La interleucina 13 ( IL-13 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen IL13 . [4] [5] [6] La IL-13 se clonó por primera vez en 1993 y se encuentra en el cromosoma 5q31 con una longitud de 1,4 kb. [4] Tiene una masa de 13 kDa y se pliega en 4 haces alfa helicoidales. [7] Las características estructurales secundarias de IL-13 son similares a las de la interleucina 4 (IL-4); sin embargo, solo tiene una homología de secuencia del 25% con IL-4 y es capaz de señalización independiente de IL-4. [7] [4] [8] IL-13 es una citocina secretada por las células T auxiliares tipo 2 (Th2),Células CD4 , linfocitos T asesinos naturales , mastocitos , basófilos , eosinófilos y nuocitos . [7] La interleucina-13 es un regulador central en la síntesis de IgE, hiperplasia de células caliciformes, hipersecreción de moco, hiperreactividad de las vías respiratorias, fibrosis y regulación positiva de la quitinasa. [7] Es un mediador de la inflamación alérgica y de diferentes enfermedades, incluido el asma . [7]
IL13 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1GA3 , 1IJZ , 1IK0 , 3BPO , 3G6D , 3L5W , 3L5X , 3LB6 , 4I77 , 4PS4 , 5E4E |
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Identificadores |
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Alias | IL13 , IL-13, P600, interleucina 13 |
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Identificaciones externas | OMIM : 147683 MGI : 96541 HomoloGene : 1649 GeneCards : IL13 |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 11 (ratón) [1] |
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| Banda | 11 B1,3 | 11 31,98 cm | Comienzo | 53.631.324 pb [1] |
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Final | 53.634.702 pb [1] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • GO: 0001948 unión a proteínas • unión al receptor de citocinas • actividad de las citocinas • unión al receptor de interleucina-13
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Componente celular | • citoplasma • lado externo de la membrana plasmática • región extracelular • espacio extracelular
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Proceso biológico | • regulación negativa del proceso apoptótico de las células endoteliales • regulación negativa de la citotoxicidad dependiente del complemento • regulación negativa de la producción del factor de crecimiento transformante beta • regulación positiva de la diferenciación de las células caliciformes pulmonares • respuesta al estímulo mecánico • respuesta a la nicotina • regulación positiva de la liberación de calcio secuestrado ion en el citosol • activación de las células microgliales • regulación negativa de la actividad de la NAD (P) H oxidasa • respuesta celular al estímulo mecánico • respuesta al lipopolisacárido • regulación negativa de la diferenciación de las células ciliadas del pulmón • regulación positiva del transporte de iones • respuesta inmune • regulación positiva de la proteína secreción • regulación positiva de la producción del factor de crecimiento del tejido conjuntivo • regulación positiva de la proliferación de células estrelladas pancreáticas • respuesta al etanol • respuesta inflamatoria • regulación del transporte de protones • regulación positiva de la proliferación de células del músculo liso • regulación negativa de la muerte neuronal • p regulación positiva de la producción de inmunoglobulinas • regulación positiva de la proliferación de células B • regulación positiva de la activación de macrófagos • regulación positiva de la desgranulación de mastocitos • respuesta celular al estímulo de citocinas • regulación positiva de la fosforilación de tirosina de la proteína STAT • regulación de la actividad del receptor de señalización • mediada por citocinas vía de señalización • regulación positiva de la expresión génica • regulación positiva de la termogénesis inducida por frío
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | | |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_002179 NP_001341920 NP_001341921 NP_001341922 |
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Ubicación (UCSC) | n / A | Crónicas 11: 53,63 - 53,63 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [2] | [3] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La IL-13 tiene efectos sobre las células inmunitarias que son similares a los de la citoquina IL-4 estrechamente relacionada . [4] Sin embargo, se sospecha que la IL-13 es el mediador central de los cambios fisiológicos inducidos por la inflamación alérgica en muchos tejidos. [4]
Aunque la IL-13 se asocia principalmente con la inducción de enfermedades de las vías respiratorias, también tiene propiedades antiinflamatorias . [4] IL-13 induce una clase de enzimas que degradan proteínas, conocidas como metaloproteinasas de matriz (MMP), en las vías respiratorias. [4] Estas enzimas son necesarias para inducir la agresión de las células inflamatorias parenquimatosas hacia la luz de las vías respiratorias, donde luego se eliminan. [4] Entre otros factores, la IL-13 induce estas MMP como parte de un mecanismo que protege contra la inflamación alérgica excesiva que predispone a la asfixia. [4]
Se sabe que la IL-13 induce cambios en las células hematopoyéticas , pero estos efectos son probablemente menos importantes que los de la IL-4. [4] Además, IL-13 puede inducir la secreción de inmunoglobulina E (IgE) a partir de células B humanas activadas . [4] [7] La deleción de IL-13 de ratones no afecta de manera notable ni al desarrollo de células Th2 ni a las respuestas de IgE específicas de antígeno inducidas por alérgenos potentes . [4] En comparación, la deleción de IL-4 desactiva estas respuestas. Por lo tanto, en lugar de una citocina linfoide, la IL-13 actúa de manera más prominente como un puente molecular que une las células inflamatorias alérgicas con las células no inmunes en contacto con ellas, alterando así la función fisiológica. [4]
La señalización de IL-13 comienza a través de un receptor de múltiples subunidades compartido con IL-4. [7] Este receptor es un receptor heterodímero complejo que consiste en alfa del receptor de IL-4 (IL-4Ra) y alfa de interleucina-13 receptor (IL-13R1). [7] La alta afinidad de IL-13 por IL-13R1 conduce a la formación de enlaces que aumentan aún más la probabilidad de formación de heterodímeros a IL-4R1 y la producción del receptor de IL-4 de tipo 2. La heterodimerización activa tanto el STAT6 como el IRS. [7] La señalización de STAT6 es importante en el inicio de la respuesta alérgica. [7] La mayoría de los efectos biológicos de IL-13, como los de IL-4, están vinculados a un solo factor de transcripción , transductor de señal y activador de la transcripción 6 ( STAT6 ). [7] La interleucina-13 y sus receptores asociados con la subunidad α del receptor de IL-4 (IL-4Rα) permiten la activación aguas abajo de STAT6. [9] Las proteínas de la quinasa JAK Janus en el extremo citoplasmático de los receptores permiten la fosforilación de STAT6, que luego forma un homodímero activado y se transporta al núcleo. [9] Una vez, en el núcleo, la molécula de heterodímero STAT6 regula la expresión génica de los tipos de células fundamentales para el equilibrio entre la defensa inmunitaria del huésped y las respuestas inflamatorias alérgicas, como el desarrollo de Th2. [9] Esto puede ser el resultado de una reacción alérgica provocada al enfrentarse a un gen Ala. IL-13 también se une a otro receptor conocido como IL-13Rα2. [10] IL-13Rα2 (que está marcado como un receptor señuelo) se deriva de las células Th2 y es una citocina reguladora inmune pleotrópica. [10] IL-13 tiene mayor afinidad (50 veces) por IL-13Rα2 que por IL-13Ra1. [10] La subunidad IL-13Rα2 se une solo a IL-13 y existe tanto en forma unida a la membrana como soluble en ratones. [10] No se ha detectado una forma soluble de IL-13Rα2 en sujetos humanos. [10] Los estudios de pulmones de ratones transgénicos de IL-13 con loci nulos de IL-13Rα2 indicaron que la deficiencia de IL-13Rα2 aumentaba significativamente la inflamación y remodelación pulmonar inducida por IL-13 o ovoalbúmina. [10] La mayoría de las células normales, como las células inmunitarias o las células endoteliales, expresan niveles muy bajos o indetectables de receptores de IL-13. [10] La investigación ha demostrado que la expresión de IL-13Rα2 en la superficie celular en los fibroblastos de las vías respiratorias asmáticos humanos se redujo en comparación con la expresión en los fibroblastos de las vías respiratorias de control normal. [10] Esto apoyó la hipótesis de que IL-13Rα2 es un regulador negativo de la respuesta inducida por IL-13 e ilustró una producción significativamente reducida de TGF-β1 y la deposición de colágeno en los pulmones de ratones. [10]
La interleucina-13 tiene un papel fundamental en la metaplasia de células caliciformes . [11] Las células caliciformes están llenas de mucina (MUC). [11] MUC5AC Mucin 5AC es un producto de mucina similar a un gel de las células caliciformes. [11] La interleucina-13 induce la diferenciación de las células caliciformes y permite la producción de MUC5AC en el epitelio traqueal. [11] La 15-lipoxigenasa-1 (15LO1), que es una enzima en el metabolismo de los ácidos grasos y su metabolito, el 15-HETE, se expresa en gran medida en el asma (que conduce a la sobreexpresión de MUC5AC) y es inducida por IL-13 en células epiteliales de las vías respiratorias humanas. Con el creciente número de células caliciformes, se produce una producción excesiva de moco dentro de los bronquios. [11] Las consecuencias funcionales de los cambios en el almacenamiento y secreción de MUC contribuyen a los mecanismos fisiopatológicos de diversas anomalías clínicas en pacientes asmáticos, incluida la producción de esputo, el estrechamiento de las vías respiratorias, la exacerbación y la pérdida acelerada de la función pulmonar. [11]
Además, se ha demostrado que la IL-13 induce un potente programa fibrogénico durante el curso de diversas enfermedades marcadas por citocinas de tipo 2 elevadas, como la esquistosomiasis crónica y la dermatitis atópica, entre otras. Se ha sugerido que este programa fibrogénico es críticamente dependiente de la señalización directa de IL-13 a través de IL-4Rα en fibroblastos de PDGFRβ +. [12]
La IL-13 induce específicamente cambios fisiológicos en los órganos parasitados que se requieren para expulsar los organismos agresores o sus productos. Por ejemplo, la expulsión del intestino de una variedad de helmintos de ratón requiere IL-13 secretada por células Th2. La IL-13 induce varios cambios en el intestino que crean un entorno hostil al parásito, incluidas las contracciones mejoradas y la hipersecreción de glicoproteínas de las células epiteliales intestinales , que finalmente conducen al desprendimiento del organismo de la pared intestinal y su eliminación. [13]
Los huevos del parásito Schistosoma mansoni pueden alojarse en una variedad de órganos que incluyen la pared intestinal, el hígado, los pulmones e incluso el sistema nervioso central, induciendo la formación de granulomas bajo el control de IL-13. Aquí, sin embargo, el resultado final es el daño de los órganos y, a menudo, una enfermedad profunda o incluso mortal, no la resolución de la infección. Un concepto emergente es que la IL-13 puede antagonizar las respuestas Th1 que se requieren para resolver las infecciones intracelulares . En este contexto inmunológico desregulado, marcado por el reclutamiento de un número aberrantemente grande de células Th2, la IL-13 inhibe la capacidad de las células inmunitarias del huésped para destruir patógenos intracelulares .
Se ha demostrado que la expresión de IL-13 aumenta en el líquido y las células del lavado broncoalveolar (BAL) en pacientes con asma leve atópica después de la provocación con alérgenos. [14] Los estudios de asociación de todo el genoma han identificado múltiples polimorfismos de IL-13 y genes que codifican los receptores de IL-13 asociados con la susceptibilidad al asma, la hiperreactividad bronquial y el aumento de los niveles de IgE. [14] La sobreexpresión de IL-13 induce muchas características de la enfermedad pulmonar alérgica , incluida la hiperreactividad de las vías respiratorias, la metaplasia de células caliciformes , la hipersecreción de moco y la remodelación de las vías respiratorias que contribuyen a la obstrucción de las vías respiratorias. [15] estudios murinos demostraron que la IL-13 era necesaria y suficiente para generar respuestas Th2 similares al asma en el pulmón del ratón. [7] La IL-13 se sobreexpresa principalmente en el esputo, la submucosa bronquial, la sangre periférica y los mastocitos en el haz de músculo liso de las vías respiratorias. [7] IL-4 contribuye a estos cambios fisiológicos, pero es menos importante que IL-13. IL-13 también induce la secreción de quimiocinas que se requieren para el reclutamiento de células efectoras alérgicas en el pulmón. Los estudios de ratones transgénicos STAT6 sugieren la posibilidad de que la señalización de IL-13 que ocurre solo a través del epitelio de las vías respiratorias sea necesaria para la mayoría de estos efectos. Aunque todavía no hay estudios que hayan implicado directamente a la IL-13 en el control de enfermedades humanas, se ha demostrado que muchos polimorfismos en el gen de la IL-13 confieren un mayor riesgo de enfermedades respiratorias atópicas como el asma . [13] En un estudio realizado con modelos de ratones knockout para el asma, se descubrió que la resistencia al aire, la producción de moco y la inducción de mediadores profibrogénicos dependían únicamente de la presencia de IL-13R1 y no de IL-13Rα2. [7] Los estudios en ratones transgénicos in vivo demuestran que la sobreexpresión pulmonar de IL-13 induce fibrosis subepitelial de las vías respiratorias. [7] IL-13 es el efector dominante en modelos de fibrosis de toxinas, infecciones, alérgicas y bronquiolitis obliterantes postrasplante. [7]
Otra investigación sugiere que la IL-13 es responsable de la promoción de la supervivencia y la migración de las células epiteliales, la producción de óxido nítrico sintasa inducible por las células epiteliales de las vías respiratorias, la activación de macrófagos, la permeabilidad de las células epiteliales y la transformación de los fibroblastos de las vías respiratorias en miofibroblastos que conduce a la deposición de colágeno. [14] El depósito influye en la remodelación de las vías respiratorias en pacientes asmáticos. [14]
Dupilumab es un anticuerpo monoclonal modulador de IL-13 e IL-4 que se dirige al receptor compartido de IL-4 e IL-13, IL4Rα . [16] Dado que la IL-4 y la IL-13 tienen actividades biológicas similares, el dupilumab puede ser una forma eficaz de tratamiento para los pacientes asmáticos. [dieciséis]