La interleucina-2 ( IL-2 ) es una interleucina , un tipo de molécula de señalización de citocinas en el sistema inmunológico . Es un kDa 15,5-16 proteína [5] que regula las actividades de las células blancas de la sangre (leucocitos, a menudo linfocitos ) que son responsables de la inmunidad. La IL-2 es parte de la respuesta natural del cuerpo a la infección microbiana y al discriminar entre extraños ("no propios") y "propios". La IL-2 media sus efectos uniéndose a los receptores de IL-2 , que son expresados por los linfocitos. Las principales fuentes de IL-2 son CD4 + activadas .Células T activadas y CD8 + células T . [6]
IL2 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | IL2 , IL-2, TCGF, linfocina, interleucina 2 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 147680 MGI : 96548 HomoloGene : 488 GeneCards : IL2 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 4: 122,45 - 122,46 Mb | Crónicas 3: 37,12 - 37,13 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Receptor de IL-2
IL-2 es un miembro de una familia de citocinas, cada miembro de las cuales tiene un paquete de cuatro hélices alfa ; la familia también incluye IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 e IL-21 . IL-2 envía señales a través del receptor de IL-2 , un complejo que consta de tres cadenas, denominadas alfa ( CD25 ), beta ( CD122 ) y gamma ( CD132 ). La cadena gamma es compartida por todos los miembros de la familia. [6]
La subunidad α del receptor de IL-2 (IL-2R) se une a IL-2 con baja afinidad (K d ~ 10 −8 M). La interacción de IL-2 y CD25 por sí sola no conduce a la transducción de señales debido a su cadena intracelular corta, pero tiene la capacidad (cuando se une a las subunidades β y γ) de aumentar 100 veces la afinidad de IL-2R. [7] [5] La heterodimerización de los ß y? Subunidades de IL-2R es esencial para la señalización en las células T . [8] IL-2 puede señalizar mediante CD122 / CD132 IL-2R dimérico de afinidad intermedia (K d ~ 10 −9 M) o CD25 / CD122 / CD132 IL-2R trimérico de alta afinidad (K d ~ 10 −11 M ). [7] El IL-2R dimérico se expresa mediante células T CD8 + de memoria y células NK , mientras que los linfocitos T reguladores y los linfocitos T activados expresan niveles elevados de IL-2R trimérico. [5]
Vías de señalización y regulación de IL-2
Los efectos pleiotrópicos de IL-2 están habilitados debido al hecho de que la señal de IL-2 puede transducirse a través de 3 vías de señalización diferentes ; Vía JAK-STAT , PI3K / Akt / mTOR y MAPK / ERK . [5] Después de la unión de IL-2 a su receptor, los dominios citoplasmáticos de CD122 y CD132 se heterodimerizan . Esto conduce a la activación de las quinasas Janus JAK1 y JAK3 que posteriormente fosforilan T338 en CD122. Esta fosforilación recluta factores de transcripción STAT , predominantemente STAT5 , que se dimerizan y migran al núcleo celular donde se unen al ADN . [9]
La regulación de la expresión génica de IL-2 puede realizarse en múltiples niveles o de diferentes formas. Uno de los puntos de control es la señalización a través de TCR, receptor de antígeno de los linfocitos T después de reconocer el complejo MHC-péptido. La vía de señalización del TCR luego pasa por la vía dependiente de la fosfolipasa-C (PLC). PLC activa 3 factores de transcripción principales y sus vías: NFAT , NFkB y AP-1 . Después de la coestimulación de CD28, se induce la activación óptima de la expresión de IL-2 y estas vías.
Al mismo tiempo se expresa el 1 de octubre . Ayuda a la activación. Oct1 se expresa en linfocitos T y Oct2 se induce después de la activación celular.
La NFAT tiene múltiples miembros de la familia, todos ellos están ubicados en el citoplasma y la señalización pasa por la calcineurina, la NFAT se desfosforila y por lo tanto se transloca al núcleo.
AP-1 es un dímero y está compuesto por proteínas c-Jun y c-Fos. Coopera con otros factores de transcripción, incluidos NFkB y Oct.
NFkB se transloca al núcleo después de la coestimulación a través de CD28. NFkB es un heterodímero y hay dos sitios de unión en el promotor de IL-2.
Función
IL-2 tiene un papel esencial en las funciones clave del sistema inmune, la tolerancia y la inmunidad , principalmente a través de sus efectos directos sobre las células T . En el timo , donde maduran las células T, previene las enfermedades autoinmunes al promover la diferenciación de ciertas células T inmaduras en células T reguladoras , que suprimen otras células T que de otro modo estarían preparadas para atacar las células sanas normales del cuerpo. IL-2 mejora la muerte celular inducida por activación (AICD) . [5] La IL-2 también promueve la diferenciación de las células T en células T efectoras y en células T de memoria cuando la célula T inicial también es estimulada por un antígeno , lo que ayuda al cuerpo a combatir las infecciones. [6] Junto con otras citocinas polarizantes, la IL-2 estimula la diferenciación de células T CD4 + vírgenes en linfocitos Th1 y Th2 , mientras que impide la diferenciación en linfocitos Th17 y Th foliculares. [10]
Su expresión y secreción están estrictamente reguladas y funcionan como parte de ciclos de retroalimentación positiva y negativa transitorios en el montaje y la atenuación de las respuestas inmunitarias. A través de su papel en el desarrollo de la memoria inmunológica de las células T, que depende de la expansión del número y la función de los clones de células T seleccionados por antígeno, juega un papel clave en la resistencia de la inmunidad mediada por células . [6] [11]
Papel en la enfermedad
Si bien las causas de la picazón no se conocen bien, algunas pruebas indican que la IL-2 está involucrada en la psoriasis con picazón . [12]
Uso medico
Análogos farmacéuticos
La aldesleucina es una forma de interleucina-2 recombinante. Se fabrica utilizando tecnología de ADN recombinante y se comercializa como una proteína terapéutica y se marca como Proleukin. Ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) y en varios países europeos para el tratamiento de cánceres ( melanoma maligno , cáncer de células renales ) en grandes dosis intermitentes y se ha utilizado ampliamente en dosis continuas. [13] [14] [15]
Interking es una IL-2 recombinante con una serina en el residuo 125, vendida por Shenzhen Neptunus. [dieciséis]
Neoleukin 2/15 es un imitador de IL-2 diseñado computacionalmente que fue diseñado para evitar efectos secundarios comunes. [17] Actualmente se está comercializando como terapéutico. [18]
Dosis
Se utilizan varias dosis de IL-2 en los Estados Unidos y en todo el mundo. La eficacia y los efectos secundarios de las diferentes dosis son a menudo un punto de desacuerdo.
El interés comercial en la terapia con IL-2 local ha sido muy bajo. Debido a que solo se usa una dosis muy baja de IL-2, el tratamiento de un paciente costaría alrededor de $ 500 por valor comercial de la IL-2 patentada. El retorno comercial de la inversión es demasiado bajo para estimular estudios clínicos adicionales para el registro de la terapia con IL-2 intratumoral.
Estados Unidos
Por lo general, en los EE. UU., Se usa la opción de dosis más alta, afectada por el tipo de cáncer, la respuesta al tratamiento y la salud general del paciente. Los pacientes suelen ser tratados durante cinco días consecutivos, tres veces al día, durante quince minutos. Los siguientes 10 días aproximadamente ayudan al paciente a recuperarse entre tratamientos. La IL-2 se administra por vía intravenosa a pacientes hospitalizados para permitir un control adecuado de los efectos secundarios. [19]
Un régimen de dosis más baja implica la inyección de IL-2 debajo de la piel, típicamente de forma ambulatoria. Alternativamente, puede administrarse de forma hospitalaria durante 1 a 3 días, de forma similar a la administración de quimioterapia y, a menudo, la misma . [19]
La IL-2 intralesional se usa comúnmente para tratar metástasis de melanoma en tránsito y tiene una alta tasa de respuesta completa. [20]
Aplicación local
En estudios preclínicos y clínicos iniciales, se ha demostrado que la aplicación local de IL-2 en el tumor es clínicamente más eficaz en la terapia contra el cáncer que la terapia sistémica de IL-2, en una amplia gama de dosis, sin efectos secundarios graves. [21]
Los vasos sanguíneos tumorales son más vulnerables que los vasos sanguíneos normales a las acciones de IL-2. Cuando se inyecta dentro de un tumor, es decir, la aplicación local, un proceso mecánicamente similar al síndrome de fuga vascular, se produce sólo en el tejido tumoral. La interrupción del flujo sanguíneo dentro del tumor destruye eficazmente el tejido tumoral. [22]
En la aplicación local, la dosis sistémica de IL-2 es demasiado baja para causar efectos secundarios, ya que la dosis total es aproximadamente 100 a 1000 veces menor. Los estudios clínicos mostraron inyecciones dolorosas en el sitio de la radiación como el efecto secundario más importante, informado por los pacientes. En el caso de la irradiación del carcinoma nasofaríngeo, la supervivencia libre de enfermedad a cinco años aumentó del 8% al 63% con la terapia local con IL-2 [23].
Toxicidad
La IL-2 sistémica tiene una ventana terapéutica estrecha y el nivel de dosificación generalmente determina la gravedad de los efectos secundarios. [24] En el caso de la aplicación local de IL-2, la ventana terapéutica abarca varios órdenes de magnitud. [21]
Algunos efectos secundarios comunes: [19]
- síntomas similares a los de la gripe ( fiebre , dolor de cabeza , dolores musculares y articulares , fatiga )
- náuseas / vómitos
- piel seca, con picazón o sarpullido
- debilidad o dificultad para respirar
- Diarrea
- presión arterial baja
- somnolencia o confusión
- pérdida de apetito
A veces se observan efectos secundarios más graves y peligrosos, como problemas respiratorios , infecciones graves , convulsiones , reacciones alérgicas , problemas cardíacos , insuficiencia renal o una variedad de otras posibles complicaciones. [19] El efecto adverso más común de la terapia con dosis altas de IL-2 es el síndrome de extravasación vascular (VLS; también denominado síndrome de extravasación capilar ). Es causada por células endoteliales pulmonares que expresan IL-2R de alta afinidad. Estas células, como resultado de la unión de IL-2, provocan un aumento de la permeabilidad vascular. Por lo tanto, el líquido intravascular se extravasa en órganos, predominantemente pulmones, lo que conduce a edema pulmonar o cerebral potencialmente mortal. [25]
Otros inconvenientes de la inmunoterapia contra el cáncer con IL-2 son su corta vida media en circulación y su capacidad para expandir predominantemente las células T reguladoras en dosis altas. [5] [6]
La IL-2 intralesional utilizada para tratar las metástasis de melanoma en tránsito generalmente se tolera bien. [20] Este también es el caso de la IL-2 intralesional en otras formas de cáncer, como el carcinoma nasofaríngeo. [23]
Derivado farmacéutico
Eisai comercializa un fármaco llamado denileukin diftitox (nombre comercial Ontak), que es una proteína de fusión recombinante del ligando IL-2 humano y la toxina diftérica . [26] Este fármaco se une a los receptores de IL-2 e introduce la toxina diftérica en las células que expresan esos receptores, matando a las células. En algunas leucemias y linfomas, las células malignas expresan el receptor de IL-2, por lo que la denileucina diftitox puede matarlas. En 1999, Ontak fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del linfoma cutáneo de células T (CTCL). [27]
Investigación preclínica
La IL-2 no sigue la curva clásica de dosis-respuesta de los quimioterapéuticos. La actividad inmunológica de las dosis altas y bajas de IL-2 muestra un marcado contraste. Esto podría estar relacionado con una distribución diferente de los receptores de IL-2 (CD25, CD122, CD132) en diferentes poblaciones de células, lo que da como resultado diferentes células que se activan con dosis altas y bajas de IL-2. En general, las dosis altas son inmunosupresores, mientras que las dosis bajas pueden estimular la inmunidad tipo 1. [28] Se ha informado que la IL-2 en dosis bajas reduce la infección por hepatitis C y B. [29]
La IL-2 se ha utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de infecciones virales crónicas y como refuerzo (adyuvante) de vacunas. El uso de grandes dosis de IL-2 administradas cada 6 a 8 semanas en la terapia contra el VIH , similar a su uso en la terapia del cáncer, resultó ineficaz para prevenir la progresión a un diagnóstico de SIDA en dos grandes ensayos clínicos publicados en 2009. [30 ]
Más recientemente, la IL-2 en dosis bajas ha mostrado un éxito temprano en la modulación del sistema inmunológico en enfermedades como la diabetes tipo 1 y la vasculitis. [31] También hay estudios prometedores que buscan utilizar dosis bajas de IL-2 en la cardiopatía isquémica. [32]
Complejos inmunes IL-2 / anti-IL-2 mAb (IL-2 ic)
La IL-2 no puede cumplir su función como agente inmunoterapéutico prometedor debido a los importantes inconvenientes que se enumeran anteriormente. Algunos de los problemas se pueden solucionar con IL-2 ic. Están compuestos de IL-2 y algunos de sus anticuerpos monoclonales (mAb) y pueden potenciar la actividad biológica de IL-2 in vivo . El principal mecanismo de este fenómeno in vivo se debe a la prolongación de la vida media de las citocinas en circulación. Dependiendo del clon de IL-2 mAb, IL-2 ic puede estimular selectivamente tanto células CD25 altas (complejos IL-2 / JES6-1) como CD122 altas (IL-2 / S4B6). Los inmunocomplejos IL-2 / S4B6 tienen una alta actividad estimulante para las células NK y las células T CD8 + de memoria y, por lo tanto, podrían reemplazar a la IL-2 convencional en la inmunoterapia contra el cáncer . Por otro lado, IL-2 / JES6-1 estimulan de forma muy selectiva las células T reguladoras y podrían ser potencialmente útiles para trasplantes y en el tratamiento de enfermedades autoinmunes . [33] [5]
Historia
Según un libro de texto de inmunología: "La IL-2 es particularmente importante históricamente, ya que es la primera citocina de tipo I que se clonó, la primera citocina de tipo I para la que se clonó un componente del receptor y fue la primera citocina de tipo I de cadena corta cuya estructura del receptor se resolvió. Se han derivado muchos principios generales de los estudios de esta citocina, incluida la de ser la primera citocina que se ha demostrado que actúa de manera similar a un factor de crecimiento a través de receptores específicos de alta afinidad, análogos a los factores de crecimiento que están siendo estudiados por endocrinólogos y bioquímicos ". [34] : 712
A mediados de la década de 1960, los estudios informaron "actividades" en medios acondicionados con leucocitos que promovían la proliferación de linfocitos . [35] : 16 A mediados de la década de 1970, se descubrió que las células T podían proliferar selectivamente cuando se cultivaban células de médula ósea humana normales en un medio acondicionado obtenido de linfocitos humanos normales estimulados con fitohemaglutinina . [34] : 712 El factor clave se aisló de células de ratón cultivadas en 1979 y de células humanas cultivadas en 1980. [36] El gen de la IL-2 humana se clonó en 1982 después de una intensa competencia. [37] : 76
La actividad comercial para llevar un fármaco IL-2 al mercado fue intensa en los años ochenta y noventa. En 1983, Cetus Corporation había creado una versión recombinante patentada de IL-2 (Aldesleukin, más tarde marcada como Proleukin), con la alanina eliminada de su N-terminal y el residuo 125 reemplazado por serina. [37] : 76–77 [38] : 201 [39] Amgen luego ingresó al campo con su propia proteína patentada, mutada y recombinante, y Cetus y Amgen pronto estuvieron compitiendo científicamente y en los tribunales; Cetus ganó las batallas legales y obligó a Amgen a abandonar el campo. [37] : 151 En 1990, Cetus había obtenido la aprobación de la aldesleucina en nueve países europeos, pero ese año, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) se negó a aprobar la solicitud de Cetus para comercializar IL-2. [15] El fracaso llevó al colapso de Cetus, y en 1991 la compañía fue vendida a Chiron Corporation . [40] [41] Chiron continuó el desarrollo de IL-2, que finalmente fue aprobada por la FDA como Proleukin para el carcinoma renal metastásico en 1992. [42]
En 1993, la aldesleucina era la única versión aprobada de IL-2, pero Roche también estaba desarrollando una IL-2 recombinante modificada patentada llamada teceleucina, con una metionina agregada en el N-terminal, y Glaxo estaba desarrollando una versión llamada bioleucina, con se añade una metionina en el extremo N y el residuo 125 se sustituye por alanina. Se han realizado docenas de ensayos clínicos de IL-2 recombinante o purificada, sola, en combinación con otros fármacos, o utilizando terapias celulares, en las que se extraen células de los pacientes, se activan con IL-2 y luego se vuelven a infundir. [39] [43] Novartis adquirió Chiron en 2006 [44] y concedió la licencia del negocio de aldesleucina estadounidense a Prometheus Laboratories en 2010 [45] antes de que Clinigen adquiriera posteriormente los derechos globales de Proleukin en 2018 y 2019.
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enlaces externos
- Sitio web de Proleukin
- Vía de señalización IL-2
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- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P60568 (Interleucina-2) en el PDBe-KB .