Receptor de insulina

Proteína de mamíferos encontrada en Homo sapiens

INSR
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1GAG , 1I44 , 1IR3 , 1IRK , 1P14 , 1RQQ , 2AUH , 2B4S , 2HR7 , 3BU3 , 3BU5 , 3BU6 , 3EKK , 3EKN , 3ETA , 3W11 , 3W12 , 3W13 , 3W14 , 2MFR , 2Z8C , 4IBM , 4OGA , 4XLV , 4XST , 5E1S , 4ZXB, 5J3H , 5HHW
Identificadores
Alias	INSR , CD220, HHF5, receptor de insulina
Identificaciones externas	OMIM : 147670 MGI : 96575 HomoloGene : 20090 GeneCards : INSR
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 19 (humano) [1] Banda 19p13.2 Comienzo 7.112.255 pb [1] Final 7.294.414 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 8 (ratón) [2] Banda 8 A1.1 | 8 1,82 cm Comienzo 3.122.061 pb [2] Final 3.279.617 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • actividad quinasa • similar a la insulina de unión a factor de crecimiento II • actividad proteína tirosina quinasa receptor transmembrana • de unión de ATP • actividad de proteína quinasa • similar a la insulina del receptor del factor de crecimiento de unión • sustrato receptor de insulina de unión • actividad de transferasa • GO: proteína de unión 0001948 • proteína tirosina actividad quinasa • unión de nucleótidos • similar a la insulina factor de crecimiento I de unión • la unión de GTP • PTB dominio de unión • vinculante fosfatidilinositol 3-quinasa • insulina unión • actividad del receptor de insulina activado • unión específica de proteínas de dominio • unión amiloide-beta • la actividad del receptor de carga • GO: 0032403 contiene proteína de complejo de unión Componente celular • membrana • caveola • complejo receptor de insulina • extracelular exosome • componente integral de la membrana • complejo receptor • plasma membrana • endosoma membrana • componente integral de la membrana plasmática • intracelular anatómica estructura • envoltura nuclear • lado externo de la membrana plasmática • axón • lumen nucleares • membrana dendrítica • membrana del cuerpo de la célula neuronal Proceso biológico • regulación positiva de la importación de glucosa • vía de señalización del receptor de insulina • regulación positiva de la fosforilación de proteínas • regulación del desarrollo embrionario • regulación positiva del crecimiento del desarrollo • fosforilación de proteínas • regulación del desarrollo de las gónadas femeninas • morfogénesis de órganos animales • transformación de la célula huésped por virus • positivo regulación de la división nuclear mitótica • regulación positiva del ciclo celular meiótico • regulación positiva de la señalización de la proteína quinasa B • regulación positiva del proceso biosintético del glucógeno • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • vía de señalización de la proteína tirosina quinasa del receptor transmembrana • determinación del sexo masculino • regulación positiva de la transcripción, plantilla de ADN • desarrollo de la epidermis • respuesta celular al estímulo de la insulina • autofosforilación de proteínas • regulación positiva del estallido respiratorio • regulación positiva de la cascada MAPK • desarrollo exocrino del páncreas • vía de señalización del receptor acoplado a proteína G • desarrollo de gónadas masculinas • fosforilación • proceso metabólico de carbohidratos • regulación positiva de la replicación del ADN • activación de la actividad MAPK • autofosforilación de peptidil-tirosina • activación de la actividad de la proteína quinasa B • regulación positiva de la migración celular • regulación positiva del proceso biosintético del óxido nítrico • respuesta celular al estímulo del factor de crecimiento • morfogénesis del corazón • glándula suprarrenal desarrollo • regulación positiva de la proliferación de la población celular • regulación positiva del proceso glucolítico • activación de la actividad de la proteína quinasa • transducción de señales • homeostasis de glucosa • fosforilación de peptidil-tirosina • heterotetramerización de proteínas • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • endocitosis mediada por receptores • aprendizaje • memoria • regulación positiva de la señalización de fosfatidilinositol 3-quinasa • regulación positiva del desmontaje de complejos que contienen proteínas • desarrollo de estructuras anatómicas • dendríticas mantenimiento de la columna vertebral • aclaramiento de beta amiloide • mantenimiento de la proyección neuronal Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	3643	16337
Ensembl	ENSG00000171105	ENSMUSG00000005534
UniProt	P06213	P15208
RefSeq (ARNm)	NM_000208 NM_001079817	NM_010568 NM_001330056
RefSeq (proteína)	NP_000199 NP_001073285	NP_001316985 NP_034698
Ubicación (UCSC)	Crónicas 19: 7,11 - 7,29 Mb	Crónicas 8: 3,12 - 3,28 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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El receptor de insulina ( IR ) es un receptor transmembrana que es activado por la insulina , IGF-I , IGF-II y pertenece a la gran clase de receptores tirosina quinasa . ^[5] Metabólicamente, el receptor de insulina juega un papel clave en la regulación de la homeostasis de la glucosa , un proceso funcional que en condiciones degeneradas puede resultar en una variedad de manifestaciones clínicas que incluyen diabetes y cáncer . ^{[6] [7]}La señalización de insulina controla el acceso a la glucosa en sangre en las células del cuerpo. Cuando la insulina cae, especialmente en aquellos con alta sensibilidad a la insulina, las células del cuerpo solo comienzan a tener acceso a los lípidos que no requieren transporte a través de la membrana. Entonces, de esta manera, la insulina también es el regulador clave del metabolismo de las grasas. Bioquímicamente, el receptor de insulina está codificado por un solo gen INSR , del cual el empalme alterno durante la transcripción da como resultado isoformas IR-A o IR-B . ^[8]Los sucesos posteriores a la traducción de cualquiera de las isoformas dan como resultado la formación de una subunidad α y β escindida proteolíticamente, que tras la combinación son finalmente capaces de homo o heterodimerización para producir el receptor de insulina transmembrana unido por disulfuro de ~ 320 kDa. ^[8]

Estructura

Inicialmente, la transcripción de variantes de corte y empalme alternativas derivadas del gen INSR se traduce para formar uno de dos isómeros monoméricos; IR-A en el que se excluye el exón 11 e IR-B en el que se incluye el exón 11. La inclusión del exón 11 da como resultado la adición de 12 aminoácidos corriente arriba del sitio de escisión proteolítica intrínseca de furina .

Esquema codificado por colores del receptor de insulina

Tras la dimerización del receptor, después de la escisión proteolítica en las cadenas α y β, los 12 aminoácidos adicionales permanecen presentes en el extremo C de la cadena α (denominado αCT) donde se prevé que influyan en la interacción receptor- ligando . ^[9]

Cada monómero isométrico está organizado estructuralmente en 8 dominios distintos que constan de; un dominio de repetición rico en leucina (L1, residuos 1-157), una región rica en cisteína (CR, residuos 158-310), un dominio de repetición rico en leucina adicional (L2, residuos 311-470), tres dominios de fibronectina tipo III; FnIII-1 (residuos 471-595), FnIII-2 (residuos 596-808) y FnIII-3 (residuos 809-906). Además, un dominio de inserción (ID, residuos 638-756) reside dentro de FnIII-2, que contiene el sitio de escisión de furina α / β, a partir del cual la proteólisis da como resultado dominios IDα e IDβ. Dentro de la cadena β, aguas abajo del dominio FnIII-3 se encuentra una hélice transmembrana (TH) y una región de yuxtamembrana intracelular (JM), justo aguas arriba del dominio catalítico de tirosina quinasa intracelular (TK), responsable de las vías de señalización intracelular posteriores. ^[10]

Tras la escisión del monómero en sus respectivas cadenas α y β, la heterodimerización u homodimerización del receptor se mantiene covalentemente entre las cadenas mediante un único enlace disulfuro y entre los monómeros del dímero mediante dos enlaces disulfuro que se extienden desde cada cadena α. La estructura general del ectodominio 3D , que posee cuatro sitios de unión de ligandos, se asemeja a una 'V' invertida, con cada monómero girado aproximadamente 2 veces alrededor de un eje que corre paralelo a la 'V' invertida y los dominios L2 y FnIII-1 de cada monómero que forma el ápice de la 'V invertida. ^{[10] [11]}

Unión de ligando

Cambios de conformación inducidos por ligandos en el receptor de insulina humana de longitud completa reconstituido en nanodiscos. Izquierda: conformación del receptor inactivado; derecha - conformación del receptor activado por insulina. Los cambios se visualizan con el microscopio electrónico de una molécula individual (panel superior) y se representan esquemáticamente como una caricatura (panel inferior). ^[12]

Izquierda - estructura crio-EM del ectodominio de IR saturado con ligando; derecha - 4 sitios de unión y estructura de IR tras la unión representada esquemáticamente como una caricatura. ^[13]

Los ligandos endógenos del receptor de insulina incluyen insulina , IGF-I e IGF-II . Utilizando un crio-EM , se proporcionó información estructural sobre los cambios conformacionales sobre la unión de la insulina. La unión del ligando a las cadenas α del ectodominio dimérico de IR lo cambia de una forma de V invertida a una conformación en forma de T, y este cambio se propaga estructuralmente a los dominios transmembrana, que se acercan, lo que eventualmente conduce a la autofosforilación de varias tirosinas. residuos dentro del dominio TK intracelular de la cadena β. ^[12] Estos cambios facilitan el reclutamiento de proteínas adaptadoras específicas , como las proteínas del sustrato del receptor de insulina (IRS), además de SH2-B (Src Homology 2 - B), APS y proteínas fosfatasas, como PTP1B , eventualmente promueven procesos posteriores que involucran la homeostasis de la glucosa en sangre. ^[14]

Estrictamente hablando, la relación entre IR y ligando muestra propiedades alostéricas complejas. Esto se indicó con el uso de gráficos de Scatchard que identificaron que la medición de la relación entre el ligando unido a IR y el ligando no unido no sigue una relación lineal con respecto a los cambios en la concentración de ligando unido a IR, lo que sugiere que el IR y sus respectivos ligando comparten una relación de unión cooperativa . ^[15] Además, la observación de que la tasa de disociación del ligando IR se acelera tras la adición de ligando no unido implica que la naturaleza de esta cooperación es negativa; dicho de otra manera, que la unión inicial del ligando al IR inhibe la unión adicional a su segundo sitio activo: la exhibición de inhibición alostérica.^[15]

Estos modelos establecen que cada monómero IR posee 2 sitios de unión a insulina; sitio 1, que se une a la superficie de unión 'clásica' de la insulina : que consta de dominios L1 más αCT y el sitio 2, que consta de bucles en la unión de FnIII-1 y FnIII-2 que se predice que se unirá a la unión de la cara del hexámero 'novedoso' sitio de insulina. ^[5]Como cada monómero que contribuye al ectodominio IR exhibe complementariedad 'reflejada' en 3D, el sitio N-terminal 1 de un monómero finalmente se enfrenta al sitio C-terminal 2 del segundo monómero, donde esto también es cierto para cada complemento reflejado de monómeros (el lado opuesto de la estructura del ectodominio). La literatura actual distingue los sitios de unión del complemento designando la nomenclatura del sitio 1 y del sitio 2 del segundo monómero como sitio 3 y sitio 4 o como sitio 1 'y sitio 2' respectivamente. ^{[5] [14]} Como tal, estos modelos establecen que cada IR puede unirse a una molécula de insulina (que tiene dos superficies de unión) a través de 4 ubicaciones, siendo el sitio 1, 2, (3/1 ') o (4/2' ). Como cada sitio 1 se enfrenta proximalmente al sitio 2, cuando la insulina se une a un sitio específico, se 'reticula'se prevé que se produzca a través del ligando entre los monómeros (es decir, como [monómero 1 Sitio 1 - Insulina - Monómero 2 Sitio (4/2 ')] o como [monómero 1 Sitio 2 - Insulina - Monómero 2 sitio (3/1')]) . De acuerdo con el modelo matemático actual de la cinética de la insulina IR, hay dos consecuencias importantes en los eventos de entrecruzamiento de la insulina; 1. que mediante la observación antes mencionada de cooperación negativa entre el IR y su ligando, se reduce la unión posterior del ligando al IR y 2. que la acción física de la reticulación lleva al ectodominio a una conformación tal que se requiere para que los eventos de fosforilación de tirosina intracelular (es decir, estos eventos sirven como requisitos para la activación del receptor y el eventual mantenimiento de la homeostasis de la glucosa en sangre). ^[14]

Aplicando simulaciones de crio-EM y dinámica molecular del receptor reconstituido en nanodiscos , se visualizó la estructura de todo el ectodominio del receptor de insulina dimérica con cuatro moléculas de insulina unidas, confirmando y mostrando directamente 4 ubicaciones de unión predichas bioquímicamente. ^[13]

Agonistas

• 4548-G05
• Insulina
• Factor de crecimiento similar a la insulina 1
• Mecasermin

Vía de transducción de señales

El receptor de insulina es un tipo de receptor de tirosina quinasa , en el que la unión de un ligando agonista desencadena la autofosforilación de los residuos de tirosina, y cada subunidad fosforila a su pareja. La adición de los grupos fosfato genera un sitio de unión para el sustrato del receptor de insulina (IRS-1), que posteriormente se activa mediante fosforilación. El IRS-1 activado inicia la vía de transducción de señales y se une a la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K), provocando a su vez su activación. Esto luego cataliza la conversión de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP ₃ ). PIP ₃actúa como un mensajero secundario e induce la activación de la proteína quinasa dependiente de fosfatidilinositol, que luego activa varias otras quinasas, especialmente la proteína quinasa B (PKB, también conocida como Akt). PKB desencadena la translocación de vesículas que contienen transportador de glucosa ( GLUT4 ) a la membrana celular, a través de la activación de proteínas SNARE , para facilitar la difusión de glucosa en la célula. La PKB también fosforila e inhibe la glucógeno sintasa quinasa , que es una enzima que inhibe la glucógeno sintasa . Por lo tanto, PKB actúa para iniciar el proceso de glucogénesis, que finalmente reduce la concentración de glucosa en sangre. ^[dieciséis]

Transducción de señales de insulina

• Efecto de la insulina sobre la captación y el metabolismo de la glucosa. La insulina se une a su receptor (1), que, a su vez, inicia muchas cascadas de activación de proteínas (2). Estos incluyen: translocación del transportador Glut-4 a la membrana plasmática y afluencia de glucosa (3), síntesis de glucógeno (4), glucólisis (5) y síntesis de ácidos grasos (6).

• Transducción de señales de insulina: al final del proceso de transducción, la proteína activada se une a las proteínas PIP 2 incrustadas en la membrana.

Función

Regulación de la expresión genética

El IRS-1 activado actúa como un mensajero secundario dentro de la célula para estimular la transcripción de genes regulados por insulina. Primero, la proteína Grb2 se une al residuo P-Tyr de IRS-1 en su dominio SH2 . Grb2 es entonces capaz de unirse SOS, que a su vez cataliza la sustitución de GDP unido con GTP en Ras, una proteína G . Luego, esta proteína comienza una cascada de fosforilación, que culmina con la activación de la proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK ), que ingresa al núcleo y fosforila varios factores de transcripción nuclear (como Elk1).

Estimulación de la síntesis de glucógeno

La síntesis de glucógeno también es estimulada por el receptor de insulina a través del IRS-1. En este caso, es el dominio SH2 de PI-3 quinasa (PI-3K) el que se une al P-Tyr de IRS-1. Ahora activado, PI-3K puede convertir el lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP ₂ ) en fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP ₃ ). Esto activa indirectamente una proteína quinasa, PKB ( Akt ), a través de la fosforilación. Luego, la PKB fosforila varias proteínas diana, incluida la glucógeno sintasa quinasa 3(GSK-3). GSK-3 es responsable de fosforilar (y así desactivar) la glucógeno sintasa. Cuando se fosforila GSK-3, se desactiva y se evita que desactive la glucógeno sintasa. De esta manera indirecta, la insulina aumenta la síntesis de glucógeno.

Degradación de la insulina

Una vez que una molécula de insulina se ha acoplado al receptor y ha efectuado su acción, puede ser liberada de nuevo al ambiente extracelular o puede ser degradada por la célula. La degradación normalmente implica endocitosis del complejo insulina-receptor seguida de la acción de la enzima degradante de la insulina . La mayoría de las moléculas de insulina son degradadas por las células del hígado . Se ha estimado que una molécula de insulina típica finalmente se degrada aproximadamente 71 minutos después de su liberación inicial a la circulación. ^[17]

Sistema inmunológico

Además de la función metabólica, los receptores de insulina también se expresan en células inmunes, como macrófagos, células B y células T. En las células T, la expresión de los receptores de insulina es indetectable durante el estado de reposo, pero se regula al alza con la activación del receptor de células T (TCR). De hecho, se ha demostrado que la insulina , cuando se suministra de forma exógena, promueve la proliferación de células T in vitro en modelos animales. La señalización del receptor de insulina es importante para maximizar el efecto potencial de las células T durante la infección e inflamación aguda. ^{[18] [19]}

Patología

La principal actividad de activación del receptor de insulina es inducir la captación de glucosa. Por esta razón, la "insensibilidad a la insulina", o una disminución en la señalización del receptor de insulina, conduce a la diabetes mellitus tipo 2 : las células no pueden absorber glucosa y el resultado es una hiperglucemia (un aumento de la glucosa circulante) y todas las secuelas que resultado de la diabetes.

Los pacientes con resistencia a la insulina pueden presentar acantosis nigricans .

Se han descrito algunos pacientes con mutaciones homocigóticas en el gen INSR , lo que provoca el síndrome de Donohue o leprechaunismo. Este trastorno autosómico recesivo da como resultado un receptor de insulina totalmente no funcional. Estos pacientes tienen orejas de implantación baja, a menudo protuberantes, fosas nasales ensanchadas, labios engrosados ​​y retraso severo del crecimiento. En la mayoría de los casos, el pronóstico para estos pacientes es extremadamente precario y la muerte ocurre dentro del primer año de vida. Otras mutaciones del mismo gen causan el síndrome de Rabson-Mendenhall menos grave , en el que los pacientes tienen dientes característicamente anormales, encías hipertróficas y agrandamiento de la glándula pineal.. Ambas enfermedades se presentan con fluctuaciones del nivel de glucosa : después de una comida, la glucosa es inicialmente muy alta y luego cae rápidamente a niveles anormalmente bajos. ^[20] Otras mutaciones genéticas en el gen del receptor de insulina pueden causar resistencia grave a la insulina. ^[21]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de insulina interactúa con

• ENPP1 , ^[22]
• GRB10 , ^{[23] [24] [25] [26] [27]}
• GRB7 , ^[28]
• IRS1 , ^{[29] [30]}
• MAD2L1 , ^[31]
• PRKCD , ^{[32] [33]}
• PTPN11 , ^{[34] [35]} y
• SH2B1 . ^{[36] [37]}

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000171105 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000005534 - Ensembl , mayo de 2017
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Lectura adicional

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• Lopaczynski W. (1999). "Regulación diferencial de las vías de señalización de la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina I" . Acta Biochimica Polonica . 46 (1): 51–60. doi : 10.18388 / abp.1999_4183 . PMID  10453981 .
• Sasaoka T, Kobayashi M (agosto de 2000). "La importancia funcional de Shc en la señalización de la insulina como sustrato del receptor de insulina" . Diario endocrino . 47 (4): 373–81. doi : 10.1507 / endocrj.47.373 . PMID  11075717 .
• Perz M, Torlińska T (2001). "Receptor de insulina - características estructurales y funcionales". Monitor de Ciencias Médicas . 7 (1): 169–77. PMID  11208515 .
• Benaim G, Villalobo A (agosto de 2002). "Fosforilación de calmodulina. Implicaciones funcionales". Revista Europea de Bioquímica / FEBS . 269 (15): 3619–31. doi : 10.1046 / j.1432-1033.2002.03038.x . hdl : 10261/79981 . PMID  12153558 .

Enlaces externos

• Receptor de insulina + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P06213 (receptor de insulina) en el PDBe-KB .

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