Interleucina 17
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Este artículo trata sobre la familia de las proteínas. Para conocer su miembro fundador, consulte IL17A .
Familia de la interleucina 17
Identificadores
SímboloIL-17_fam
PfamPF06083
InterProIPR010345
Estructuras proteicas disponibles:
Pfam  estructuras / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumresumen de estructura
Interleucina 17A
Identificadores
SímboloIL17A
Alt. simbolosIL17, CTLA8
Gen NCBI3605
HGNC5981
OMIM603149
RefSeqNP_002181
UniProtQ16552
Otros datos
LugarChr. 6 p12
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
Interleucina 17B
Identificadores
SímboloIL17B
Alt. simbolosZCOTO7
Gen NCBI27190
HGNC5982
OMIM604627
RefSeqNP_055258
UniProtQ9UHF5
Otros datos
LugarChr. 5 q32-34
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
Interleucina 17C
Identificadores
SímboloIL17C
Alt. simbolosCX2
Gen NCBI27189
HGNC5983
OMIM604628
RefSeqNP_037410
UniProtQ9P0M4
Otros datos
LugarChr. 16 q24
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
Interleucina 17D
Identificadores
SímboloIL17D
Gen NCBI53342
HGNC5984
OMIM607587
RefSeqNP_612141
UniProtQ8TAD2
Otros datos
LugarChr. 13 q11
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
Interleucina 17E
Identificadores
SímboloIL17E
Alt. simbolosIL-25
Gen NCBI64806
HGNC13765
OMIM605658
RefSeqNP_073626
UniProtQ9H293
Otros datos
LugarChr. 14 q11.2
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro
Interleucina 17F
Estructura cristalográfica de IL-17f humana dimérica. [1]
Identificadores
SímboloIL17F
Alt. simbolosML-1
Gen NCBI112744
HGNC16404
OMIM606496
PDB1JPY
RefSeqNP_443104
UniProtQ96PD4
Otros datos
LugarChr. 6 p12
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro

La familia de la interleucina 17 ( familia IL17 ) es una familia de citocinas proinflamatorias del nudo de cistina . [2] Son producidos por un grupo de células T colaboradoras conocidas como células T colaboradoras 17 en respuesta a su estimulación con IL-23 . Originalmente, Th17 fue identificado en 1993 por Rouvier et al. que aisló el transcrito de IL17A de un hibridoma de células T de roedor . [3] La proteína codificada por IL17A es un miembro fundador de la familia IL-17 (ver más abajo). La proteína IL17A exhibe una alta homología con una proteína viral similar a IL-17 ( O40633 ) codificado en el genoma del rhadinovirus linfotrópico T Herpesvirus saimiri . En los roedores, a menudo se hace referencia a IL-17A como CTLA8. [4]

Los biológicamente activos IL-17 interactúa con receptor de superficie celular de tipo I de IL-17R . A su vez, existen al menos tres variantes de IL-17R denominadas IL17RA , IL17RB e IL17RC . [5] Después de unirse al receptor, la IL-17 activa varias cascadas de señalización que, a su vez, conducen a la inducción de quimiocinas . Actuando como quimioatrayentes, estas quimiocinas reclutan las células inmunes, como los monocitos y los neutrófilos, al sitio de la inflamación. Por lo general, los eventos de señalización mencionados anteriormente siguen a una invasión del cuerpo por patógenos. Al promover la inflamación, la IL-17 actúa junto con el factor de necrosis tumoral y la interleucina-1 .[6] [7] Además, a menudo se observa una activación de la señalización de IL-17 en la patogenia de varios trastornos autoinmunes, como la psoriasis . [8]

Miembros de la familia

La familia de IL-17 en humanos comprende IL17A (a veces denominada de forma confusa "IL-17"), IL17B , IL17C , IL17D , IL17E e IL17F . IL-17E también se conoce como IL-25 . Todos los miembros de la familia IL-17 tienen una estructura proteica similar . Sus secuencias de proteínas contienen cuatro residuos de cisteína altamente conservados . Estos residuos de cisteína conservados son fundamentales para el correcto desarrollo tridimensional.forma de toda la molécula de proteína. Para referencia, los miembros de la familia IL-17 no exhiben una homología de secuencia significativa con otras citocinas. Entre los miembros de la familia de IL-17, las isoformas 1 y 2 de IL-17F (ML-1) tienen la mayor homología de secuencia con IL-17A (55 y 40%, respectivamente). Le siguen IL-17B, que tiene un 29% de similitud con IL-17A, IL-17D (25%), IL-17C (23%) e IL-17E (17%). En los mamíferos , las secuencias de estas citocinas están muy conservadas. Por ejemplo, la homología de secuencia entre las correspondientes proteínas humanas y de ratón suele estar entre el 62% y el 88%. [9]

Función

Se han informado numerosas funciones de regulación inmunitaria para la familia de citocinas IL-17, presumiblemente debido a su inducción de muchas moléculas de señalización inmunitaria. El papel más notable de IL-17 es su participación en la inducción y mediación de respuestas proinflamatorias. La IL-17 se asocia comúnmente con respuestas alérgicas. IL-17 induce la producción de muchas otras citocinas (como IL-6 , G-CSF , GM-CSF , IL-1β , TGF-β , TNF-α ), quimiocinas (incluidas IL-8 , GRO-α y MCP-1) y prostaglandinas (p. Ej., PGE 2 ) de muchos tipos de células ( fibroblastos ,células endoteliales , células epiteliales , queratinocitos y macrófagos ). La IL-17 actúa con IL-22 (producida principalmente por las células T colaboradoras 22 en los seres humanos, pero por las células T colaboradoras 17 en los ratones) para inducir la expresión del péptido antimicrobiano por los queratinocitos .

La liberación de citocinas causa muchas funciones, como la remodelación de las vías respiratorias, una característica de las respuestas de IL-17. El aumento de la expresión de quimiocinas atrae a otras células, incluidos los neutrófilos, pero no los eosinófilos. La función de la IL-17 también es esencial para un subconjunto de células T CD4 + llamadas células T auxiliares 17 (T h 17). Como resultado de estas funciones, la familia IL-17 se ha relacionado con muchas enfermedades inmunes / autoinmunes relacionadas, como artritis reumatoide , asma , lupus , rechazo de aloinjertos , inmunidad antitumoral y recientemente psoriasis , [10] esclerosis múltiple , [11]y hemorragia intracerebral. [12]

La expresion genica

El gen de la IL-17A humana tiene una longitud de 1874 pares de bases [13] y se clonó a partir de células T CD4 +. Cada miembro de la familia IL-17 tiene un patrón distinto de expresión celular . La expresión de IL-17A e IL-17F parece estar restringida a un pequeño grupo de células T activadas y regulada positivamente durante la inflamación . IL-17B se expresa en varios tejidos periféricos y tejidos inmunes. La IL-17C también está altamente regulada al alza en condiciones inflamatorias , aunque en condiciones de reposo es baja en abundancia. La IL-17D se expresa en gran medida en el sistema nervioso y en el músculo esquelético.y la IL-17E se encuentra en niveles bajos en varios tejidos periféricos. [10]

Se ha avanzado mucho en la comprensión de la regulación de IL-17. Al principio, Aggarwal et al. mostró que la producción de IL-17 dependía de IL-23 . [14] Más tarde, un grupo coreano descubrió que las vías de señalización STAT3 y NF-κB son necesarias para esta producción de IL-17 mediada por IL-23. [15] De acuerdo con este hallazgo, Chen et al. mostró que otra molécula, SOCS3 , juega un papel importante en la producción de IL-17. [16] En ausencia de SOCS3, la fosforilación de STAT3 inducida por IL-23 aumenta y la STAT3 fosforilada se une al promotor.regiones de IL-17A e IL-17F que aumentan su actividad génica. Por el contrario, algunos científicos creen que la inducción de IL-17 es independiente de IL-23. Varios grupos han identificado formas de inducir la producción de IL-17 tanto in vitro [17] como in vivo [18] [19] mediante distintas citocinas, llamadas TGF-β e IL-6 , sin necesidad de IL-23. [17] [18] [19] Aunque la IL-23 no es necesaria para la expresión de IL-17 en esta situación, la IL-23 puede desempeñar un papel en la promoción de la supervivencia y / o la proliferación de las células T productoras de IL-17 . Recientemente, Ivanov et al. encontró que el timo específicoEl receptor nuclear , ROR-γ , dirige la diferenciación de las células T productoras de IL-17. [20]

Estructura

IL-17 (A) es una proteína de 155 aminoácidos que es una glicoproteína secretada , homodimérica , unida por disulfuro , con una masa molecular de 35 kDa. [9] Cada subunidad del homodímero es de aproximadamente 15-20 KDa. La estructura de IL-17 consiste en un péptido señal de 23 aminoácidos (aa) seguido de una región de cadena de 123-aa característica de la familia IL-17. Se identificó por primera vez un sitio de glicosilación ligado a N en la proteína después de que la purificación de la proteína reveló dos bandas, una a 15 KDa y otra a 20 KDa. La comparación de diferentes miembros de la familia IL-17 reveló cuatro cisteínas conservadas que forman dos enlaces disulfuro . [13]La IL-17 es única porque no se parece a otras interleucinas conocidas . Además, IL-17 no se parece a ninguna otra proteína conocida o dominios estructurales. [10]

La estructura cristalina de IL-17F, que es 50% homóloga a IL-17A, reveló que IL-17F es estructuralmente similar a la familia de proteínas del nudo de cistina que incluye las neurotrofinas . El pliegue del nudo de cistina se caracteriza por dos conjuntos de cadenas β emparejadas estabilizadas por tres interacciones disulfuro. Sin embargo, a diferencia de las otras proteínas del nudo de cistina, IL-17F carece del tercer enlace disulfuro. En cambio, una serina reemplaza a la cisteína en esta posición. Esta característica única se conserva en los otros miembros de la familia IL-17. IL-17F también se dimeriza de una manera similar al factor de crecimiento nervioso (NGF) y otras neurotrofinas. [1]

Papel en la psoriasis

Un trabajo reciente sugiere que la vía IL-23 / IL-17 juega un papel importante en el trastorno autoinmune de la psoriasis . [8] [21] [22] En esta afección, las células inmunitarias reaccionan a las moléculas inflamatorias liberadas dentro de la piel alrededor de las articulaciones y el cuero cabelludo. [21] Esta respuesta hace que las células epidérmicas se reciclen más rápidamente de lo habitual, lo que conduce a la formación de lesiones rojas y escamosas e inflamación crónica de la piel. [22] [23] El análisis de biopsias tomadas de lesiones de pacientes con psoriasis muestra un enriquecimiento de células T citotóxicas y neutrófilos que contienen IL-17. [21] [24] [25] Esto indica una infiltración excesiva de células inmunes proinflamatorias y las citocinas IL-17 están asociadas con el desarrollo de psoriasis.

Los estudios realizados en ratones demuestran que la eliminación de IL-23 o IL-17 disminuye la progresión de la psoriasis. [26] [27] Los ratones inyectados con anticuerpos monoclonales dirigidos a IL-17 bloquearon o neutralizaron la señalización descendente de esta citocina y disminuyeron la hiperplasia epidérmica . [26] De manera similar, los ratones modificados genéticamente para que no expresen los receptores de IL-23 o IL-17 redujeron significativamente el desarrollo de lesiones psoriásicas tras la estimulación con el promotor tumoral causante de lesiones 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato . [8]

La IL-17 promueve la psoriasis al contribuir a la respuesta inflamatoria que daña y revuelve las células queratinocíticas de la capa epidérmica. [21] [27] La inflamación comienza cuando las células de queratinocitos entran en las etapas finales de su ciclo celular, lo que activa las células dendríticas (DC) inmaduras . [28] Las citocinas liberadas por las CD estimulan a los queratinocitos moribundos para que secreten TNF-alfa , IL-1 e IL-6, lo que conduce a la quimiotaxis de las células T , las células asesinas naturales y los monocitos hacia la epidermis. [23] Estas células liberan IL-23 que induceCélulas Th17 para producir IL-17. [24]

La interacción de IL-17 con los receptores de IL-17RA, abundantes en la superficie de las células de queratinocitos, incita a las células epidérmicas a aumentar la expresión de IL-6, péptidos antimicrobianos , IL-8 y CCL20 . [8] [22] [27] El aumento de la concentración de IL-6 altera el entorno epidérmico al disminuir la capacidad de las células T reguladoras para controlar el comportamiento de las células Th17 . [24] La regulación reducida permite la proliferación desinhibida de células Th17 y la producción de IL-17 en las lesiones psoriásicas, lo que aumenta la señalización de IL-17. [24]Los péptidos antimicrobianos y la IL-8 atraen a los neutrófilos al sitio de la lesión, donde estas células eliminan las células de queratinocitos dañadas e inflamadas. [21] [25] [27] CCL20 también recluta nuevas CD inmaduras mediante quimiotaxis, donde su activación reinicia y amplifica el ciclo de inflamación. [24] [25] IL-17 y citocinas adicionales liberadas por la afluencia de neutrófilos, células T y dendríticas median los efectos sobre leucocitos y queratinocitos localizados que apoyan la progresión de la psoriasis al incitar la inflamación crónica. [24]

Papel en el asma

El gen IL-17F se descubrió en 2001 y se encuentra en el cromosoma 6p12. En particular, entre esta familia, la IL-17F se ha caracterizado bien tanto in vitro como in vivo y se ha demostrado que tiene un papel proinflamatorio en el asma . IL-17F se expresa claramente en las vías respiratorias de los asmáticos y su nivel de expresión se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Además, una variante de la región codificante (H161R) del gen de IL-17F está inversamente asociada con el asma y codifica un antagonista de la IL-17F de tipo salvaje. IL-17F es capaz de inducir varias citocinas, quimiocinas y moléculas de adhesión en células epiteliales bronquiales, células endoteliales de venas, fibroblastos y eosinófilos. IL-17F utiliza IL-17RA e IL-17RC como sus receptores y activa la vía relacionada con MAP quinasa. IL-17F se deriva de varios tipos de células, como células Th17, mastocitos y basófilos, y muestra un patrón de expresión de tejido amplio que incluye el pulmón. La sobreexpresión del gen IL-17F en las vías respiratorias de los ratones se asocia con neutrofilia de las vías respiratorias, la inducción de muchas citocinas, un aumento de la hiperreactividad de las vías respiratorias y la hipersecreción de moco. Por tanto, IL-17F puede tener un papel crucial en la inflamación alérgica de las vías respiratorias y tener importantes implicaciones terapéuticas en el asma. [29]

Diana terapéutica

Debido a su participación en las funciones de regulación inmunológica, los inhibidores de IL-17 se están investigando como posibles tratamientos para enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal . [30] [31] [32] En enero de 2015, la FDA aprobó el uso de secukinumab (nombre comercial Cosentyx ), un anticuerpo monoclonal inhibidor de IL-17 , para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. [33] Además, Cosentyx ha sido aprobado en Japón para su uso en el tratamiento de la artritis psoriásica . [34] El anticuerpo anti-IL-23ustekinumab también se puede utilizar para tratar eficazmente la psoriasis al reducir indirectamente la IL-17. [35]

Sobre la base de la evidencia emergente de modelos animales, la IL-17 se ha sugerido como un objetivo de las terapias antiinflamatorias para mejorar la recuperación después de un accidente cerebrovascular [36] y reducir la formación de cáncer de piel. [37] La IL-17 también se ha relacionado con la esclerosis múltiple . [11]

Se ha descubierto que la forma activa de la vitamina D "perjudica gravemente" [38] la producción de las citocinas IL-17 e IL-17F por las células Th17 .

Receptores

Ver también: receptor de interleucina-17

La familia de receptores de IL-17 consta de cinco receptores ampliamente distribuidos (IL-17RA, B, C, D y E) que se presentan con especificidades de ligando individuales. Dentro de esta familia de receptores, IL-17RA es el mejor descrito. IL-17RA se une tanto a IL-17A como a IL-17F y se expresa en múltiples tejidos: células endoteliales vasculares, células T periféricas, linajes de células B, fibroblasto, pulmón, células mielomonocíticas y células estromales de la médula. [9] [39] [2]La transducción de señales para IL-17A e IL-17F requiere la presencia de un complejo heterodimérico que consta de IL-17RA e IL-17RC y la ausencia de cualquiera de los receptores da como resultado una transducción de señales ineficaz. Este patrón es recíproco para otros miembros de la familia IL-17 como IL-17E, que requiere un complejo IL-17RA-IL-17RB (también conocido como IL-17Rh1, IL-17BR o IL-25R) para una función eficaz. [40]

Otro miembro de esta familia de receptores, IL-17RB, se une tanto a IL-17B como a IL-17E. [9] [2] Además, se expresa en el riñón, páncreas, hígado, cerebro e intestino. [9] IL-17RC es expresado por la próstata, cartílago, riñón, hígado, corazón y músculo, y su gen puede sufrir un empalme alternativo para producir un receptor soluble además de su forma unida a la membrana celular. De manera similar, el gen de IL-17RD puede sufrir un corte y empalme alternativo para producir un receptor soluble. Esta característica puede permitir que estos receptores inhiban los efectos estimulantes de sus ligandos aún no definidos. [9] [2] Se sabe que el menos descrito de estos receptores, IL-17RE, se expresa en el páncreas, el cerebro y la próstata. [9]

La transducción de señales por estos receptores es tan diversa como su distribución. Estos receptores no exhiben una similitud significativa en la secuencia de aminoácidos extracelular o intracelular en comparación con otros receptores de citocinas. [39] Se ha implicado a factores de transcripción como TRAF6 , JNK , Erk1 / 2 , p38, AP-1 y NF-κB en la señalización mediada por IL-17 de una manera específica de tejido dependiente de la estimulación. [39] [2] [41] También se han propuesto otros mecanismos de señalización, pero se necesita más trabajo para dilucidar por completo las verdaderas vías de señalización utilizadas por estos diversos receptores.

Referencias

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