La reacción de Simmons-Smith es una reacción queletrópica orgánica que involucra un carbenoide de organozinc que reacciona con un alqueno (o alquino ) para formar un ciclopropano . [1] [2] [3] Lleva el nombre de Howard Ensign Simmons, Jr. y Ronald D. Smith . Utiliza un intermedio de radicales libres de metileno que se administra a ambos carbonos del alqueno simultáneamente, por lo tanto, la configuración del doble enlace se conserva en el producto y la reacción es estereoespecífica. [4]
![]() Reacción de Simmons-Smith en curso |
Reacción de Simmons-Smith | |
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Lleva el nombre de | Howard Alférez Simmons, Jr. Ronald D. Smith |
Tipo de reacción | Reacción de formación de anillo |
Identificadores | |
Portal de química orgánica | reacción-simmons-smith |
ID de ontología RSC | RXNO: 0000258 |
Por tanto, el ciclohexeno , el diyodometano y un par de zinc-cobre (como yoduro de yodometilzinc , ICH 2 ZnI) producen norcarano (biciclo [4.1.0] heptano). [5] [6]
La reacción de Simmons-Smith generalmente se prefiere a otros métodos de ciclopropanación, [7] sin embargo, puede ser costosa debido al alto costo del dioodometano. Se han desarrollado modificaciones que implican alternativas más baratas, como el dibromometano [8] o el diazometano y el yoduro de zinc . [9] La reactividad del sistema también se puede aumentar mediante el uso de la modificación de Furukawa, intercambiando el par zinc-cobre por dietilzinc . [10]
La reacción de Simmons-Smith generalmente está sujeta a efectos estéricos y, por lo tanto, la ciclopropanación generalmente tiene lugar en la cara menos obstaculizada. [11] [12] Sin embargo, cuando un sustituyente hidroxi está presente en el sustrato cerca del doble enlace, el zinc se coordina con el sustituyente hidroxi, dirigiendo la ciclopropanación cis al grupo hidroxilo (que puede no corresponder a la ciclopropanación de la mayoría estérica cara accesible del doble enlace): [13] Un modelo 3D interactivo de esta reacción se puede ver en ChemTube3D .
Reacción asimétrica de Simmons-Smith
Aunque existen métodos de ciclopropanación asimétrica basados en compuestos diazo (ver ligando de bisoxazolina ) desde 1966, la reacción asimétrica de Simmons-Smith se introdujo en 1992 [14] con una reacción de alcohol cinamílico con dietilzinc , diyodometano y una disulfonamida quiral en diclorometano :
El grupo hidroxilo es un requisito previo que sirve como ancla para el zinc. Aquí se puede ver un modelo 3D interactivo de una reacción similar [15] (se requiere Java). En otra versión de esta reacción, el ligando se basa en salen y se agrega ácido de Lewis DIBAL : [16]
Alcance y limitaciones
Alquenos achirales
La reacción de Simmons-Smith se puede utilizar para ciclopropanar alquenos simples sin complicaciones. No funcionalizadas aquirales alquenos son mejor ciclopropanado con la modificación Furukawa (ver más abajo), usando Et 2 Zn y CH 2 I 2 en 1,2-dicloroetano . [17] La ciclopropanación de alquenos activados por grupos donadores de electrones procede rápida y fácilmente. Por ejemplo, a menudo se utilizan éteres enólicos como olefinas sustituidas con trimetilsililoxi debido a los altos rendimientos obtenidos. [18]
A pesar de la naturaleza aceptora de electrones de los haluros , muchos haluros de vinilo también se ciclopropanan fácilmente, produciendo ciclopropanos sustituidos con flúor, bromo y yodo. [19] [20]
La ciclopropanación de alquenos sustituidos en N se complica por la N- alquilación como una ruta competitiva. Esto puede evitarse añadiendo un grupo protector al nitrógeno; sin embargo, la adición de grupos sustractores de electrones disminuye la nucleofilia del alqueno, lo que reduce el rendimiento. Se ha demostrado que el uso de reactivos altamente electrofílicos como CHFI 2 , en lugar de CH 2 I 2 , aumenta el rendimiento en estos casos. [21]
Polienos
Sin la presencia de un grupo director en la olefina, se observa muy poca quimioselectividad . [22] Sin embargo, un alqueno que sea significativamente más nucleofílico que cualquier otro se verá altamente favorecido. Por ejemplo, la ciclopropanación se produce de forma muy selectiva en éteres enólicos . [23]
Compatibilidad de grupo funcional
Un aspecto importante de la reacción de Simmons-Smith que contribuye a su amplio uso es su capacidad para utilizarse en presencia de muchos grupos funcionales. Entre otros, la reacción mediada por haloalquilzinc es compatible con alquinos , alcoholes , éteres , aldehídos , cetonas , ácidos carboxílicos y derivados, carbonatos , sulfonas , sulfonatos , silanos y estannanos . Sin embargo, comúnmente se observan algunas reacciones secundarias.
La mayoría de las reacciones secundarias ocurren debido a la acidez de Lewis del subproducto, ZnI 2 . En reacciones que producen productos sensibles a los ácidos, se puede agregar un exceso de Et 2 Zn para eliminar el ZnI 2 que se forma, formando el EtZnI menos ácido. La reacción también se puede apagar con piridina , que eliminará el ZnI 2 y el exceso de reactivos. [24]
La metilación de heteroátomos también se observa en la reacción de Simmons-Smith debido a la electrofilia de los carbenoides de zinc. Por ejemplo, el uso de un exceso de reactivo durante tiempos de reacción prolongados casi siempre conduce a la metilación de alcoholes. [25] Además, Et 2 Zn y CH 2 I 2 reaccionan con tioéteres alílicos para generar iluros de azufre , que posteriormente pueden sufrir un reordenamiento 2,3-sigmatrópico , y no ciclopropanarán un alqueno en la misma molécula a menos que haya exceso de reactivo de Simmons-Smith se utiliza. [26]
![Simmons smith quaternary carbon rearrangement.svg](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/7/7d/Simmons_smith_quaternary_carbon_rearrangement.svg/600px-Simmons_smith_quaternary_carbon_rearrangement.svg.png)
Modificaciones
Si bien la reacción de Simmons-Smith a menudo se analiza en su forma básica, se han propuesto varias modificaciones tanto del catalizador de zinc como del carbono agregado.
Modificación Furukawa
La Modificación de Furukawa implica el reemplazo del par zinc-cobre por dialquil zinc, el más activo de los cuales resultó ser Et 2 Zn . La modificación se propuso en 1968 como una forma de convertir olefinas catiónicamente polimerizables como los éteres vinílicos en sus respectivos ciclopropanos. [27] También se ha encontrado que es especialmente útil para la ciclopropanación de carbohidratos, siendo mucho más reproducible que otros métodos. [28] Al igual que la reacción sin modificar, la reacción modificada con Furukawa es estereoespecífica y, a menudo, es mucho más rápida que la reacción sin modificar. Sin embargo, el reactivo Et 2 Zn es pirofórico y, como tal, debe manipularse con cuidado. [29]
Modificación Charette
La Modificación Charette reemplaza el CH 2 I 2 que normalmente se encuentra en la reacción de Simmons-Smith con compuestos de arildiazo, como fenildiazometano , en la Vía A. [30] Tras el tratamiento con cantidades estequiométricas de haluro de zinc, un compuesto orgánico de zinc similar al carbenoide discutido anteriormente es producido. Este puede reaccionar con casi todos los alquenos y alquinos, incluidos los estirenos y alcoholes. Esto es especialmente útil, ya que se sabe que el Simmons-Smith sin modificar desprotona alcoholes. Desafortunadamente, como se muestra en la Ruta B, el intermedio también puede reaccionar con el compuesto diazo de partida, dando cis - o trans - 1,2 - difenileteno. Además, el intermedio puede reaccionar con alcoholes para producir yodofenilmetano, que además puede sufrir una reacción S N 2 para producir ROCHPh, como en la Ruta C.
![Charette Modification 2.jpg](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/b/b0/Charette_Modification_2.jpg)
Reactivos sin zinc.
Aunque no se utilizan habitualmente, los reactivos de Simmons-Smith que muestran propiedades reactivas similares a las del zinc se han preparado a partir de compuestos de aluminio y samario en presencia de CH 2 IX. [31] Con el uso de estos reactivos, los alcoholes alílicos y las olefinas aisladas se pueden ciclopropanar selectivamente en presencia de cada uno. El yoduro de yodo o cloro-metilsamario en THF es un reactivo excelente para ciclopropanar selectivamente el alcohol alílico, presumiblemente dirigido por quelación al grupo hidroxilo. [32] Por el contrario, el uso de reactivos de dialquil (yodometil) aluminio en CH 2 Cl 2 ciclopropanarán selectivamente la olefina aislada. [33] La especificidad de estos reactivos permite que los ciclopropanos se coloquen en sistemas poliinsaturados en los que los reactivos a base de zinc se ciclopropanan completa y no selectivamente. Por ejemplo, i -Bu 3 Al ciclopropanará geraniol en la posición 6, mientras que Sm / Hg, ciclopropanará en la posición 2, como se muestra a continuación.
Sin embargo, ambas reacciones requieren cantidades estequiométricas cerca del compuesto metálico de partida, y Sm / Hg deben ser activados con el HgCl altamente tóxico 2 .
Usos en síntesis
La mayoría de las aplicaciones modernas de la reacción de Simmons-Smith utilizan la modificación de Furukawa. A continuación se enumeran aplicaciones especialmente relevantes y fiables.
Inserción para formar γ-cetoésteres
Un intermedio de ciclopropano generado por Simmons-Smith modificado con Furukawa se forma en la síntesis de γ-cetoésteres a partir de β-cetoésteres. El Simmons-Smith reactivo se une primero al grupo carbonilo y, posteriormente, a la α- carbono de la pseudo- enol que las primeras formas de reacción. Este segundo reactivo forma el ciclopropilo intermedio que se fragmenta rápidamente en el producto. [34] [35]
![Gamma Keto Ester 2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/4/4f/Gamma_Keto_Ester_2.png/700px-Gamma_Keto_Ester_2.png)
Formación de amido-espiro [2.2] pentanos a partir de alenamidas
Una reacción de Simmons-Smith modificada con Furukawa ciclopropanan ambos enlaces dobles en una alenamida para formar amido-espiro [2.2] pentanos , que presentan dos anillos de ciclopropilo que comparten un carbono. También se forma el producto de la monociclopropanación. [36] [37]
![Amido-Spiro (2.2) pentane 2.png](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/3/34/Amido-Spiro_%282.2%29_pentane_2.png/700px-Amido-Spiro_%282.2%29_pentane_2.png)
Síntesis de productos naturales
Se han revisado las reacciones de ciclopropanación en la síntesis de productos naturales . [38] El inhibidor de la β-lactamasa Cilastatin proporciona un ejemplo instructivo de la reactividad de Simmons-Smith en la síntesis de productos naturales. Un sustituyente alilo en el material de partida es ciclopropano de Simmons-Smith, y el ácido carboxílico se desprotege posteriormente mediante ozonólisis para formar el precursor .
Síntesis de fármacos
La reacción de Simmons-Smith se utiliza en la síntesis de GSK1360707F y ropanicant . [39]
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enlaces externos
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