La recompensa por estimulación cerebral ( BSR ) es un fenómeno placentero provocado a través de la estimulación directa de regiones cerebrales específicas, descubierto originalmente por James Olds y Peter Milner . BSR puede servir como un reforzador operante robusto . La estimulación dirigida activa los circuitos del sistema de recompensa y establece hábitos de respuesta similares a los establecidos por las recompensas naturales , como la comida y el sexo. [1] Los experimentos con BSR pronto demostraron que la estimulación del hipotálamo lateral , junto con otras regiones del cerebro asociadas con la recompensa natural, era tanto gratificante como estimulante. [2] La estimulación eléctrica del cerebro y las inyecciones intracraneales de fármacos producen una sensación de recompensa sólida debido a una activación relativamente directa de los circuitos de recompensa. Esta activación se considera más directa que las recompensas producidas por estímulos naturales, ya que esas señales generalmente viajan a través de los nervios periféricos más indirectos . [3] BSR se ha encontrado en todos los vertebrados evaluados, incluidos los humanos, y ha proporcionado una herramienta útil para comprender cómo las recompensas naturales son procesadas por regiones y circuitos específicos del cerebro, así como la neurotransmisión asociada con el sistema de recompensa. [4]
La autoestimulación intracraneal ( ICSS ) es el método de condicionamiento operante utilizado para producir BSR en un entorno experimental. El ICSS generalmente involucra sujetos con implantes de electrodos permanentes en una de varias regiones del cerebro que se sabe que producen BSR cuando se estimula. Los sujetos están entrenados para responder continuamente a la estimulación eléctrica de esa región del cerebro. [5] Los estudios de ICSS han sido particularmente útiles para examinar los efectos de diversas manipulaciones farmacológicas sobre la sensibilidad a la recompensa. El ICSS se ha utilizado como un medio para medir la adicción a las drogas de muchas clases, incluidas las que actúan sobre la neurotransmisión monoaminérgica, opioide y colinérgica. Estos datos se correlacionan bien con los hallazgos de los estudios de autoadministración sobre las propiedades adictivas de las drogas. [6]
Historia
En 1953, James Olds y Peter Milner, de la Universidad McGill , observaron que las ratas preferían regresar a la región del aparato de prueba donde recibieron estimulación eléctrica directa en el área septal del cerebro. [7] A partir de esta demostración, Olds y Milner infirieron que la estimulación fue gratificante y, a través de experimentos posteriores, confirmaron que podían entrenar ratas para ejecutar comportamientos novedosos, como presionar palancas, para recibir trenes de impulsos cortos de estimulación cerebral. [7] Olds y Milner descubrieron los mecanismos de recompensa en el cerebro involucrados en el refuerzo positivo, y sus experimentos llevaron a la conclusión de que la estimulación eléctrica podría servir como un reforzador operante. [7] [8] Según BF Skinner , el refuerzo operante ocurre cuando una conducta es seguida por la presentación de un estímulo, y se considera esencial para el aprendizaje de hábitos de respuesta. [9] Su descubrimiento permitió comprender la motivación y el refuerzo en términos de su fisiología subyacente, y condujo a una mayor experimentación para determinar la base neuronal de la recompensa y el refuerzo. [8] Desde el descubrimiento inicial, el fenómeno de BSR se ha demostrado en todas las especies analizadas, y Robert Heath demostró de manera similar que BSR se puede aplicar a los seres humanos. [10]
En un ejemplo frecuentemente citado, en 1972, el sujeto de Heath conocido como "B-19" reportó "sentimientos de placer, alerta y calidez" y "protestó cada vez que le quitaron la unidad, suplicando que se autoestimularan sólo unos pocos". mas veces". [11] Entre los especialistas en ética, los primeros experimentos de "estimulación cerebral directa" o "psicocirugía" han sido criticados como "dudosos y precarios (incluso) para los estándares de ayer". [12] En un caso publicado en 1986, un sujeto al que se le dio la capacidad de autoestimularse en casa terminó ignorando su higiene personal y familiar, y pasó días enteros en autoestimulación eléctrica. Para cuando su familia intervino, el sujeto había desarrollado una llaga abierta en su dedo por ajustar repetidamente la corriente. [13]
Refuerzo de la estimulación cerebral
Los primeros estudios sobre los efectos motivacionales de la estimulación cerebral abordaron dos preguntas principales: 1. ¿Qué sitios del cerebro pueden estimularse para producir la percepción de recompensa? y 2. ¿Qué fármacos influyen en la respuesta a la estimulación y mediante qué mecanismo? [1] La investigación de los circuitos de recompensa del cerebro revela que consiste en un circuito multisináptico distribuido que determina tanto el BSR como la función de recompensa natural. [1] Los impulsos naturales que motivan y dan forma al comportamiento llegan al circuito de recompensa trans-sinápticamente a través de los sentidos periféricos de la vista, el oído, el gusto, el olfato o el tacto. Sin embargo, la BSR inducida experimentalmente activa más directamente el circuito de recompensa y evita la transducción a través de las vías sensoriales periféricas. [2] Por esta razón, la estimulación eléctrica del cerebro proporciona una herramienta para identificar los circuitos de recompensa dentro del sistema nervioso central con cierto grado de especificidad anatómica y neuroquímica. [2] estimulación estudios con estas dos formas de recompensa laboratorio mostró de una amplia gama de estructuras límbicas y diencephalic podría ser gratificante, así como implicado la dopamina que contiene neuronas del mesolímbico sistema de la dopamina en función de motivación. [1] El efecto motivacional de la autoestimulación intracraneal varía sustancialmente dependiendo del sitio de colocación del electrodo implantado quirúrgicamente durante la estimulación eléctrica, y los animales trabajarán para estimular diferentes sitios neuronales dependiendo de su estado actual. [14] A menudo, los animales que trabajan para iniciar la estimulación cerebral también trabajarán para terminar la estimulación. [1]
Relación con las recompensas y los impulsos naturales
La relación entre BSR y recompensas naturales (por ejemplo, comida, agua y cópula) se ha debatido durante mucho tiempo, y gran parte de las primeras investigaciones sobre BSR se centra en sus respectivas similitudes y diferencias. BSR se facilita a través de la misma vía de refuerzo activada por recompensas naturales. La autoestimulación puede ejercer una activación robusta de los mecanismos centrales de recompensa debido a una acción más directa que las recompensas naturales, que inicialmente activan los nervios periféricos . [3] [2] La BSR al haz del prosencéfalo medial (MFB) a través de medios eléctricos o químicos activa componentes clave de la vía de recompensa también activados por recompensas naturales. Cuando se estimulan eléctricamente regiones específicas del hipotálamo, se producen comportamientos relacionados con la recompensa, como respuestas de comer, beber o cópula. [9]
Las recompensas naturales están asociadas con un estado de privación de necesidades o deseos insatisfechos (por ejemplo, hambre). Estos estados impulsan comportamientos instintivos y motivados como el consumo de alimentos. Se ha argumentado que este no es el caso de BSR, ya que no satisface una necesidad intrínseca basada en la supervivencia. BSR también carece notablemente de una representación neuronal establecida en la memoria que facilite naturalmente el aprendizaje de la expectativa de recompensa. Ambos efectos conducen a una menor tasa de respuesta para BSR en los primeros ensayos de una serie; sin embargo, los experimentos también han demostrado que la conducta extinguida se puede restablecer rápidamente mediante una estimulación inicial que refresca la asociación a corto plazo involucrada en la expectativa de recompensa. [8] Los estudios sobre BSR indican que el refuerzo de la estimulación cerebral puede activar las vías naturales asociadas con los impulsos naturales, así como estimular las vías de refuerzo que normalmente se activan mediante recompensas naturales.
Fuerza de impulso
Las ratas presionarán la palanca a velocidades de varios miles de respuestas por hora durante días a cambio de la estimulación eléctrica directa del hipotálamo lateral . [14] Múltiples estudios han demostrado que las ratas realizarán comportamientos reforzados con exclusión de todos los demás comportamientos. Los experimentos han demostrado que las ratas renuncian a la comida hasta el punto de morir de hambre a cambio de estimulación cerebral o cocaína intravenosa cuando tanto la comida como la estimulación se ofrecen al mismo tiempo durante un tiempo limitado cada día. [2] Las ratas también cruzarán rejillas electrificadas para presionar una palanca, y están dispuestas a soportar niveles más altos de choque para obtener estimulación eléctrica que para obtener alimento. [14]
Saciedad
Los experimentos de saciedad en ratas han revelado que BSR no produce saciedad. Olds demostró que esta falta de saciedad asociada con BSR permite a los animales autoestimularse hasta el agotamiento total y que la saciedad depende de la ubicación de la estimulación eléctrica. [14] En una prueba de saciedad de 48 horas, las ratas con electrodos hipotalámicos se autoestimularon hasta el agotamiento y no mostraron tendencias de saciedad intrínsecas, mientras que los electrodos telencefálicos mostraron una ralentización radical de la autoestimulación después de 4 a 8 horas. La insaciabilidad de BSR está estrechamente relacionada con la fuerza del impulso. Mientras que una recompensa natural, como la comida, se encuentra con una sensación de estar lleno (saciedad), BSR no tiene una correlación comparable. Esto permite que BSR se experimente indefinidamente, o en el caso de ICSS, hasta el agotamiento.
Adiccion
La adicción es un trastorno cerebral crónico que consiste en el consumo compulsivo de drogas y la búsqueda que se mantiene a pesar de los efectos perjudiciales en varios aspectos de la vida, incluida la salud, las relaciones y el trabajo. Los procedimientos de laboratorio pueden establecer hábitos compulsivos de autoadministración de búsqueda e ingestión que califican como conductas adictivas. [1] Se ha demostrado que los roedores y primates no humanos funcionan de manera compulsiva para recibir inyecciones intravenosas de estimulantes, y cuando el acceso a los medicamentos no es limitado, se autoadministran medicamentos hasta el punto de una pérdida de peso grave y la muerte. . [2] [15] Similar al comportamiento de autoadministración, responder a la estimulación cerebral intracraneal tiene un componente altamente compulsivo característico de un estado adicto. Se supone que la BSR es tan eficaz para establecer hábitos compulsivos debido a su activación más directa de la vía de recompensa, evitando la transmisión a través de vías sensoriales en respuesta a recompensas naturales. El refuerzo retrasado después de una respuesta de BSR disminuye la intensidad con la que se refuerza este comportamiento y en qué medida continúa. Un retraso de un segundo, por ejemplo, entre una presión de palanca y la entrega de recompensa (estimulación) puede reducir los niveles de respuesta. [2] BSR ofrece información sobre los circuitos neuronales involucrados en el reforzamiento y el comportamiento compulsivo.
Anatomía de la recompensa
Los estudios de mapeo y lesiones en BSR se diseñaron para determinar la ubicación de las neuronas relevantes para la recompensa, así como para determinar las vías de señal que se ven directamente afectadas por la estimulación cerebral. El sitio de la autoestimulación intracraneal conduce a características de comportamiento sustancialmente diferentes. Los sitios a lo largo del haz medial del prosencéfalo (MFB) a través del hipotálamo lateral y posterior , el área tegmental ventral (VTA) y dentro de la protuberancia están asociados con los efectos de recompensa más fuertes de la estimulación. [1]
Hipotálamo lateral
El hipotálamo lateral es una porción del hipotálamo, y la estimulación cerebral de esta área a nivel del haz del prosencéfalo medial produce las tasas de respuesta más altas y, posteriormente, la potencia de recompensa más alta en los roedores. Las lesiones en esta región oa lo largo de su límite provocan una pérdida de conductas positivas de impulso-recompensa, así como de todas las demás conductas de impulso operante. [9]
Paquete de prosencéfalo medial
El haz del prosencéfalo medial (MFB) es la ubicación de los sitios de recompensa de estimulación cerebral más frecuentemente investigados y está compuesto por un haz complejo de axones que se proyectan desde las regiones olfativas basales y los núcleos septales . [3] MFB no es el único sustrato anatómico responsable de reforzar la estimulación cerebral; sin embargo, es el tracto principal para las fibras de dopamina ascendentes y funciona para transmitir información desde el VTA al núcleo accumbens . El efecto gratificante de la estimulación MFB está mediado por la activación del sistema de dopamina mesocorticolímbico. [1]
Vía mesolímbica
La vía mesolímbica conecta el VTA con el núcleo accumbens . El núcleo accumbens se encuentra en el cuerpo estriado ventral e integra información de las estructuras cerebrales corticales y límbicas para mediar comportamientos y reforzar la recompensa. [16] Es un objetivo importante para las proyecciones dopaminérgicas del VTA, un grupo de neuronas ubicadas cerca de la línea media en el piso del mesencéfalo . El VTA es el origen de los cuerpos celulares dopaminérgicos que componen el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico. [3]
Se ha demostrado que la BSR produce la liberación de dopamina dentro del núcleo accumbens, lo que también ocurre en respuesta a recompensas naturales como la comida o el sexo. [1]
Activación indirecta
Los datos electrofisiológicos sugieren que la estimulación de MFB o VTA no activa directamente las neuronas dopaminérgicas en la vía de recompensa mesolímbica. Estos datos sugieren que la BSR se ve facilitada por la excitación inicial de las neuronas mielinizadas descendentes , que luego activan las neuronas no mielinizadas ascendentes del VTA. Se cree que las entradas excitatorias y colinérgicas al VTA desempeñan un papel en esta activación indirecta, pero los componentes neuroanatómicos de este circuito aún no se han caracterizado por completo. [5] [6]
Procedimientos de autoestimulación intracraneal (ICSS)
Entrenamiento inicial
Desde la demostración inicial de BSR por Olds y Milner, los experimentos en roedores registran la respuesta de ICSS para cuantificar la motivación para recibir estimulación. Los sujetos se someten a una cirugía estereotáxica para implantar permanentemente un electrodo monopolar o bipolar en la región deseada del cerebro. Los electrodos están conectados a un aparato estimulante en el momento del experimento.
La primera parte de un experimento ICSS implica entrenar a los sujetos para que respondan a la estimulación usando un programa de refuerzo de proporción fija 1 (FR-1) (1 respuesta = 1 recompensa). En experimentos que involucran ratas, los sujetos son entrenados para presionar una palanca para la estimulación, y la tasa de presión de la palanca es típicamente la variable dependiente . [1] En los estudios de ICSS con ratones, generalmente se usa una rueda de respuesta en lugar de una palanca, ya que los ratones no realizan comportamientos de presión de palanca de manera constante. [5] Cada cuarto de vuelta de la rueda de respuesta se registra y se recompensa con estimulación. El estímulo gratificante en los experimentos BSR es típicamente un tren de pulsos de corta duración separados por pulsos de intervalo, [17] que pueden manipularse experimentalmente usando las variables independientes de amplitud, frecuencia y duración del pulso de estimulación . [1]
Establecimiento de corriente mínima efectiva
La amplitud (corriente) de la estimulación determina la población de neuronas que son activadas por el electrodo implantado. En ciertos enfoques, esto se ajusta para cada sujeto debido a una pequeña variabilidad en la colocación de los electrodos y, por lo tanto, a una población ligeramente diferente de neuronas afectadas. [8] Después del entrenamiento FR1, es típico establecer un umbral de corriente mínimo que produzca niveles suficientes de respuesta de ICSS (alrededor de 40 respuestas por minuto). Esto se denomina procedimiento de intensidad de corriente de prueba discreta. [18] [19] Cada prueba discreta consiste en una estimulación no contingente a una cierta amplitud seguida de una breve ventana durante la cual el animal puede responder para recibir más estimulación. Las corrientes efectivas para BSR provocan una respuesta por encima de una cierta tasa (3 de 4 ensayos, por ejemplo). La corriente más baja a la que el animal responde suficientemente se considera la corriente mínima efectiva. Esto se realiza a una frecuencia constante, generalmente en el extremo superior del rango de frecuencia empleado en los estudios del ICSS (140-160 Hz). [5] [6]
El diseño del estudio dentro del sujeto se implementa a menudo para ayudar a eliminar la variabilidad introducida por la colocación de electrodos. El diseño del estudio entre sujetos requiere una verificación histológica rigurosa de la colocación de los electrodos para garantizar la coherencia entre los grupos experimentales. Los sujetos con una colocación de electrodos imperfecta requieren una mayor amplitud de simulación para activar el circuito de recompensa y producir una respuesta ICSS. Los sujetos con una ubicación anatómica ideal responderán a amplitudes de estimulación más bajas. Sin embargo, este proceso correctivo es limitado, ya que el aumento de la población de neuronas activadas puede provocar la activación fuera del objetivo de los circuitos vecinos. Esto a menudo culmina en efectos secundarios motores no deseados sobre la estimulación, debido a la adyacencia del MFB a la cápsula interna , un haz de axones que transporta información motora descendente al tronco encefálico . La estimulación inadvertida de estos axones puede provocar una potencia motora como el movimiento de la cabeza o contracciones de las patas. [20] [5] [8]
Respuesta de tasa de frecuencia
A una corriente efectiva mínima constante, la respuesta del ICSS se registra en una serie de ensayos, que varían en la frecuencia de estimulación. Cada ensayo consta de una breve fase de preparación de estimulación no contingente, una fase de respuesta en la que las respuestas se registran y se recompensan con estimulación, y una breve fase de espera en la que no se registran las respuestas y no se administra ninguna estimulación. Esto se repite para una serie de 10 a 15 frecuencias ascendentes o descendentes diferentes, en incrementos de 0,05 unidades logarítmicas, que oscilan entre 20 y 200 Hz. [5]
Mientras que la amplitud de la estimulación influye en qué neuronas se estimulan, la frecuencia de la estimulación determina la tasa de activación inducida en esa población neuronal. Generalmente, el aumento de la frecuencia de estimulación aumenta la tasa de disparo en la población objetivo. Esto se asocia con tasas de respuesta de ICSS más altas, que eventualmente alcanzan un nivel máximo a la tasa de activación máxima, limitada por las propiedades refractarias de las neuronas.
Otros factores
Las variables independientes del tren de estimulación y la duración del pulso también se pueden variar para determinar cómo cada una afecta las tasas de respuesta del ICSS. Los trenes de mayor duración producen una respuesta más vigorosa hasta cierto punto, después de lo cual la tasa de respuesta varía inversamente con la longitud del tren. Esto se debe a la presión de la palanca para una estimulación adicional antes de que termine el tren ganado previamente. [1]
El programa de refuerzo también se puede manipular para determinar qué tan motivado está un animal para recibir estimulación, reflejado en qué tan duro está dispuesto a trabajar para ganárselo. Esto se puede hacer aumentando el número de respuestas requeridas para recibir una recompensa (FR-2, FR-3, FR-4, etc.) o implementando un programa de proporción progresiva, donde el número de respuestas requeridas aumenta continuamente. El número de respuestas requeridas aumenta para cada ensayo hasta que el animal no alcanza el número requerido de respuestas. Esto se considera el "punto de ruptura" y es una buena indicación de la motivación relacionada con la magnitud de la recompensa. [6]
Análisis de cambio de curva
La intensidad de la estimulación, la duración del pulso o la frecuencia del pulso se pueden variar para determinar las funciones de respuesta a la dosis que responden al ICSS mediante el análisis de cambio de curva. Este enfoque generalmente se asemeja a la curva de dosis-respuesta farmacológica tradicional en la que se examina la frecuencia de estimulación, en lugar de la dosis de un fármaco. [1] Este método permite el análisis cuantitativo de los tratamientos moduladores de la recompensa en las tasas de respuesta en comparación con las condiciones de referencia. Las frecuencias de estimulación más bajas no logran mantener la respuesta del ICSS con una probabilidad superior a la probabilidad. Las tasas de respuesta aumentan rápidamente en un rango dinámico de frecuencias de estimulación a medida que aumenta la frecuencia, hasta que se alcanza una tasa de respuesta máxima. [1] [3] Los cambios en la tasa de respuesta en este rango reflejan cambios en la magnitud de la recompensa. [3] Las funciones tasa-frecuencia, tasa-intensidad o tasa-duración hacen inferencias sobre la potencia y eficacia de la estimulación, así como aclaran cómo las drogas alteran el impacto gratificante de la estimulación. [1]
El análisis de cambio de curva se utiliza a menudo en estudios farmacológicos para comparar las tasas de respuesta iniciales con las posteriores a la administración del fármaco. La tasa de respuesta máxima durante las condiciones de línea de base se usa típicamente para normalizar los datos en una curva de tasa de frecuencia a una tasa de control máxima (MCR). Más específicamente, el número de respuestas para cualquier ensayo se divide por el mayor número de respuestas registradas en un ensayo de condición de línea base, que luego se multiplica por 100. En una condición experimental, si el MCR cae por debajo del 100% en las frecuencias de estimulación más altas , se cree que refleja una capacidad o motivación impactada para responder, potencialmente inducida por un fármaco con propiedades sedantes o aversivas. Los cambios por encima del 100% del MCR indican una mayor capacidad o motivación para responder, potencialmente inducida por un fármaco con propiedades gratificantes o estimulantes. [20]
La sensibilidad de los circuitos neuronales a las propiedades gratificantes de la estimulación se evalúa analizando los cambios de izquierda o derecha en el M50, o la frecuencia a la que se registró el 50% del número máximo de respuestas. Alcanzar el 50% de la MCR a una frecuencia más baja es característico de un desplazamiento a la izquierda en la curva de tasa de frecuencia y la sensibilización del circuito de recompensa a la estimulación. Un aumento en el M50 indica que se requirió una mayor frecuencia de estimulación para alcanzar el 50% del MCR, y el circuito de recompensa se ha desensibilizado por la manipulación experimental. Otra forma de analizar la curva de frecuencia-tasa entre las condiciones de control y experimentales es hacer una regresión lineal a través de los puntos de datos ascendentes en una gráfica de datos brutos (que no se ha normalizado al MCR). El punto donde y = 0, o la intersección con el eje x, se llama frecuencia umbral o theta cero (θ 0 ). Esta es la frecuencia a la que las tasas de respuesta de ICSS son iguales a 0 (y cualquier frecuencia por encima de esta provocará teóricamente una respuesta de ICSS). [5] [6]
Modulación con drogas
Se han estudiado extensamente varias clases importantes de fármacos en relación con el comportamiento de los ICSS: fármacos monoaminérgicos, opioides, fármacos colinérgicos, fármacos GABAérgicos, así como una pequeña cantidad de fármacos de otras clases. [6] Estos estudios generalmente comparan la respuesta de ICSS al inicio y después de la administración del fármaco. Normalmente, el método de tasa de frecuencia se utiliza para determinar cambios en M50 o θ 0.
Las drogas con mayor riesgo de adicción generalmente disminuyen el umbral de estimulación para responder a ICSS, mientras que las drogas con propiedades aversivas generalmente aumentan el umbral de estimulación para lograr la respuesta a ICSS. Estos estudios proporcionan información sobre los mecanismos neuroquímicos específicos implicados en la facilitación de BSR, y cómo la percepción de recompensa se puede modular alterando farmacológicamente la actividad de sistemas de neurotransmisores específicos. La manipulación farmacológica de estos sistemas puede tener un efecto directo o indirecto sobre la actividad del circuito de recompensa. Comprender los efectos específicos del fármaco en los umbrales de respuesta del ICSS ha ayudado a dilucidar cómo los diferentes sistemas de neurotransmisores influyen en el circuito de recompensa al potenciar o suprimir la sensibilidad a la estimulación gratificante e influir en la motivación para realizar comportamientos asociados a la recompensa.
La BSR y las drogas de adicción producen sus efectos gratificantes a través de mecanismos neuroanatómicos y neuroquímicos compartidos. Los estudios que utilizan mapas de lesiones, farmacológicos y anatómicos del cerebro han revelado que muchas drogas de abuso (por ejemplo , anfetamina , cocaína , opioides , nicotina , etc.) activan el circuito de recompensa del MFB, que se activa de manera similar mediante estimulación para lograr BSR. Los axones neuronales del sistema de dopamina mesolímbico, un componente clave del circuito de recompensa, generalmente tienen altos umbrales de estimulación. Sin embargo, estos umbrales pueden aumentarse o disminuirse mediante la administración de fármacos, lo que influye en la sensibilidad a la estimulación intracraneal y el comportamiento del ICSS.
Fármacos monoaminérgicos
Los efectos de los fármacos que alteran la neurotransmisión de dopamina, norepinefrina y serotonina se han estudiado ampliamente en relación con BSR. Los estudios neuroquímicos han demostrado que BSR da como resultado la liberación de dopamina dentro del núcleo accumbens. [21] Este efecto generalmente se potencia después de la administración de fármacos que aumentan la cantidad de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, como la cocaína , que inhibe la recaptación de dopamina en el espacio intracelular al bloquear su transportador . Por el contrario, estos niveles disminuyen y las propiedades gratificantes de BSR se bloquean tras la administración de fármacos que antagonizan los receptores de dopamina o reducen la cantidad de dopamina extracelular, al promover la degradación o la recaptación del neurotransmisor. Si bien la dopamina generalmente se considera el principal neurotransmisor implicado en el sistema de recompensa, a menudo no es el único neurotransmisor afectado por drogas monoaminérgicas adictivas. Es importante destacar que el circuito involucrado en BSR es multisináptico y no exclusivamente dopaminérgico. [5] [2] Esto introduce el potencial de modulación por otros sistemas de neurotransmisores en diferentes etapas de la transmisión de la señal de recompensa.
Además, los medicamentos que afectan la transmisión de monoaminas varían en su selectividad. Por ejemplo, los medicamentos con alta selectividad para aumentar la transmisión de dopamina y norepinefrina en relación con la transmisión de serotonina tienden a tener propiedades altamente adictivas. La anfetamina y la cocaína comparten este perfil de selectividad, y la administración de estas drogas generalmente da como resultado un desplazamiento a la izquierda en M50 y θ 0, lo que indica una sensibilización del circuito de recompensa y un alto potencial de abuso. Este desplazamiento característico hacia la izquierda de M50 en respuesta a una dosis moderada de cocaína se ilustra en un conjunto de datos hipotéticos en la Figura 1. Tenga en cuenta que la tasa de respuesta máxima se alcanza con una frecuencia más baja que en la línea de base, y hay una respuesta significativa tasa a la frecuencia más baja, que no produjo respuesta en las condiciones de referencia. Incluso después de la administración crónica de metanfetamina o cocaína, hay poca o ninguna tolerancia a la facilitación del ICSS. Sin embargo, después de interrumpir el tratamiento crónico, se produce una depresión inducida por la abstinencia de la respuesta al ICSS, que puede revertirse al volver a administrar el fármaco. [6]
Los fármacos con una selectividad más equilibrada para la transmisión de la dopamina / norepinefrina y la serotonina, como la 3,4-metilendioxi-metanfetamina ( MDMA ), tienden a ser menos adictivos y tienen efectos mixtos sobre la respuesta del ICSS según la dosis y la frecuencia de estimulación. Sin embargo, los fármacos selectivos de serotonina tienden a producir una falta de potenciación del ICSS o una depresión de la respuesta del ICSS (un desplazamiento a la derecha en la curva de frecuencia), y estos fármacos generalmente se consideran menos adictivos. Un ejemplo de ello es la fenfluramina, que anteriormente se comercializaba como supresor del apetito. [6] Los antagonistas de la dopamina generalmente dan como resultado la depresión de la respuesta del ICSS y un desplazamiento hacia la derecha en la curva de frecuencia-tasa. Esto sugiere una disminución de BSR y posiblemente un aumento de las propiedades aversivas de la estimulación. Después del tratamiento crónico con un antagonista de la dopamina, hay una facilitación del ICSS inducida por la abstinencia, el efecto opuesto al que se observa después del tratamiento crónico con estimulantes. [22] [1]
Opioides
Los fármacos que actúan sobre el sistema opioide generalmente varían en selectividad para los receptores opioides mu (μ), delta (δ) y kappa (κ). Sus propiedades adictivas dependen en gran medida de estas selectividades. En términos generales, los agonistas del receptor opioide mu de alta potencia (MOR) tienen un alto potencial de abuso, mientras que los agonistas del receptor opioide kappa (KOR) generalmente producen un estado disfórico. La morfina, un agonista de MOR, fue uno de los primeros fármacos estudiados con el advenimiento de ICSS y BSR. [23] Los agonistas de MOR de alta potencia como la morfina tienen un efecto algo variado sobre la respuesta de los ICSS a pesar de tener un alto potencial de abuso, lo que resulta en potenciación y depresión. Se ha descubierto que el efecto que estos fármacos tienen sobre la respuesta al ICSS depende en gran medida de la dosis, el tiempo previo al tratamiento y la exposición previa a los opioides. Varios estudios sobre el efecto de los fármacos selectivos de MOR, como la morfina, la heroína, el fentanilo, la metadona y la hidrocodona, han encontrado efectos mixtos sobre la respuesta al ICSS. Se ha encontrado que las dosis bajas de estos fármacos provocan una facilitación débil de ICSS, mientras que las dosis altas dan como resultado un perfil de ICSS bifásico, que consiste en un umbral más alto para ICSS a frecuencias más bajas seguido de potenciación de ICSS a frecuencias más altas. Tras la administración crónica de agonistas de MOR de alta potencia en dosis bajas, no hay tolerancia a la facilitación del ICSS. [6] [24]
Los antagonistas de los receptores de opioides, como la naloxona , pueden revertir los efectos de los agonistas de los receptores de opioides sobre la respuesta al ICSS y los efectos potenciadores de los psicoestimulantes como la metanfetamina. La naloxona, que es un antagonista competitivo de todos los subtipos de receptores opioides, no influye en la respuesta del ICSS cuando se administra por sí solo. [25] El agonismo de KOR, típicamente asociado con estados disfóricos, resulta más consistentemente en una depresión de la respuesta de ICSS. El agonista de KOR salvinorina-A, por ejemplo, causa una disminución general en las tasas de respuesta de ICSS a frecuencias de estimulación más bajas. La administración repetida no produce tolerancia a la depresión con ICSS. [5] Los efectos de los agonistas / antagonistas del receptor opioide delta (DOR) sobre el ICSS son menos claros. Se ha descubierto que un agonista de DOR, SNC80, causa depresión de ICSS, pero hay pruebas contrarias que sugieren que algunos agonistas delta podrían tener propiedades de facilitación de ICSS débiles. [6]
Drogas colinérgicas
Los fármacos colinérgicos se han estudiado menos extensamente que las monoaminas y los opioides. La droga colinérgica más comúnmente estudiada es la nicotina , la sustancia psicoactiva altamente adictiva de los cigarrillos. La nicotina es un agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAchR), que son canales iónicos activados por ligandos. Se ha descubierto que las propiedades adictivas de la nicotina están asociadas con el agonismo específicamente del subtipo α4β2 de receptores nicotínicos. [26] Muchos estudios han confirmado que las dosis bajas de nicotina dan como resultado la facilitación del ICSS, mientras que las dosis más altas dan como resultado la depresión del ICSS. [27] [6] El tratamiento crónico con nicotina no resulta en tolerancia a la facilitación del ICSS en dosis bajas, pero resulta en tolerancia a los efectos depresivos de dosis altas. También se observa depresión inducida por abstinencia de la facilitación de ICSS a dosis bajas, como en los agonistas de MOR y estimulantes de monoaminas. Los efectos del tratamiento con nicotina sobre los umbrales de respuesta de ICSS y las tasas de respuesta máxima no son tan significativos como lo son en el caso de muchos agonistas MOR adictivos y estimulantes de monoaminas. [28] [6]
Fármacos GABAérgicos
La transmisión GABAérgica es inhibidor, y los dos receptores principales para GABA son GABA A y GABA B . Los fármacos que actúan sobre los receptores GABA A , que son canales iónicos activados por ligandos, se estudian más ampliamente, ya que generalmente producen efectos más fuertes sobre la sedación y la ansiedad , y comúnmente se recetan para usos terapéuticos. Varias de estas drogas tienen propiedades adictivas, incluidas varias benzodiazepinas y barbitúricos . Las dosis bajas de estos medicamentos generalmente dan como resultado la facilitación del ICSS, mientras que las dosis más altas pueden provocar una depresión del ICSS y una disminución general de la tasa de respuesta máxima. Es probable que esto último esté relacionado con una capacidad alterada para responder debido a las propiedades sedantes e hipnóticas de estos fármacos. El etanol influye en la actividad del receptor GABA y se ha encontrado que facilita moderadamente el ICSS, [6] a pesar de que las publicaciones más antiguas sugieren que estos hallazgos son inconsistentes. [29]
Se ha descubierto que los agonistas del receptor GABA B y los moduladores alostéricos positivos dan como resultado la depresión del ICSS y se ha descubierto que inhiben los efectos reforzantes de varias drogas, incluidas la cocaína, la metanfetamina y la nicotina, revirtiendo la facilitación del ICSS que suelen causar estos fármacos. [30]
Evidencia clínica y preclínica
Los mecanismos de BSR ofrecen una herramienta que proporciona información sobre la forma en que el cerebro gobierna el comportamiento a través de la motivación y el refuerzo, especialmente en lo que respecta a los comportamientos adictivos y compulsivos. Los estudios de ICSS de BSR han demostrado ser una medida sólida de la sensibilidad a la recompensa y tienen el potencial de ayudar a evaluar la responsabilidad por abuso de diversas terapias futuras. [6] Además, los estudios de ICSS tienen el potencial de usarse para medir cómo la sensibilidad a la recompensa se ve afectada por factores genéticos asociados con los trastornos adictivos. [31] [32] [33] Los fármacos que se encuentran para prevenir la facilitación de ICSS tienen potencial para desarrollarse e implementarse terapéuticamente para reducir el riesgo de trastornos adictivos en un entorno clínico. [34] [18]
Ver también
- Recompensa
- Estimulación cerebral profunda
- Adicción conductual
- Reforzador
- Dr. José Manuel Rodríguez Delgado
- Dr. Robert Heath
- Dr. James Olds
- Dr. Wilder Penfield
- Autoadministración
- Neurociencia del comportamiento
Referencias
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enlaces externos
- Estimulación cerebral: ¿Pueden ayudarlo los pulsos magnéticos o eléctricos? : Dirigirse a los circuitos cerebrales que se comportan mal con terapias como ECT, DBS y TMS
- Estimulación cerebral profunda : tratamientos neuroquirúrgicos con estimulación cerebral profunda
- Las drogas y el cerebro : drogas, cerebro, comportamiento: la ciencia de la adicción