Gástrico potasio hidrógeno ATPasa , también conocida como H + / K + ATPasa , es una enzima que funciona para acidificar el estómago. [1] Es miembro de las ATPasas de tipo P , también conocidas como ATPasas E 1 -E 2 debido a sus dos estados. [2]
ATPasa, intercambio H + / K +, polipéptido alfa | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ATP4A | |||||
Gen NCBI | 495 | |||||
HGNC | 819 | |||||
OMIM | 137216 | |||||
RefSeq | NM_000704 | |||||
UniProt | P20648 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 7.2.2.19 | |||||
Lugar | Chr. 19 q13.1 | |||||
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ATPasa, intercambio H + / K +, polipéptido beta | ||||||
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Identificadores | ||||||
Símbolo | ATP4B | |||||
Gen NCBI | 496 | |||||
HGNC | 820 | |||||
OMIM | 137217 | |||||
RefSeq | NM_000705 | |||||
UniProt | P51164 | |||||
Otros datos | ||||||
Número CE | 7.2.2.19 | |||||
Lugar | Chr. 13 q34 | |||||
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Función biológica y ubicación
La ATPasa de hidrógeno y potasio gástrico o H + / K + ATPasa es la bomba de protones del estómago . Intercambia potasio de la luz intestinal con hidronio citoplásmico [2] y es la enzima principal responsable de la acidificación del contenido del estómago y la activación de la enzima digestiva pepsina [3] (ver ácido gástrico ).
La ATPasa H + / K + se encuentra en las células parietales , que son células epiteliales altamente especializadas ubicadas en el revestimiento celular interno del estómago llamado mucosa gástrica . Las células parietales poseen un extenso sistema de membranas secretoras y la ATPasa H + / K + es el principal componente proteico de estas membranas. También se encuentra una pequeña cantidad de ATPasa H + / K + en la médula renal . [2]
Estructura de genes y proteínas
La ATPasa H + / K + es una proteína heterodimérica , producto de 2 genes. El gen ATP4A [4] codifica la subunidad α de la ATPasa H + / K + y es una proteína de ~ 1000 aminoácidos que contiene los sitios catalíticos de la enzima y forma el poro a través de la membrana celular que permite el transporte de iones. Los iones de hidronio se unen a dos sitios activos presentes en la subunidad α. [5] La subunidad α también tiene un sitio de fosforilación (Asp 385 ). [6] El gen ATP4B [7] codifica la subunidad β de la ATPasa H + / K + , que es una proteína de ~ 300 aminoácidos con un dominio citoplásmico N-terminal de 36 aminoácidos, un dominio transmembrana único y un dominio extracelular altamente glicosilado.
La subunidad H + / K + ATPasa β estabiliza la subunidad H + / K + ATPasa α y es necesaria para la función de la enzima. La subunidad β evita que la bomba funcione a la inversa, [8] y también parece contener señales que dirigen el heterodímero a los destinos de la membrana dentro de la célula, aunque algunas de estas señales están subordinadas a las señales que se encuentran en H + / K + ATPasa α subunidad.
La estructura de la ATPasa H + / K + se ha determinado para humanos, perros, cerdos, ratas y conejos y es 98% homóloga en todas las especies. [2]
Mecanismo y actividad enzimática
H + / K + ATPasa es un P 2 de tipo ATPasa, un miembro de la clase eucariota de ATPasas de tipo P . [9] Al igual que las ATPasas de Ca 2+ y Na + / K + , la ATPasa H + / K + funciona como un protómero α, β. [10] A diferencia de otras ATPasas eucariotas, la ATPasa H + / K + es electroneutra y transporta un protón al lumen del estómago por cada potasio recuperado del lumen gástrico. [9] Como bomba de iones, la ATPasa H + / K + es capaz de transportar iones contra un gradiente de concentración utilizando energía derivada de la hidrólisis de ATP. Como todas las ATPasas de tipo P, un grupo fosfato se transfiere del trifosfato de adenosina (ATP) a la ATPasa H + / K + durante el ciclo de transporte. Esta transferencia de fosfato impulsa un cambio conformacional en la enzima que ayuda a impulsar el transporte de iones.
La ATPasa de hidrógeno y potasio es activada indirectamente por la gastrina que hace que las células ECL liberen histamina . [11] La histamina se une a los receptores H2 en la célula parietal, activando una vía dependiente de cAMP que hace que la enzima se mueva desde las membranas tubulares citoplasmáticas hasta los canalículos profundamente plegados de la célula parietal estimulada. [2] Una vez localizada, la enzima alterna entre dos conformaciones, E1 y E2, para transportar iones a través de la membrana.
La conformación E1 une un fosfato de ATP y un ion hidronio en el lado citoplásmico. Luego, la enzima cambia a la conformación E2, lo que permite que se libere hidronio en la luz. La conformación E2 se une al potasio y vuelve a la conformación E1 para liberar fosfato y K + en el citoplasma donde se puede hidrolizar otro ATP para repetir el ciclo. [2] La subunidad β evita que la conformación E2-P vuelva a la conformación E1-P, lo que hace que el bombeo de protones sea unidireccional. [8] El número de iones transportados por ATP varía de 2H + / 2K + a 1H + / 1K + dependiendo del pH del estómago. [12]
Relevancia e inhibición de la enfermedad
La inhibición de la bomba de hidrógeno y potasio para disminuir la acidez del estómago ha sido el método más común de tratamiento de enfermedades como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE / ERGE) y la enfermedad por úlcera péptica (PUD). [13] La reducción de la acidez alivia los síntomas de la enfermedad, pero no trata la causa real de ERGE (relajación anormal del esfínter esofágico) o PUD ( Helicobacter pylori y AINE ). [14]
Se han utilizado tres clases de fármacos para inhibir las ATPasas H + / K + . Los antagonistas de los receptores H 2 , como la cimetidina (Tagamet), inhiben la vía de señalización que conduce a la activación de la ATPasa. Este tipo de inhibidor es eficaz en el tratamiento de las úlceras, pero no evita que se formen, y los pacientes desarrollan tolerancia a ellas después de aproximadamente una semana, lo que lleva a una reducción del 50% en la eficacia. [15] Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se desarrollaron más tarde, comenzando con Timoprazol en 1975. [15] Los IBP son profármacos activados por ácido que inhiben la ATPasa de hidrógeno y potasio al unirse covalentemente a bombas activas. [16] Los IBP actuales como el omeprazol tienen una vida media corta de aproximadamente 90 minutos. [17] Los antagonistas de la bomba de ácido (APA) o los bloqueadores de ácido competitivos con potasio (PCAB) son un tercer tipo de inhibidor que bloquea la secreción de ácido al unirse al sitio activo de K + . [15] Los APA proporcionan una inhibición más rápida que los IBP, ya que no requieren activación ácida. Revaprazan fue el primer APA utilizado clínicamente en el este de Asia, y se están desarrollando otros APA ya que parecen proporcionar un mejor control del ácido en los ensayos clínicos. [17]
La inactivación de la bomba de protones también puede provocar problemas de salud. Un estudio en ratones de Krieg et al. [18] encontró que una mutación de la subunidad α de la bomba conducía a la aclorhidria , lo que provocaba problemas con la absorción de hierro, lo que provocaba deficiencia de hierro y anemia . El uso de IBP no se ha correlacionado con un riesgo elevado de anemia, por lo que se cree que la ATPasa H + / K + ayuda a la absorción de hierro, pero no es necesariamente necesaria. [18]
La asociación actual de demencia e IBP se ha documentado en Alemania y en artículos de investigación que denotan cómo los derivados de benzimidazol, astemizol (AST) y lansoprazol (LNS) interactúan con agregados anómalos de proteína tau (ovillos neurofibrilares). [19] [20] [21] Las teorías actuales incluyen el bloqueo no selectivo de las bombas de sodio y potasio en el cerebro que causan desequilibrios osmóticos o hinchazón en las células. [opinión del autor] La interacción de los IBP con otros fármacos que afectan la bomba de sodio y potasio, por ejemplo, digoxina, warfarina, etc., ha sido bien documentada. [22] La memoria se ha asociado con los astrocitos y la subunidad alfa3 del receptor de adenosina que se encuentra en las bombas de hidrógeno / sodio y potasio puede ser un punto focal en la demencia. [23] [24] [25] El uso crónico de IBP puede causar una regulación negativa de la subunidad alfa3 aumentando el daño a los astrocitos. [26] La osteopetrosis a través del gen TCIRG1 tiene una fuerte asociación con la demencia presenil. [27] [28]
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la bomba de protones
- Electrón solvatado
Referencias
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enlaces externos
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