El hipotálamo lateral ( LH ), también llamado área hipotalámica lateral ( LHA ), [1] contiene el núcleo orexinérgico primario dentro del hipotálamo que se proyecta ampliamente por todo el sistema nervioso ; [2] este sistema de neuronas interviene en una serie de procesos cognitivos y físicos, como promover el comportamiento de alimentación y la excitación, reducir la percepción del dolor y regular la temperatura corporal , las funciones digestivas y la presión arterial, entre muchos otros. [2] [3] [4]Los trastornos clínicamente significativos que involucran disfunciones del sistema de proyección orexinérgico incluyen narcolepsia , trastornos de la motilidad o trastornos gastrointestinales funcionales que involucran hipersensibilidad visceral (p. Ej., Síndrome del intestino irritable ), [3] [5] y trastornos alimentarios. [6]
Hipotálamo lateral | |
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Identificadores | |
Malla | D007026 |
NeuroNames | 426 |
Identificación de NeuroLex | birnlex_4037 |
TA98 | A14.1.08.929 |
FMA | 62030 |
Términos anatómicos de la neuroanatomía [ editar en Wikidata ] |
El neurotransmisor glutamato y los endocannabinoides (por ejemplo, anandamida ) y los de orexina neuropéptidos orexina-A y orexina-B son los neuroquímicos primaria de señalización en las neuronas de orexina; [3] [4] [7] Los neuroquímicos específicos de la vía incluyen GABA , hormona concentradora de melanina , nociceptina , glucosa , los péptidos de dinorfina y las hormonas peptídicas reguladoras del apetito leptina y grelina , entre otras. [3] [8] En particular, el receptor cannabinoide 1 (CB1) está colocalizado en neuronas de proyección orexinérgicas en el hipotálamo lateral y muchas estructuras de salida, [4] [7] donde los receptores CB1 y del receptor de orexina 1 (OX1) forman los receptores CB1– Heterodímero del receptor OX1 . [4] [9] [10]
Entradas
- Corteza prefrontal medial [11]
- Núcleo central de la amígdala [12]
Salidas
Las proyecciones orexinérgicas del hipotálamo lateral inervan la totalidad del resto del hipotálamo , con proyecciones robustas hacia el hipotálamo posterior , el núcleo tuberomamilar (el núcleo de la proyección de histamina ), el núcleo arqueado y el núcleo hipotalámico paraventricular . [2] [3] Además del núcleo histaminérgico, el sistema de orexina también se proyecta sobre el núcleo de dopamina del área tegmental ventral , el núcleo noradrenérgico del locus ceruleus , los núcleos del rafe serotoninérgico y el núcleo pedunculopontino colinérgico y el núcleo tegmental laterodorsal . [2] [8] Los núcleos histaminérgico, dopaminérgico, serotoninérgico, noradrenérgico y colinérgico sobre los cuales se proyectan las neuronas de orexina hipotalámicas laterales constituyen los componentes primarios del sistema de activación reticular ascendente . [13]
Otras regiones de salida incluyen: el hipotálamo ventromedial , núcleos septales medial y lateral , amígdala medial central , zona incerta , materia gris periacueductal , habénula lateral , banda diagonal , sustancia innominata (contiene el núcleo basal ), estría terminal , corteza prefrontal , varios tallos cerebrales subestructuras, incluyendo el rostral ventromedial médula , rostral ventrolateral medulla , núcleo ambiguo , núcleo solitario , la médula del trigémino núcleo , pontina centro de la micción , grupo respiratorio ventral , y pontina grupo respiratorio ), área postrema y núcleo dorsal del nervio vago . [3] [8]
Receptor cannabinoide 1 (CB1) se colocalized en las neuronas de proyección orexinérgicas en el hipotálamo lateral y muchas estructuras de salida, [4] [7] , donde los CB1 y 1 de orexina de los receptores (OX1) receptores física y funcionalmente se unen para formar el CB1-OX1 receptor heterodímero . [4] [9] [10] No es sustancial solapamiento anatómica y funcional y sistémica diafonía entre el sistema endocannabinoide y el sistema de la orexina en el sistema nervioso central . [4]
Función
A través de las diversas salidas del sistema de orexina, las neuronas de orexina en el hipotálamo lateral median una serie de funciones. Dos de las funciones más comúnmente observadas de los péptidos de orexina en el hipotálamo lateral son la promoción del comportamiento de alimentación y la excitación (es decir, vigilia). [3] [6] De manera más general, las proyecciones neurales orexinérgicas del hipotálamo lateral están involucradas en la termorregulación , regulando la motilidad gastrointestinal y la función gastrointestinal por medio del núcleo dorsal del nervio vago , reduciendo el dolor y la nocicepción a través de varias estructuras de salida (p. Ej., materia gris periacueductal ), modulando la propiedad gratificante de los estímulos a través de las proyecciones del área tegmental ventral y otras salidas en el sistema de recompensa , regulando la homeostasis energética y las funciones neuroendocrinas (por ejemplo, eje HPA , eje HPG y eje HPT ) a través de otras salidas hipotalámicas, y regular las funciones viscerales (por ejemplo, la respiración, la presión arterial y la micción ) a través de un grupo de estructuras en el tronco del encéfalo, entre otras funciones. [3] [5] [14]
El sistema endocannabinoide y el sistema de orexina median muchos de los mismos efectos cognitivos y físicos, y en una revisión médica de 2013 se ha observado una superposición significativa en su función y localización; [4] el heterodímero del receptor CB1-OX1 produce una amplificación de 100 veces la potencia de la señalización de la vía ERK mediada por el receptor de orexina 1 . [4] También se han observado interacciones funcionales únicas, como una respuesta presora CB1 inducida por OX1 en la médula ventrolateral rostral . [6] [15] [16]
Significación clínica
La narcolepsia se asocia con una reducción marcada en el número de neuronas de proyección orexinérgicas del hipotálamo lateral y péptidos de orexina muy bajos en el líquido cefalorraquídeo . [17] Esto ha sido identificado como el mecanismo responsable de los síntomas narcolépticos. [17]
La evidencia sugiere que las neuronas OX1 que hacen sinapsis con el núcleo dorsal del nervio vago y partes del tronco encefálico pueden desempeñar un papel en la fisiopatología del dolor crónico y la hipersensibilidad visceral en los trastornos gastrointestinales funcionales . [3] [5]
Referencias
- ^ hier-409 en NeuroNames
- ↑ a b c d Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Capítulo 6: sistemas de proyección amplia: monoaminas, acetilcolina y orexina". En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (2ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. pag. 179. ISBN 9780071481274.
Proyecciones orexinérgicas en el SNC. Las neuronas de orexina con cuerpos celulares en el área hipotalámica lateral (LHA) y el hipotálamo posterior (PH) se proyectan por todo el cerebro (excluyendo el cerebelo) con proyecciones densas al locus ceruleus noradrenérgico (LC), núcleo tuberomamilar histaminérgico (TMN), núcleos serotoninérgicos del rafe , núcleos colinérgicos laterodorsal y pedunculopontino (LDT y PPT), y el área tegmental ventral dopaminérgica (VTA). ... Las neuronas de orexina se proyectan y activan neuronas monoaminérgicas y colinérgicas involucradas en el mantenimiento de un largo período de "vigilia". La falta de orexina produce narcolepsia (capítulo 12). Las neuronas de orexina están reguladas por mediadores periféricos que transportan información sobre el equilibrio energético, como glucosa, leptina y grelina. También reciben información de las estructuras límbicas. Las neuronas de orexina están, por lo tanto, en condiciones no solo de regular los ciclos de sueño-vigilia, sino también de responder a señales ambientales y metabólicas significativas. En consecuencia, la orexina juega un papel en la regulación de la homeostasis energética, la recompensa y, quizás, de manera más general, en la emoción.
- ^ a b c d e f g h yo Li J, Hu Z, de Lecea L (enero de 2014). "Las hipocretinas / orexinas: integradores de múltiples funciones fisiológicas" . Revista británica de farmacología . 171 (2): 332–50. doi : 10.1111 / bph.12415 . PMC 3904255 . PMID 24102345 .
Las neuronas de orexina son excitadoras, expresan el transportador de glutamato vesicular VGLUT2 (Rosin et al., 2003) y también producen dinorfina ... Las propiedades analgésicas de los péptidos de orexina han sido bien establecidas ... También se apoya la participación de la orexina en el dolor por observaciones clínicas, que han demostrado que existe una asociación entre los cambios en los receptores Ox y los dolores de cabeza (ver más abajo) (Rainero et al., 2004) y un reciente estudio multicéntrico de casos y controles reveló que el dolor crónico es más común en pacientes con narcolepsia. con cataplejía que en los controles ... También se ha encontrado que el sistema de orexina afecta las funciones viscerales, además de sus roles en la homeostasis energética y la función endocrina, mencionadas anteriormente. ... la orexina excita las neuronas MCH (van den Pol et al., 2004) e inhibe los glucorreceptores del hipotalámico medial ventral (VMH) para mejorar los comportamientos alimentarios (Shiraishi et al., 2000). Además, un estudio reciente demostró que el área postrema y el núcleo del tractus solitario (NTS) son necesarios para la hiperfagia mediada por orexina ... Sin embargo, las inyecciones intravenosas de orexina-A no tienen ningún efecto sobre la actividad simpática (Matsumura et al., 2001 ), lo que sugiere que los efectos cardíacos de la orexina están mediados de forma centralizada. De manera constante, las microinyecciones de orexina-A en la médula ventrolateral rostral (Huang et al., 2010) o la médula ventromedial rostral (Ciriello y de Oliveira, 2003) provocan respuestas excitatorias cardiovasculares a través de la activación de los receptores OX1 y OX2 (Huang et al. , 2010).
Sin embargo, se ha demostrado que la señalización de orexina-A en el núcleo ambiguo (NA) (de Oliveira y Ciriello, 2003) y el órgano subfornical (Smith et al., 2007) produce respuestas de bradicardia ... Además, la activación de los receptores OX1 en el El núcleo motor dorsal del vago facilita la actividad de los nervios eferentes pancreáticos vagales (Wu et al., 2004), estimulando la secreción exocrina pancreática (Miyasaka et al., 2002). La administración de orexina-A, ia, aumenta la secreción duodenal en animales alimentados normalmente pero no en ayunas, por un efecto que es independiente de las vías colinérgicas (Flemstrom et al., 2003; Bengtsson et al., 2007). Además, la orexina-A puede modificar la motilidad gastrointestinal, incluido el vaciamiento gástrico, la motilidad interdigestiva gástrica (Naslund et al., 2002; Ehrstrom et al., 2005a, b2005b; Bulbul et al., 2010) y la peristalsis entérica (Satoh et al. ., 2006), así como la motilidad colónica ...
La presencia de orexina-A y sus receptores se ha demostrado en riñones y orina humanos ... Estos hallazgos están respaldados por resultados de estudios fisiológicos, que demostraron que la orexina-A es involucrado en el reflejo pélvico-uretral (Peng et al., 2008) y el reflejo de la micción - ^ a b c d e f g h yo Flores A, Maldonado R, Berrendero F (diciembre de 2013). "Interferencia de cannabinoides-hipocretina en el sistema nervioso central: lo que sabemos hasta ahora" . Fronteras en neurociencia . 7 : 256. doi : 10.3389 / fnins.2013.00256 . PMC 3868890 . PMID 24391536 .
La interacción directa CB1-HcrtR1 se propuso por primera vez en 2003 (Hilairet et al., 2003). De hecho, se observó un aumento de 100 veces en la potencia de hipocretina-1 para activar la señalización de ERK cuando se coexpresaron CB1 y HcrtR1 ... En este estudio, una mayor potencia de hipocretina-1 para regular el heterómero CB1-HcrtR1 en comparación con el homómero HcrtR1-HcrtR1 (Ward et al., 2011b). Estos datos proporcionan una identificación inequívoca de la heteromerización de CB1-HcrtR1, que tiene un impacto funcional sustancial. ... La existencia de una interrelación entre los sistemas hipocretinérgico y endocannabinoide está fuertemente respaldada por su distribución anatómica parcialmente superpuesta y su papel común en varios procesos fisiológicos y patológicos. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos subyacentes a esta interacción.
• Figura 1: Esquema de la expresión de CB1 en el cerebro y neuronas orexinérgicas que expresan OX1 u OX2
• Figura 2: Mecanismos de señalización sináptica en los sistemas de cannabinoides y orexinas
• Figura 3: Esquema de las vías cerebrales involucradas en la ingesta de alimentos - ^ a b c Okumura T, Nozu T, Kumei S, Takakusaki K, Miyagishi S, Ohhira M (febrero de 2015). "Acción antinociceptiva contra la distensión colónica por orexina cerebral en ratas conscientes" . Investigación del cerebro . 1598 : 12–7. doi : 10.1016 / j.brainres.2014.12.021 . PMID 25527398 .
Con respecto a las funciones gastrointestinales, la orexina-A actúa de manera centralizada para regular las funciones gastrointestinales como la secreción gástrica y pancreática y la motilidad gastrointestinal. ... Sin embargo, se sabe poco sobre el papel de la orexina central en la sensación visceral. ... Estos resultados sugieren por primera vez que la orexina-A actúa específicamente de forma centralizada en el cerebro para mejorar la respuesta antinociceptiva a la distensión colónica. Además, sugeriríamos que la orexina-A endógena de hecho media el efecto antinociceptivo de la morfina sobre la sensación visceral a través de los receptores de orexina 1. Toda esta evidencia podría indicar que la orexina cerebral juega un papel en la fisiopatología de los trastornos gastrointestinales funcionales como el síndrome del intestino irritable porque se considera que la hipersensibilidad visceral del intestino juega un papel vital en las enfermedades.
- ^ a b c Messina G, Dalia C, Tafuri D, Monda V, Palmieri F, Dato A, Russo A, De Blasio S, Messina A, De Luca V, Chieffi S, Monda M (2014). "La orexina-A controla la actividad simpática y la conducta alimentaria" . Fronteras en psicología . 5 : 997. doi : 10.3389 / fpsyg.2014.00997 . PMC 4157463 . PMID 25250003 .
Las orexinas promueven tanto la excitación como la alimentación (Sweet et al., 1999). ... La orexina-A también influye en la temperatura corporal. De hecho, una administración ICV de orexina-A induce un aumento en la velocidad de activación de los nervios simpáticos a BAT, acompañado de un aumento en la BAT y la temperatura del colon (Monda et al., 2001).
- ^ a b c Watkins BA, Kim J (2014). "El sistema endocannabinoide: dirigir la conducta alimentaria y el metabolismo de los macronutrientes" . Fronteras en psicología . 5 : 1506. doi : 10.3389 / fpsyg.2014.01506 . PMC 4285050 . PMID 25610411 .
CB1 está presente en neuronas del sistema nervioso entérico y en terminales sensoriales de neuronas vagales y espinales en el tracto gastrointestinal (Massa et al., 2005). Se muestra que la activación de CB1 modula el procesamiento de nutrientes, como la secreción gástrica, el vaciamiento gástrico y la motilidad intestinal. ... CB1 se co-localiza con el neuropéptido inhibidor de la ingesta de alimentos, la hormona liberadora de corticotropina, en el núcleo paraventricular del hipotálamo, y con los dos péptidos orexigénicos, la hormona concentradora de melanina en el hipotálamo lateral y con pre-pro -orexina en el hipotálamo ventromedial (Inui, 1999; Horvath, 2003). Los ratones con inactivación de CB1 (KO) mostraron niveles más altos de ARNm de CRH, lo que sugiere que los receptores de EC hipotalámicos están involucrados en el equilibrio energético y pueden mediar en la ingesta de alimentos (Cota et al., 2003). ... El ECS funciona a través de muchas vías anorexigénicas y orexigénicas en las que intervienen la grelina, la leptina, la adiponectina, los opioides endógenos y las hormonas liberadoras de corticotropina (Viveros et al., 2008).
- ^ a b c Sakurai N (2006). Seiji T (ed.). Fisiología y fisiopatología del sistema orexina / hipocretina . Totowa, Nueva Jersey: Humana Press. págs. 25–35. ISBN 9781592599509. Consultado el 19 de julio de 2015 .
- ^ a b Thompson MD, Xhaard H, Sakurai T, Rainero I, Kukkonen JP (2014). "Farmacogenética del receptor de orexina / hipocretina OX1 y OX2" . Fronteras en neurociencia . 8 : 57. doi : 10.3389 / fnins.2014.00057 . PMC 4018553 . PMID 24834023 .
Se sugirió que la dimerización OX1-CB1 potenciaba fuertemente la señalización del receptor de orexina, pero una explicación probable para la potenciación de la señal es, en cambio, ofrecida por la capacidad de la señalización del receptor OX1 para producir 2-araquidonoil glicerol, un ligando del receptor CB1 y un co- señalización de los receptores (Haj-Dahmane y Shen, 2005; Turunen et al., 2012; Jäntti et al., 2013). Sin embargo, esto no excluye la dimerización.
- ^ a b Jäntti MH, Mandrika I, Kukkonen JP (marzo de 2014). "Los receptores humanos de orexina / hipocretina forman complejos constitutivos homo y heteroméricos entre sí y con los receptores cannabinoides CB1 humanos". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 445 (2): 486–90. doi : 10.1016 / j.bbrc.2014.02.026 . PMID 24530395 .
Los subtipos de receptores de orexina formaron fácilmente homo y hetero (di) meros, como sugieren las señales BRET significativas. Los receptores CB1 formaron homodímeros y también heterodimerizaron con ambos receptores de orexina. ... En conclusión, los receptores de orexina tienen una propensión significativa a formar complejos homo- y heterodi- / oligoméricos. Sin embargo, no está claro si esto afecta su señalización. Dado que los receptores de orexina envían señales de manera eficaz a los receptores CB1 a través de la producción de endocannabinoides, la dimerización podría ser una forma eficaz de formar complejos de señales con concentraciones óptimas de cannabinoides disponibles para los receptores de cannabinoides.
- ^ Reppucci CJ, Petrovich GD (julio de 2016). "Organización de las conexiones entre la amígdala, la corteza prefrontal medial y el hipotálamo lateral: un estudio de rastreo retrógrado simple y doble en ratas" . Estructura y función del cerebro . 221 (6): 2937–62. doi : 10.1007 / s00429-015-1081-0 . PMC 4713378 . PMID 26169110 .
- ^ Wright A. "Sistema límbico: Amígdala" . En Byrne JH (ed.). Homeostasis y función cerebral superior . Neurociencia en línea. Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston .
- ^ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Capítulo 12: sueño y excitación". En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (2ª ed.). Nueva York, Estados Unidos: McGraw-Hill Medical. pag. 295. ISBN 9780071481274.
El RAS es una estructura compleja que consta de varios circuitos diferentes que incluyen las cuatro vías monoaminérgicas ... La vía de la noradrenalina se origina en el locus ceruleus (LC) y los núcleos del tronco encefálico relacionados; las neuronas serotoninérgicas se originan también en los núcleos del rafe dentro del tronco encefálico; las neuronas dopaminérgicas se originan en el área tegmental ventral (VTA); y la vía histaminérgica se origina en las neuronas del núcleo tuberomamilar (TMN) del hipotálamo posterior. Como se analizó en el capítulo 6, estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro a partir de colecciones restringidas de cuerpos celulares. La noradrenalina, la serotonina, la dopamina y la histamina tienen funciones moduladoras complejas y, en general, promueven la vigilia. El TP en el tronco encefálico también es un componente importante del ARAS. La actividad de las neuronas colinérgicas PT (células REM-on) promueve el sueño REM. Durante la vigilia, las células REM-on son inhibidas por un subconjunto de neuronas ARAS de norepinefrina y serotonina llamadas células REM-off. ... Las neuronas de orexina se encuentran en el hipotálamo lateral. Están organizados de una manera muy proyectada, al igual que las monoaminas (Capítulo 6), e inervan todos los componentes del ARAS. Excitan las neuronas monoaminérgicas REM-off durante la vigilia y las neuronas colinérgicas PT durante el sueño REM. Son inhibidos por las neuronas VLPO durante el sueño NREM.
- ^ Li A, Nattie E (2014). "Orexina, función cardiorrespiratoria e hipertensión" . Fronteras en neurociencia . 8 : 22. doi : 10.3389 / fnins.2014.00022 . PMC 3921571 . PMID 24574958 .
En esta revisión nos centramos en el papel de la orexina en las funciones cardiorrespiratorias y su posible vínculo con la hipertensión. ... el quimiorreflejo central puede ser un vínculo causal con el aumento de SNA y ABP en SHR. La modulación del sistema de orexina podría ser un objetivo potencial en el tratamiento de algunas formas de hipertensión.
- ^ Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (marzo de 2014). "Señalización del receptor cannabinoide 1 en núcleos reguladores cardiovasculares en el tallo cerebral: una revisión" . Revista de investigación avanzada . 5 (2): 137–45. doi : 10.1016 / j.jare.2013.03.008 . PMC 4294710 . PMID 25685481 .
- ^ Ibrahim BM, Abdel-Rahman AA (octubre de 2015). "Un papel fundamental para la señalización mejorada del receptor 1 de orexina del tronco encefálico en la respuesta presora mediada por el receptor cannabinoide central 1 en ratas conscientes" . Investigación del cerebro . 1622 : 51–63. doi : 10.1016 / j.brainres.2015.06.011 . PMC 4562882 . PMID 26096126 .
La señalización del receptor 1 de orexina (OX1R) está implicada en la modulación de la alimentación por el receptor cannabinoide 1 (CB1R). Además, nuestros estudios establecieron la dependencia de la respuesta presora central mediada por CB1R de la sintasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) y la fosforilación de quinasa 1/2 regulada por señal extracelular (ERK1 / 2) en el RVLM. Probamos la nueva hipótesis de que la señalización de orexina-A / OX1R del tronco encefálico juega un papel fundamental en la respuesta presora central mediada por CB1R. Nuestros hallazgos de inmunofluorescencia de marcado múltiple revelaron la co-localización de CB1R, OX1R y el péptido orexina-A dentro del área C1 de la médula ventrolateral rostral (RVLM). La activación de CB1R central después de WIN55,212-2 (15 μg / rata) intracisternal (ic) en ratas conscientes causó aumentos significativos en la presión arterial y el nivel de orexina-A en el tejido neuronal RVLM. Estudios adicionales establecieron un papel causal para la orexina-A en la respuesta presora central mediada por CB1R
- ^ a b Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE (2009). "Capítulo 12: sueño y excitación". En Sydor A, Brown RY (eds.). Neurofarmacología molecular: una base para la neurociencia clínica (2ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill Medical. págs. 294–296, 303. ISBN 9780071481274.
La mayoría de los casos de narcolepsia en humanos no están vinculados a mutaciones en los genes que codifican los péptidos o receptores de orexina, sino que están asociados con niveles de orexina significativamente reducidos, a menudo indetectables, en el líquido cefalorraquídeo y los tejidos cerebrales. Juntos, el vínculo de la narcolepsia con los alelos HLA, su incidencia máxima y mínima entre los nacidos en marzo y septiembre, respectivamente (lo que sugiere una influencia ambiental durante el período fetal o perinatal) y la pérdida de neuronas orexinas plantean la interesante posibilidad de que la narcolepsia pueda ser causada por una destrucción autoinmune mediada de estas neuronas en analogía con la destrucción autoinmune de las células de los islotes β secretoras de insulina en la diabetes tipo I. Se está realizando una búsqueda de agonistas de moléculas pequeñas en los receptores de orexina y podría conducir a un tratamiento para la narcolepsia.
enlaces externos
- Figura 1: Esquema de la expresión de CB1 en el cerebro y neuronas orexinérgicas que expresan OX1 u OX2
- Figura 2: Mecanismos de señalización sináptica en sistemas cannabinoides y orexinas
- Figura 3: Esquema de las vías cerebrales involucradas en la ingesta de alimentos.