Las ciclopropanaciones de carbenoides intermoleculares catalizadas por metales son reacciones orgánicas que dan como resultado la formación de un anillo de ciclopropano a partir de una especie de carbenoide metálico y un alqueno . [1] En la reacción de Simmons-Smith, el metal involucrado es zinc.
Introducción
Los ciclopropanos se pueden formar mediante la reacción de una especie de carbenoide metálico (generado mediante la reacción de un compuesto diazo con un metal de transición) y una olefina. Aunque la variante intramolecular de esta reacción se conoce desde 1961, [2] las reacciones de ciclopropanación catalizadas por metales intermoleculares quimio- y estereoselectivas que emplean compuestos de diazocarbonilo son más recientes. Los complejos de carboxilato de rodio, como el tetraacetato de dirodio, se utilizan con mayor frecuencia para catalizar esta transformación. Se han desarrollado ciclopropanaciones enantioselectivas y típicamente hacen uso de complejos de carboxilato de rodio quirales preformados derivados de ligandos de carboxilato quirales. [3]
(1)
![IntraCPGen.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/4/4e/IntraCPGen.png)
Mecanismo y estereoquímica
Mecanismo predominante
Faltan estudios mecánicos definitivos de la ciclopropanación catalizada por rodio. Sin embargo, el mecanismo se ha racionalizado en función de la distribución del producto y la estereoselectividad. [4] El ataque del compuesto diazo en el centro del metal genera un complejo de alquilo metálico de ion híbrido, que expulsa gas nitrógeno para producir un carbeno intermedio metálico. La adición concertada del carbeno metálico a la olefina (sin coordinación directa de la olefina con el metal) genera el producto de ciclopropano observado. [5] La configuración de la olefina se conserva durante todo el proceso; [6] sin embargo, los carbenos metálicos con caras heterotópicas pueden generar una mezcla de diastereómeros, como se muestra a la derecha de la Ec. (2).
(2)
![IntraCPMech.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/1/18/IntraCPMech.png)
La configuración del producto está determinada por la trayectoria de aproximación de la olefina al carbeno metálico. En las reacciones de carbenos metálicos monosustituidos con olefinas terminales, la olefina probablemente se acerque al "extremo" (con el doble enlace carbono-carbono de la olefina casi paralelo al doble enlace metal-carbono del carbeno) con el grupo R de la olefina apuntando hacia afuera del sustituyente del carbeno. [7] Se ha propuesto un segundo modelo de estado de transición para reacciones de carbenos sustituidos con vinilo. En este modelo, la olefina se aproxima "de lado" (con el doble enlace carbono-carbono de la olefina perpendicular al doble enlace metal-carbono del carbeno) con el grupo olefina R lejos del grupo vinilo. [8]
Variantes estereoselectivas
Los métodos para la síntesis estereoselectiva de ciclopropanos a partir de compuestos de diazocarbonilo y olefinas se han basado en el uso de catalizadores de rodio quirales preformados o auxiliares quirales en el compuesto de diazocarbonilo. Por ejemplo, Rh 2 [ S -DOSP] 4 es un catalizador muy eficaz para la ciclopropanación enantioselectiva de alquenos. [9]
(3)
![IntraCPEx.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/0/0b/IntraCPEx.png)
Pueden usarse auxiliares quirales derivados de alcoholes quirales fácilmente disponibles (tales como pantolactona) para ciclopropanaciones diastereoselectivas con diazoésteres. [10]
(4)
![IntraCPStereo2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/0/07/IntraCPStereo2.png)
Alcance y limitaciones
La ciclopropanación de olefinas con compuestos de diazocarbonilo se logra más comúnmente usando complejos de carboxilato de rodio, aunque originalmente se usó cobre. [11] El alcance de la olefina es generalmente bastante amplio: las olefinas ricas en electrones, [12] neutras, [13] y pobres en electrones [14] han sido todas ciclopropanadas de manera eficiente usando sistemas catalíticos basados en rodio. Esta sección describe las diversas clases de compuestos de diazocarbonilo que reaccionan con olefinas bajo catálisis de rodio para producir ciclopropanos.
Se han utilizado diazoacetatos que poseen un solo sustituyente carbonilo unido al diazocarbono, para la ciclopropanación de una amplia gama de olefinas. La diastereoselectividad para el ( E ) ciclopropano aumenta a medida que aumenta el tamaño del grupo éster. Además, la adición de densidad electrónica al catalizador (por ejemplo, reemplazando los ligandos de acetato con acetamida, acam) aumenta la diastereoselectividad de la reacción. [15]
(5)
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Los compuestos de diazocarbonilo sustituidos con dos grupos aceptores de electrones, como los diazomalonatos, son propensos a experimentar reacciones secundarias en condiciones de ciclopropanación. [3 + 2] Se han observado productos secundarios de cicloadición [16] e inserción de CH [17] .
(6)
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Los diazoacetatos sustituidos con un grupo vinilo o arilo en el carbono diazo no reaccionan con los trans- alquenos. Este resultado se ha explicado invocando el modelo de estado de transición en la ecuación. (2). Las reacciones de estos sustratos son altamente selectivas para el isómero ( E ) ciclopropano. [18]
(7)
![IntraCPScope3.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/3/30/IntraCPScope3.png)
Los vinil diazoacetatos reaccionan con dienos para producir divinil ciclopropanos, que experimentan una transposición de Cope para producir cicloheptadienos. [19] El doble enlace más sustituido del dieno reacciona preferentemente. [20]
(8)
![IntraCPScope4.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/5/56/IntraCPScope4.png)
(9)
![MCPScopeSubbed.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/8/8f/MCPScopeSubbed.png)
Los furanos reaccionan de manera similar con los vinil diazoacetatos, aunque el ciclopropano intermedio puede transformarse en el producto de transposición de Cope o en un compuesto carbonilo insaturado abierto. La distribución de estos productos depende en gran medida del patrón de sustitución del furano. [21]
(10)
![IntraCPScope5.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/8/8a/IntraCPScope5.png)
Los pirrol reaccionan con vinil diazoacetatos para formar cicloheptadienos con puentes de nitrógeno. El uso de lactato de metilo como auxiliar quiral en el diazoacetato de vinilo condujo a una diastereoselectividad moderada en la transposición de ciclopropanación / Cope en tándem del pirrol protegido con Boc. [22]
(11)
![IntraCPScope6.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/1/11/IntraCPScope6.png)
Aplicaciones sintéticas
La ciclopropanación intermolecular enantioselectiva se ha aplicado a la síntesis de antibióticos ciclopropano quirales, como la cilastatina. [23](12)La ciclopropanación / fragmentación en tándem es un paso clave en la síntesis del ácido 12-hidroxieicosatetraenoico. [24]
(12)
![IntraCPSynth.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/9/91/IntraCPSynth.png)
Comparación con otros métodos
La ciclopropanación de Simmons-Smith, que emplea carbenos derivados de dietilzinc y diyodometano, es una alternativa popular a la ciclopropanación catalizada por rodio. En presencia de una diamina quiral, la ciclopropanación de Simmons-Smith es enantioselectiva; sin embargo, las selectividades no son tan altas como las correspondientes reacciones catalizadas por rodio. [25]
(13)
![IntraCPAlt1.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/a/a7/IntraCPAlt1.png)
Los carbenoides de zinc sustituidos se pueden preparar a partir de las correspondientes cetonas o aldehídos mediante una secuencia análoga al mecanismo de reducción de Clemmensen . La ciclopropanación de olefinas con estos intermedios se produce con diastereoselectividad y rendimiento moderados. [26]
(14)
![IntraCPAlt3.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/6/69/IntraCPAlt3.png)
Se han utilizado otros compuestos diazo además de los compuestos diazocarbonílicos para ciclopropanaciones catalizadas por rodio; [27] sin embargo, estos sustratos son mucho más difíciles de manejar e inestables que los compuestos de diazocarbonilo. Por lo tanto, no se han adoptado ampliamente para la síntesis orgánica.
(15)
![IntraCPAlt2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/6/6e/IntraCPAlt2.png)
Condiciones y procedimiento experimentales
Condiciones típicas
Se debe tener mucho cuidado al manipular compuestos diazo, que son tóxicos y potencialmente explosivos. Las reacciones deben llevarse a cabo en una campana de humos bien ventilada detrás de un escudo protector.
Los complejos de carboxilato de rodio (II) se preparan fácilmente y son indefinidamente estables en el aire. La dimerización del carbeno es un problema importante en estas reacciones, pero puede superarse mediante la adición lenta del compuesto diazo o el uso de un gran exceso de alqueno. La reacción se lleva a cabo habitualmente en atmósfera inerte en condiciones anhidras, y el disolvente más utilizado es el diclorometano. Sin embargo, la enantioselectividad de las ciclopropanaciones asimétricas puede depender profundamente del disolvente. [28]
Procedimiento de ejemplo [9]
(dieciséis)
![IntraCPEx.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/0/0b/IntraCPEx.png)
Se agitó una mezcla de estireno (44,2 g, 424 mmol) y Rh 2 ( S -DOSP) 4 (1,58 g, 0,85 mmol) en pentano (350 ml) a -78º bajo una atmósfera de argón. A esta solución se le añadió ( E ) -2-diazo-4-fenil-3-butenoato de metilo (17,2 g, 84,8 mmol) en pentano (0,12 M) durante 30 minutos, y luego la mezcla de reacción se agitó a -78 ° durante 24 horas. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó sobre sílice usando éter / éter de petróleo (0: 100 a 10:90) como eluyente para dar (1 S , 2 S ) -metil 2β-fenil-1β- [ 2- ( Z ) -estiril] ciclopropano-1α-carboxilato (16,05 g, 68%) como un sólido blanco (pf 57-60 °; 98% ee); IR (CHCl 3 ) 3110, 3090, 3060, 2980, 2950, 2880, 1735 cm-1; 1 H RMN (148) (CDCl 3 ) 1,85 (dd, J = 7,3, 5,1 Hz, 1 H), 2,05 (dd, J = 9,1, 5,1 Hz, 1 H), 3,04 (dd, J = 9,1, 7,3 Hz , 1 H), 3,77 (s, 3 H), 6,15 (d, J = 15,9, 1 H), 6,37, (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 7,12–7,28 (m, 10 H); 13 C RMN (CDCl 3 ) 18,5, 33,2, 34,9, 52,3, 124,0, 126,1, 126,7, 127,2, 127,9, 128,3, 129,0, 133,0, 135,4, 137,0, 174,1; [α] 25D-166 ° (c 1,1, CHCl3); Anal. Calc. para C _ { 19} H _ { 18} O _ { 2} : C, 81,99; H, 6,52. Encontrado: C, 81,74; H, 6,53.
Referencias
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