Fármaco inmunosupresor

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Prednisona

Dexametasona

Los fármacos inmunosupresores , también conocidos como agentes inmunosupresores , inmunosupresores y medicamentos antirrechazo son fármacos que inhiben o previenen la actividad del sistema inmunológico .

Clasificación

Los fármacos inmunosupresores se pueden clasificar en cinco grupos:

• glucocorticoides
• citostáticos
• anticuerpos
• fármacos que actúan sobre las inmunofilinas
• otras drogas

Glucocorticoides

Artículo principal: glucocorticoide

En dosis farmacológicas (suprafisiológicas), los glucocorticoides, como prednisona , dexametasona e hidrocortisona, se utilizan para suprimir diversos trastornos alérgicos , inflamatorios y autoinmunitarios. También se administran como inmunosupresores postrasplante para prevenir el rechazo agudo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped . Sin embargo, no previenen una infección y también inhiben los procesos reparadores posteriores .

Mecanismo inmunosupresor

Los glucocorticoides suprimen la inmunidad mediada por células . Actúan inhibiendo genes que codifican las citocinas Interleucina 1 (IL-1), IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 y TNF-alfa, las más importantes de los cuales es IL-2. La producción de citocinas más pequeña reduce la proliferación de células T.

Los glucocorticoides también suprimen la inmunidad humoral , lo que hace que las células B expresen cantidades más pequeñas de receptores de IL-2 e IL-2 . Esto disminuye tanto la expansión del clon de células B como la síntesis de anticuerpos .

Efectos antiinflamatorios

Los glucocorticoides influyen en todo tipo de eventos inflamatorios, sin importar su causa. Inducen la síntesis de lipocortina-1 (anexina-1), que luego se une a las membranas celulares evitando que la fosfolipasa A2 entre en contacto con su sustrato ácido araquidónico . Esto conduce a una disminución de la producción de eicosanoides . La expresión de ciclooxigenasa (tanto COX-1 como COX-2) también se suprime, potenciando el efecto.

Los glucocorticoides también estimulan la lipocortina-1 que escapa al espacio extracelular, donde se une a los receptores de la membrana leucocitaria e inhibe varios eventos inflamatorios: adhesión epitelial , emigración , quimiotaxis , fagocitosis , estallido respiratorio y la liberación de varios mediadores inflamatorios (enzimas lisosomales, citocinas, activador del plasminógeno tisular , quimiocinas , etc.) de neutrófilos , macrófagos y mastocitos .

Citostáticos

Artículo principal: quimioterapia

Los citostáticos inhiben la división celular . En inmunoterapia, se utilizan en dosis más pequeñas que en el tratamiento de enfermedades malignas. Afectan la proliferación tanto de células T como de células B. Debido a su mayor eficacia, los análogos de purina se administran con mayor frecuencia.

Agentes alquilantes

Los agentes alquilantes utilizados en inmunoterapia son mostazas nitrogenadas ( ciclofosfamida ), nitrosoureas , compuestos de platino y otros. La ciclofosfamida (Cytoxan de Baxter) es probablemente el compuesto inmunosupresor más potente. En pequeñas dosis, es muy eficaz en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico , anemias hemolíticas autoinmunes , granulomatosis con poliangeítis y otras enfermedades inmunitarias. Las dosis altas provocan pancitopenia y cistitis hemorrágica .

Antimetabolitos

Los antimetabolitos interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. Éstas incluyen:

• análogos del ácido fólico , como metotrexato
• análogos de purina , como azatioprina y mercaptopurina
• análogos de pirimidina , como fluorouracilo
• inhibidores de la síntesis de proteínas .

Metotrexato

El metotrexato es un análogo del ácido fólico . Se une a la dihidrofolato reductasa y previene la síntesis de tetrahidrofolato . Se utiliza en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide o enfermedad de Behcet) y en trasplantes.

Azatioprina y mercaptopurina

Azatioprina (Imuran de Prometheus), es la principal sustancia citotóxica inmunosupresora. Se usa ampliamente para controlar las reacciones de rechazo de trasplantes. Se escinde de forma no enzimática a mercaptopurina , que actúa como análogo de purina e inhibidor de la síntesis de ADN. La propia mercaptopurina también se puede administrar directamente.

Al prevenir la expansión clonal de los linfocitos en la fase de inducción de la respuesta inmune, afecta tanto a la célula como a la inmunidad humoral . También es eficaz en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Antibióticos citotóxicos

Entre estos, la dactinomicina es el más importante. Se utiliza en trasplantes de riñón . Otros antibióticos citotóxicos son antraciclinas , mitomicina C , bleomicina , mitramicina .

Anticuerpos

En ocasiones, los anticuerpos se utilizan como una terapia inmunosupresora rápida y potente para prevenir las reacciones de rechazo agudo, así como un tratamiento dirigido de trastornos linfoproliferativos o autoinmunitarios (p. Ej., Monoclonales anti- CD20 ).

Anticuerpos policlonales

Los anticuerpos policlonales heterólogos se obtienen del suero de animales (por ejemplo, conejo , caballo ) y se inyectan con los timocitos o linfocitos del paciente . Se están utilizando los antígenos antilinfocitos ( ALG ) y antitimocitos ( ATG ). Forman parte de la reacción de rechazo agudo resistente a los esteroides y del tratamiento de la anemia aplásica grave . Sin embargo, se agregan principalmente a otros inmunosupresores para disminuir su dosis y toxicidad. También permiten la transición a la terapia con ciclosporina.

Los anticuerpos policlonales inhiben a los linfocitos T y provocan su lisis , que es tanto citólisis mediada por el complemento como opsonización mediada por células, seguida de la eliminación de las células reticuloendoteliales de la circulación en el bazo y el hígado . De esta manera, los anticuerpos policlonales inhiben las reacciones inmunitarias mediadas por células, incluido el rechazo del injerto, la hipersensibilidad retardada (es decir, la reacción cutánea a la tuberculina ) y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), pero influyen en la producción de anticuerpos dependientes del timo .

A marzo de 2005, hay dos preparados disponibles en el mercado: Atgam , obtenido a partir de suero de caballo, y Timoglobulina , obtenido a partir de suero de conejo. Los anticuerpos policlonales afectan a todos los linfocitos y causan inmunosupresión general, lo que posiblemente da lugar a trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) o infecciones graves, especialmente por citomegalovirus . Para reducir estos riesgos, el tratamiento se proporciona en un hospital, donde se dispone de un aislamiento adecuado de la infección. Por lo general, se administran durante cinco días por vía intravenosa en la cantidad adecuada. Los pacientes permanecen en el hospital hasta tres semanas para que el sistema inmunológico tenga tiempo de recuperarse hasta un punto en el que ya no exista el riesgo de enfermedad del suero..

Debido a la alta inmunogenicidad de los anticuerpos policlonales, casi todos los pacientes tienen una reacción aguda al tratamiento. Se caracteriza por fiebre , episodios de rigidez e incluso anafilaxia . Más adelante, durante el tratamiento, algunos pacientes desarrollan enfermedad del suero o glomerulonefritis por complejos inmunes . La enfermedad del suero surge de siete a catorce días después de que ha comenzado la terapia. El paciente padece fiebre, dolores articulares y eritema que pueden aliviarse con el uso de esteroides y analgésicos . También puede haber urticaria (ronchas). Es posible disminuir su toxicidad mediante el uso defracciones de suero y administración intravenosa en combinación con otros inmunosupresores, por ejemplo, inhibidores de calcineurina , citostáticos y corticosteroides . La combinación más frecuente es el uso simultáneo de anticuerpos y ciclosporina para evitar que los pacientes desarrollen gradualmente una fuerte respuesta inmune a estos fármacos, reduciendo o eliminando su eficacia.

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales se dirigen contra antígenos exactamente definidos. Por tanto, provocan menos efectos secundarios. Especialmente importantes son los anticuerpos dirigidos contra el receptor de IL-2 (CD25-) y CD3. Se utilizan para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, pero también para rastrear cambios en las subpoblaciones de linfocitos. Es razonable esperar nuevos fármacos similares en el futuro.

Anticuerpos dirigidos al receptor de células T

Muromonab-CD3 es un anticuerpo monoclonal anti-CD3 murino del tipo IgG2a que se usaba previamente para prevenir la activación y proliferación de células T al unirse al complejo receptor de células T presente en todas las células T diferenciadas. Como tal, fue una de las primeras sustancias inmunosupresoras potentes y se administró para controlar los episodios de rechazo agudo resistentes a los esteroides y / o anticuerpos policlonales. Como actúa de forma más específica que los anticuerpos policlonales, también se utilizó de forma profiláctica en trasplantes. Sin embargo, el muromonab-CD3 ya no se produce, ^[1] y este anticuerpo monoclonal de ratón ha sido reemplazado en la clínica con anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos.

El mecanismo de acción del muromonab solo se comprende parcialmente. Se sabe que la molécula se une al complejo receptor TCR / CD3. En las primeras administraciones, esta unión activa de forma no específica las células T, lo que conduce a un síndrome grave de 30 a 60 minutos más tarde. Se caracteriza por fiebre, mialgia , dolor de cabeza y artralgia . A veces se desarrolla en una reacción potencialmente mortal del sistema cardiovascular y del sistema nervioso central, que requiere una terapia prolongada. Pasado este período, el CD3 bloquea la unión del antígeno TCR y provoca un cambio conformacional o la eliminación de todo el complejo TCR3 / CD3 de la superficie de la célula T. Esto reduce la cantidad de células T disponibles, quizás sensibilizándolas para la captación por las células reticulares epiteliales.. La unión cruzada de moléculas de CD3 también activa una señal intracelular que causa la anergia o apoptosis de las células T, a menos que las células reciban otra señal a través de una molécula coestimuladora . Los anticuerpos CD3 cambian el equilibrio de las células Th1 a las Th2 a medida que CD3 estimula la activación de Th1. ^[2]

El paciente puede desarrollar anticuerpos neutralizantes que reducen la eficacia de muromonab-CD3. Muromonab-CD3 puede causar una inmunosupresión excesiva. Aunque los anticuerpos CD3 actúan de forma más específica que los anticuerpos policlonales, reducen significativamente la inmunidad mediada por células, lo que predispone al paciente a infecciones oportunistas y neoplasias malignas. ^[3]

Anticuerpos dirigidos al receptor de IL-2

La interleucina-2 es un importante regulador del sistema inmunológico necesario para la expansión del clon y la supervivencia de los linfocitos T activados. Sus efectos están mediados por el receptor de superficie celular trímero IL-2a , que consta de las cadenas α, β y γ. La IL-2a (CD25, antígeno de activación de células T, TAC) se expresa solo por los linfocitos T ya activados. Por tanto, es de especial importancia para el tratamiento inmunosupresor selectivo, y la investigación se ha centrado en el desarrollo de anticuerpos anti-IL-2 eficaces y seguros. Mediante el uso de tecnología de genes recombinantes se han modificado los anticuerpos anti-Tac de ratón, dando lugar a la presentación de dos anticuerpos anti-Tac quiméricos de ratón / humano en el año 1998: basiliximab (Simulect) ydaclizumab (Zenapax). Estos fármacos actúan uniéndose a la cadena α del receptor de IL-2a, evitando la expansión clonal inducida por IL-2 de los linfocitos activados y acortando su supervivencia. Se utilizan en la profilaxis del rechazo agudo de órganos tras el trasplante renal bilateral , siendo ambos igualmente eficaces y con pocos efectos secundarios.

Fármacos que actúan sobre las inmunofilinas

Ciclosporina

Artículo principal: Ciclosporina

Al igual que el tacrolimus , la ciclosporina (Sandimmune de Novartis) es un inhibidor de la calcineurina (ICN). Se utiliza desde 1983 y es uno de los fármacos inmunosupresores más utilizados. Es un péptido fúngico cíclico, compuesto por 11 aminoácidos.

La ciclosporina se cree que se unen a la proteína citosólica ciclofilina (una inmunofilina ) de los linfocitos inmunocompetentes, especialmente linfocitos T . Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la fosfatasa calcineurina, que en circunstancias normales induce la transcripción de interleucina-2 . El fármaco también inhibe la producción de linfocinas y la liberación de interleucina , lo que reduce la función de las células T efectoras.

La ciclosporina se utiliza en el tratamiento de reacciones de rechazo agudas, pero ha sido cada vez más sustituido con más nuevo, y menos nefrotóxico , ^[4] inmunosupresores.

Los inhibidores de la calcineurina y la azatioprina se han relacionado con neoplasias malignas postrasplante y cánceres de piel en receptores de trasplantes de órganos. El cáncer de piel no melanoma (CPNM) después del trasplante de riñón es común y puede resultar en una morbilidad y mortalidad significativas. Los resultados de varios estudios sugieren que los inhibidores de la calcineurina tienen propiedades oncogénicas principalmente ligadas a la producción de citocinas que promueven el crecimiento tumoral, la metástasis y la angiogénesis.

Se ha informado que este fármaco reduce la frecuencia de las células T reguladoras (T-Reg) y, después de pasar de una monoterapia con CNI a una monoterapia con micofenolato , se encontró que los pacientes tenían un mayor éxito del injerto y una mayor frecuencia de T-Reg. ^[5]

Tacrolimus

Artículo principal: Tacrolimus

Tacrolimus (nombres comerciales Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) es un producto de la bacteria Streptomyces tsukubaensis . Es una lactona macrólido y actúa inhibiendo la calcineurina .

El fármaco se utiliza principalmente en trasplantes de hígado y riñón, aunque en algunas clínicas se utiliza en trasplantes de corazón, pulmón y corazón / pulmón. Se une a la inmunofilina FKBP1A , seguida de la unión del complejo a la calcineurina y la inhibición de su actividad fosfatasa . De esta manera, evita que la célula pase de la fase G ₀ a G ₁ del ciclo celular . Tacrolimus es más potente que la ciclosporina y tiene efectos secundarios menos pronunciados.

Sirolimus

Artículo principal: Sirolimus

Sirolimus (rapamicina, nombre comercial Rapamune) es una lactona macrólido, producida por la bacteria actinomiceto Streptomyces hygroscopicus . Se utiliza para prevenir reacciones de rechazo. Aunque es un análogo estructural del tacrolimus, actúa de forma algo diferente y tiene diferentes efectos secundarios.

A diferencia de la ciclosporina y el tacrolimus, fármacos que afectan la primera fase de la activación de los linfocitos T, el sirolimus afecta la segunda fase, a saber, la transducción de señales y la proliferación clonal de linfocitos. Se une a FKBP1A como tacrolimus, sin embargo, el complejo no inhibe la calcineurina sino otra proteína, mTOR . Por tanto, sirolimus actúa de forma sinérgica con la ciclosporina y, en combinación con otros inmunosupresores, tiene pocos efectos secundarios. Además, indirectamente inhibe varios T quinasas y fosfatasas de linfocitos específicos, evitando por lo tanto su transición de G ₁ a la fase S del ciclo celular. De manera similar, Sirolimus previene la diferenciación de las células B en células plasmáticas, reduciendo la producción de anticuerpos IgM, IgG e IgA.

También es activo contra tumores dependientes de PI3K / AKT / mTOR.

Everolimus

Artículo principal: Everolimus

Everolimus es un análogo de sirolimus y también es un inhibidor de mTOR.

Zotarolimus

Artículo principal: Zotarolimus

El zotarolimus es un derivado semisintético del sirolimus que se utiliza en los stents liberadores de fármacos .

Otras drogas

Interferones

Artículo principal: Interferón

El IFN-β suprime la producción de citocinas Th1 y la activación de monocitos. Se utiliza para ralentizar la progresión de la esclerosis múltiple . El IFN-γ puede desencadenar la apoptosis linfocítica .

Opioides

El uso prolongado de opioides puede causar inmunosupresión de la inmunidad tanto innata como adaptativa. ^[6] Se ha observado una disminución de la proliferación y de la función inmunitaria en macrófagos y linfocitos. Se cree que estos efectos están mediados por receptores opioides expresados ​​en la superficie de estas células inmunes. ^[6]

Proteínas de unión a TNF

Una proteína de unión al TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) es un anticuerpo monoclonal o un receptor circulante como infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel) o adalimumab (Humira) que se une al TNF-α, evitando que induzca la síntesis de IL-1 e IL-6 y adhesión de moléculas activadoras de linfocitos. Se utilizan en el tratamiento de la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la enfermedad de Crohn y la psoriasis .

Estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de contraer tuberculosis o inducir una infección latente para que se active. Infliximab y adalimumab tienen advertencias en la etiqueta que indican que los pacientes deben ser evaluados para detectar una infección tuberculosa latente y que el tratamiento debe iniciarse antes de comenzar la terapia con ellos.

El TNF o los efectos del TNF también son suprimidos por varios compuestos naturales, incluida la curcumina (un ingrediente de la cúrcuma ) y las catequinas (en el té verde ).

Micofenolato

El ácido micofenólico actúa como un inhibidor no competitivo, selectivo y reversible de la inosina-5′-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que es una enzima clave en la síntesis de nucleótidos de guanosina de novo . A diferencia de otros tipos de células humanas, los linfocitos B y T son muy dependientes de este proceso. El micofenolato de mofetilo se utiliza en combinación con ciclosporina o tacrolimus en pacientes trasplantados.

Pequeños agentes biológicos

Fingolimod es un nuevo inmunosupresor sintético, actualmente en fase 3 de ensayos clínicos. Aumenta la expresión o cambia la función de determinadas moléculas de adhesión ( integrina α4 / β7 ) en los linfocitos, por lo que se acumulan en el tejido linfático (ganglios linfáticos) y su número en la circulación se ve disminuido. En este sentido, se diferencia de todos los demás inmunosupresores conocidos.

Se ha informado que la miriocina es de 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina .

Terapia

Los fármacos inmunosupresores se utilizan en la terapia inmunosupresora para:

• Prevenir el rechazo de órganos y tejidos trasplantados (p. Ej., Médula ósea , corazón , riñón , hígado )
• Tratar a las enfermedades autoinmunes o enfermedades que son más probable de origen autoinmune (por ejemplo, artritis reumatoide , esclerosis múltiple , miastenia gravis , psoriasis , vitiligo , Granulomatosis de Wegener , lupus eritematoso sistémico , esclerosis sistémica / esclerodermia , sarcoidosis , glomeruloesclerosis segmentaria focal , enfermedad de Crohn , Enfermedad de Behcet , pénfigo , espondilitis anquilosante y colitis ulcerosa ).
• Trate algunas otras enfermedades inflamatorias no autoinmunes (p. Ej., Control del asma alérgica a largo plazo ).

Efectos secundarios

Un efecto secundario común de muchos fármacos inmunosupresores es la inmunodeficiencia , porque la mayoría de ellos actúan de forma no selectiva, lo que resulta en una mayor susceptibilidad a las infecciones y una disminución de la inmunovigilancia del cáncer . También hay otros efectos secundarios, como hipertensión , dislipidemia , hiperglucemia , úlceras pépticas , lipodistrofia , cara de luna , daño hepático y renal . Los fármacos inmunosupresores también interactúan con otros medicamentos y afectan su metabolismo.y acción. Los agentes inmunosupresores reales o presuntos pueden evaluarse en términos de sus efectos sobre las subpoblaciones de linfocitos en los tejidos utilizando inmunohistoquímica . ^[7]

Ver también

• Inmunosupresión
• Virus BK
• Enfermedad de Behcet
• Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de mTOR
• Métodos de tratamiento para prevenir el rechazo de órganos.

Referencias

1. Reichert, JM (2012). "Compendio de anticuerpos terapéuticos comercializados" . mAbs . 4 (3): 413–5. doi : 10.4161 / mabs.19931 . PMC  3355480 . PMID  22531442 .
2. Smeets, Ruben L; Fleuren, Wilco WM; Él, Xuehui; Vink, Paul M; Wijnands, Frank; Gorecka, Monika; Klop, Henri; Bauerschmidt, Sussane; Garritsen, Anja (14 de marzo de 2012). "Perfil de la vía molecular de las vías de transducción de señales de los linfocitos T; las huellas genómicas Th1 y Th2 se definen mediante la señalización mediada por TCR y CD28" . Inmunología de BMC . 13 : 12. doi : 10.1186 / 1471-2172-13-12 . ISSN 1471-2172 . PMC 3355027 . PMID 22413885 .   
3. Yang, Huaizhi; Parkhouse, R. Michael E; Wileman, Thomas (junio de 2005). "Anticuerpos monoclonales que identifican las moléculas CD3 expresadas específicamente en la superficie de las células γδ-T porcinas" . Inmunologia . 115 (2): 189-196. doi : 10.1111 / j.1365-2567.2005.02137.x . ISSN 0019-2805 . PMC 1782146 . PMID 15885124 .   
4. Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M (2009). "Nefrotoxicidad del inhibidor de calcineurina" . Clin. Mermelada. Soc. Nephrol. 4 (2): 481–509. doi : 10.2215 / CJN.04800908 . PMID 19218475 .  
5. Demirkiran, Ahmet; Sewgobind, Varsha DKD; Van Der Weijde, Joyce; Kok, Alice; Baan, Carla C .; Kwekkeboom, Jaap; Tilanus, Hugo W .; Metselaar, Herold J .; Van Der Laan, Luc JW (2009). "Conversión de inhibidor de calcineurina a inmunosupresión basada en micofenolato de mofetilo cambia la frecuencia y el fenotipo de células T reguladoras CD4 + FOXP3 +". Trasplante . 87 (7): 1062–1068. doi : 10.1097 / tp.0b013e31819d2032 . PMID 19352129 . S2CID 23118360 .  
6. S Roy; HH Loh (1996). "Efectos de los opioides sobre el sistema inmunológico". Neurochem. Res. 21 (11): 1375-1386. doi : 10.1007 / BF02532379 . PMID 8947928 . S2CID 7652574 .   
7. NA Gillett; C Chan (2000). "Aplicaciones de la inmunohistoquímica en la evaluación de agentes inmunosupresores". Toxicología humana y experimental . 19 (4): 251-254. doi : 10.1191 / 096032700678815819 . PMID 10918517 . S2CID 31374180 .  

Enlaces externos

• Trasplante de páncreas-riñón: fármacos , una breve historia de los fármacos inmunosupresores. Consultado el 21 de agosto de 2005.
• WSAVA 2001 - Terapia con medicamentos inmunosupresores , desde el punto de vista veterinario. Por Mark Papich. Consultado el 21 de agosto de 2005.
• Nuevos fármacos inmunosupresores; una revisión -Gummert et al. - J Am Soc Nephrol 10: 1366–1380, 1999. Texto completo libre en JASN . Consultado el 21 de agosto de 2005.
• Principios y práctica de la monitorización de fármacos inmunosupresores . WVArmstrong, J Lab Med, 2002, 26 (1/2): 27–36. PDF. Consultado el 21 de agosto de 2005.
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• Inmunosupresores, perfil farmacológico . Drugguide.com. Consultado el 15 de marzo de 2016.
• Inmunosupresores , una colección de enlaces en About.com . Consultado el 21 de agosto de 2005.
• Agentes inmunosupresores + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .