Los canales de potasio rectificadores hacia el interior ( K ir , IRK ) son un subconjunto específico de canales de potasio activados por lípidos . Hasta la fecha, se han identificado siete subfamilias en varios tipos de células de mamíferos, [1] plantas, [2] y bacterias. [3] Son activados por el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato ( PIP 2 ). El mal funcionamiento de los canales se ha relacionado con varias enfermedades. [4] [5] Los canales IRK poseen un dominio de poro, homólogo al de los canales iónicos activados por voltaje , y segmentos transmembrana flanqueantes(TMS). Pueden existir en la membrana como homo o heterooligómeros y cada monómero posee entre 2 y 4 TMS. En términos de función, estas proteínas de transporte de potasio (K + ) , con una tendencia mayor para K + captación de K + de exportación. [3] El proceso de rectificación hacia adentro fue descubierto por Denis Noble en las células del músculo cardíaco en la década de 1960 y por Richard Adrian y Alan Hodgkin en 1970 en las células del músculo esquelético. [6]
Canal de potasio rectificador interno | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | FASTIDIAR | |||||||
Pfam | PF01007 | |||||||
Clan pfam | CL0030 | |||||||
InterPro | IPR013521 | |||||||
SCOP2 | 1n9p / SCOPe / SUPFAM | |||||||
TCDB | 1.A.2 | |||||||
Superfamilia OPM | 8 | |||||||
Proteína OPM | 3SPG | |||||||
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Resumen de la rectificación interna
Un canal que se "rectifica hacia adentro" es uno que pasa corriente (carga positiva) más fácilmente en la dirección hacia adentro (dentro de la celda) que en la dirección hacia afuera (fuera de la celda). Se cree que esta corriente puede desempeñar un papel importante en la regulación de la actividad neuronal, al ayudar a estabilizar el potencial de membrana en reposo de la célula.
Por convención, la corriente de entrada (carga positiva que se mueve dentro de la celda) se muestra en la pinza de voltaje como una desviación hacia abajo, mientras que una corriente de salida (carga positiva que se mueve fuera de la celda) se muestra como una desviación hacia arriba. En potenciales de membrana negativos al potencial de inversión del potasio , los canales de K + rectificadores hacia adentro apoyan el flujo de iones de K + cargados positivamente hacia la célula, empujando el potencial de membrana de regreso al potencial de reposo. Esto se puede ver en la figura 1: cuando el potencial de membrana se fija en negativo al potencial de reposo del canal (por ejemplo, -60 mV), la corriente de entrada fluye (es decir, la carga positiva fluye hacia la celda). Sin embargo, cuando el potencial de membrana se establece en positivo para el potencial de reposo del canal (por ejemplo, +60 mV), estos canales pasan muy poca corriente. En pocas palabras, este canal pasa mucha más corriente hacia adentro que hacia afuera, en su rango de voltaje de operación. Estos canales no son rectificadores perfectos, ya que pueden pasar alguna corriente hacia el exterior en el rango de voltaje hasta aproximadamente 30 mV por encima del potencial de reposo.
Estos canales difieren de los canales de potasio que suelen ser responsables de la repolarización de una célula siguiendo un potencial de acción , como el rectificador retardado y los canales de potasio de tipo A. Esos canales de potasio más "típicos" llevan preferentemente corrientes de potasio hacia afuera (en lugar de hacia adentro) a potenciales de membrana despolarizados, y pueden pensarse que "rectifican hacia afuera". Cuando se descubrió por primera vez, la rectificación hacia el interior se denominó "rectificación anómala" para distinguirla de las corrientes de potasio hacia el exterior. [7]
Los rectificadores de entrada también difieren de los canales de potasio de dominio de poros en tándem , que son en gran parte responsables de las corrientes de K + de "fuga" . [8] Algunos rectificadores internos, denominados "rectificadores internos débiles", transportan corrientes de K + hacia afuera medibles a voltajes positivos al potencial de inversión de K + (correspondientes, pero mayores, a las pequeñas corrientes por encima de la línea de 0 nA en la figura 1). Ellos, junto con los canales de "fuga", establecen el potencial de membrana en reposo de la célula. Otros canales rectificadores hacia adentro, denominados "rectificadores internos fuertes", transportan muy poca corriente hacia afuera, y son principalmente activos a voltajes negativos al potencial de inversión de K + , donde llevan la corriente hacia adentro (las corrientes mucho mayores por debajo de la línea 0 nA en Figura 1). [9]
Mecanismo de rectificación interna
El fenómeno de la rectificación hacia adentro de los canales de K ir es el resultado de un bloqueo de alta afinidad por las poliaminas endógenas , a saber, la espermina , así como los iones de magnesio , que tapan el poro del canal a potenciales positivos, lo que resulta en una disminución de las corrientes de salida. Este bloqueo dependiente del voltaje por las poliaminas da como resultado una conducción eficiente de la corriente solo en la dirección hacia adentro. Si bien se comprende la idea principal del bloqueo de poliaminas, los mecanismos específicos aún son controvertidos. [10]
Activación por PIP 2
Todos los canales de K ir requieren fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP 2 ) para su activación. [11] PIP 2 se une y activa directamente K ir 2.2 con propiedades similares a agonistas. [12] En este sentido, los canales K ir son canales iónicos activados por ligando PIP 2 .
Papel de los canales de K ir
Los canales de K ir se encuentran en múltiples tipos de células, incluidos macrófagos , células cardíacas y renales , leucocitos , neuronas y células endoteliales. Al mediar una pequeña corriente de K + despolarizante a potenciales de membrana negativos, ayudan a establecer el potencial de membrana en reposo y, en el caso del grupo K ir 3 , ayudan a mediar las respuestas de neurotransmisores inhibidores , pero sus funciones en la fisiología celular varían según los tipos de células:
Localización | Función |
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miocitos cardiacos | Los canales de K ir se cierran con la despolarización, lo que ralentiza la repolarización de la membrana y ayuda a mantener un potencial de acción cardíaco más prolongado . Este tipo de canal rectificador interno es distinto de los canales de K + rectificadores retardados , que ayudan a repolarizar las células nerviosas y musculares después de los potenciales de acción ; y canales de fuga de potasio , que proporcionan gran parte de la base del potencial de membrana en reposo . |
células endoteliales | Los canales de K ir participan en la regulación de la óxido nítrico sintasa . |
riñones | El kir exporta el potasio excedente a los túbulos colectores para su eliminación en la orina o, alternativamente, puede estar involucrado en la recaptación de potasio en el cuerpo. |
neuronas y en las células del corazón | Los IRK activados por proteína G (K ir 3) son reguladores importantes, modulados por neurotransmisores. Una mutación en el canal GIRK2 conduce a la mutación del ratón tejedor. Los ratones mutantes "Weaver" son atáxicos y muestran una degeneración de sus neuronas dopaminérgicas mediada por neuroinflamación. [13] En relación con los controles no atáxicos, los mutantes Weaver tienen deficiencias en la coordinación motora y cambios en el metabolismo cerebral regional. [14] Los ratones Weaver han sido examinados en laboratorios interesados en el desarrollo neuronal y las enfermedades durante más de 30 años. |
células beta pancreáticas | Los canales K ATP (compuestos por subunidades K ir 6.2 y SUR1 ) controlan la liberación de insulina. |
Regulación
Voltaje-dependencia puede ser regulada por externo K + , Mg por interno 2+ , por interna ATP y / o por las proteínas G . Los dominios P de los canales IRK exhiben una similitud de secuencia limitada con los de la familia VIC. Los rectificadores internos juegan un papel en el establecimiento de los potenciales de la membrana celular, y el cierre de estos canales tras la despolarización permite la aparición de potenciales de acción de larga duración con una fase de meseta. Los rectificadores internos carecen de las hélices de detección de voltaje intrínsecas que se encuentran en muchos canales de la familia VIC. En unos pocos casos, los de Kir1.1a, Kir6.1 y Kir6.2, por ejemplo, se ha propuesto la interacción directa con un miembro de la superfamilia ABC para conferir propiedades funcionales y reguladoras únicas al complejo heteromérico, incluida la sensibilidad al ATP. . Estos canales sensibles al ATP se encuentran en muchos tejidos corporales. Hacen que la actividad del canal responda a la relación ATP / ADP citoplásmica (el aumento de ATP / ADP cierra el canal). Los receptores de sulfonilurea SUR1 y SUR2 humanos (spQ09428 y Q15527, respectivamente) son las proteínas ABC que regulan los canales Kir6.1 y Kir6.2 en respuesta al ATP, y CFTR ( TC # 3.A.1.208.4 ) puede regular Kir1.1a. [15]
Estructura
Se han determinado la estructura cristalina [16] y la función [17] de los miembros bacterianos de la familia IRK-C. KirBac1.1, de Burkholderia pseudomallei , tiene 333 residuos de amino acilo (aas) de longitud con dos TMS N-terminales flanqueando un bucle P (residuos 1-150), y la mitad C-terminal de la proteína es hidrófila. Transporta cationes monovalentes con la selectividad: K ≈ Rb ≈ Cs ≫ Li ≈ Na ≈ NMGM ( N-metil-D-glucamina protonada ). La actividad es inhibida por Ba 2+ , Ca 2+ y pH bajo. [17]
Clasificación de los canales de K ir
Hay siete subfamilias de canales K ir , denominados K ir 1 - K ir 7. [1] Cada subfamilia tiene varios miembros (es decir, K ir 2.1, K ir 2.2, K ir 2.3, etc.) que tienen aminoácidos casi idénticos secuencias en especies conocidas de mamíferos.
Los canales de K ir se forman a partir de proteínas de membrana homotetraméricas. Cada una de las cuatro subunidades de proteínas idénticas se compone de dos hélices alfa que atraviesan la membrana (M1 y M2). Se pueden formar heterotetrámeros entre miembros de la misma subfamilia (es decir, K ir 2.1 y K ir 2.3) cuando los canales están sobreexpresados.
Diversidad
Gene | Proteína | Alias | Subunidades asociadas |
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KCNJ1 | K ir 1.1 | ROMK1 | NHERF2 |
KCNJ2 | K ir 2.1 | IRK1 | K ir 2.2, K ir 4.1, PSD-95 , SAP97 , AKAP79 |
KCNJ12 | K ir 2.2 | IRK2 | K ir 2.1 y K ir 2.3 para formar un canal heteromérico, subunidad auxiliar: SAP97, Veli-1 , Veli-3 , PSD-95 |
KCNJ4 | K ir 2.3 | IRK3 | K ir 2.1 y K ir 2.3 para formar un canal heteromérico, PSD-95, Chapsyn-110 / PSD-93 |
KCNJ14 | K ir 2.4 | IRK4 | K ir 2.1 para formar un canal heteromérico |
KCNJ3 | K ir 3.1 | GIRK1, KGA | K ir 3.2, K ir 3.4, K ir 3.5, K ir 3.1 no es funcional por sí mismo |
KCNJ6 | K ir 3.2 | GIRK2 | K ir 3.1, K ir 3.3, K ir 3.4 para formar un canal heteromérico |
KCNJ9 | K ir 3.3 | GIRK3 | K ir 3.1, K ir 3.2 para formar un canal heteromérico |
KCNJ5 | K ir 3.4 | GIRK4 | K ir 3.1, K ir 3.2, K ir 3.3 |
KCNJ10 | K ir 4.1 | K ir 1.2 | K ir 4.2, K ir 5.1 y K ir 2.1 para formar canales heteroméricos |
KCNJ15 | K ir 4.2 | K ir 1.3 | |
KCNJ16 | K ir 5.1 | BIR 9 | |
KCNJ8 | K ir 6.1 | K ATP | SUR2B |
KCNJ11 | K ir 6.2 | K ATP | SUR1 , SUR2A y SUR2B |
KCNJ13 | K ir 7.1 | K ir 1.4 |
- La hipoglucemia hiperinsulinémica persistente de la infancia está relacionada con mutaciones autosómicas recesivas en K ir 6.2. Ciertas mutaciones de este gen disminuyen la capacidad del canal para regular la secreción de insulina, lo que provoca hipoglucemia .
- El síndrome de Bartter puede deberse a mutaciones en loscanales deK ir . Esta condición se caracteriza por la incapacidad de los riñones para reciclar el potasio, lo que provoca niveles bajos de potasio en el cuerpo.
- El síndrome de Andersen es una enfermedad rara causada por múltiples mutaciones de K ir 2.1. Dependiendo de la mutación, puede ser dominante o recesiva. Se caracteriza por parálisis periódica , arritmias cardíacas ycaracterísticas dismórficas . (Ver también KCNJ2 )
- Es probable que la intoxicación por bario se deba a su capacidad para bloquear loscanales deK ir .
- La aterosclerosis (enfermedad cardíaca) puede estar relacionada con loscanales deK ir . La pérdida decorrientesde K ir en las células endoteliales es uno de los primeros indicadores conocidos de aterogénesis (el comienzo de la enfermedad cardíaca).
- La parálisis periódica hipopotasémica tirotóxica se ha relacionado con la función alterada de K ir 2.6. [18]
- El síndrome EAST / SeSAME es causado por mutaciones en KCNJ10. [19]
Ver también
- Canal de potasio rectificador interno acoplado a proteína G
- Base de datos de clasificación de transportadores
- hERG
Referencias
- ^ a b Kubo Y, Adelman JP, Clapham DE, Jan LY, Karschin A, Kurachi Y, et al. (Diciembre de 2005). "Unión Internacional de Farmacología. LIV. Nomenclatura y relaciones moleculares de los canales de potasio rectificadores hacia adentro". Revisiones farmacológicas . 57 (4): 509–26. doi : 10.1124 / pr.57.4.11 . PMID 16382105 . S2CID 11588492 .
- ^ Hedrich R, Moran O, Conti F, Busch H, Becker D, Gambale F, et al. (1995). "Los canales de potasio rectificadores hacia adentro en las plantas difieren de sus contrapartes animales en respuesta a los moduladores de voltaje y canal". Revista europea de biofísica . 24 (2): 107-15. doi : 10.1007 / BF00211406 . PMID 8582318 . S2CID 12718513 .
- ^ a b "1.A.2 Familia de canales K del rectificador interno (IRK-C)" . TCDB . Consultado el 9 de abril de 2016 .
- ^ Hansen SB (mayo de 2015). "Agonismo de lípidos: el paradigma PIP2 de canales iónicos activados por ligando" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biología molecular y celular de los lípidos . 1851 (5): 620–8. doi : 10.1016 / j.bbalip.2015.01.011 . PMC 4540326 . PMID 25633344 .
- ^ Abraham MR, Jahangir A, Alekseev AE, Terzic A (noviembre de 1999). "Canalopatías de los canales de potasio rectificadores hacia adentro". Revista FASEB . 13 (14): 1901–10. doi : 10.1096 / fasebj.13.14.1901 . PMID 10544173 . S2CID 22205168 .
- ^ Adrian RH, Chandler WK, Hodgkin AL (julio de 1970). "Cambios lentos en la permeabilidad del potasio en el músculo esquelético" . La revista de fisiología . 208 (3): 645–68. doi : 10.1113 / jphysiol.1970.sp009140 . PMC 1348790 . PMID 5499788 .
- ^ Bertil Hille (2001). Canales de iones de membranas excitables 3ª ed. (Sinauer: Sunderland, MA), pág. 151. ISBN 0-87893-321-2 .
- ^ Hille, pág. 155.
- ^ Hille, pág. 153.
- ^ Lopatin AN, Makhina EN, Nichols CG (noviembre de 1995). "El mecanismo de rectificación hacia adentro de los canales de potasio:" taponamiento de poros largos "por poliaminas citoplásmicas" . La Revista de Fisiología General . 106 (5): 923–55. doi : 10.1085 / jgp.106.5.923 . PMC 2229292 . PMID 8648298 .
- ^ Tucker SJ, Baukrowitz T (mayo de 2008). "Cómo los lípidos aniónicos altamente cargados se unen y regulan los canales iónicos" . La Revista de Fisiología General . 131 (5): 431–8. doi : 10.1085 / jgp.200709936 . PMC 2346576 . PMID 18411329 .
- ^ Hansen SB, Tao X, MacKinnon R (agosto de 2011). "Base estructural de la activación PIP2 del rectificador interno clásico K + canal Kir2.2" . Naturaleza . 477 (7365): 495–8. Código Bibliográfico : 2011Natur.477..495H . doi : 10.1038 / nature10370 . PMC 3324908 . PMID 21874019 .
- ^ Peng J, Xie L, Stevenson FF, Melov S, Di Monte DA, Andersen JK (noviembre de 2006). "La neurodegeneración dopaminérgica nigroestriatal en el ratón tejedor está mediada por neuroinflamación y se alivia mediante la administración de minociclina" . La Revista de Neurociencia . 26 (45): 11644–51. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.3447-06.2006 . PMC 6674792 . PMID 17093086 .
- ^ Strazielle C, Deiss V, Naudon L, Raisman-Vozari R, Lalonde R (octubre de 2006). "Variaciones cerebrales regionales de la actividad de la citocromo oxidasa y la coordinación motora en ratones mutantes Girk2 (Wv) (Weaver)". Neurociencia . 142 (2): 437–49. doi : 10.1016 / j . neurociencia.2006.06.011 . PMID 16844307 . S2CID 33064439 .
- ^ Solicitud WO 0190360 , Wei MH, Chaturvedi K, Guegler K, Webster M, Ketchum KA, Di Francesco V, Beasley E, "Proteínas transportadoras humanas aisladas, moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas transportadoras humanas y usos de las mismas", publicado el 29 de noviembre de 2001 , asignado a Apperla Corporation
- ^ Kuo A, Gulbis JM, Antcliff JF, Rahman T, Lowe ED, Zimmer J, et al. (Junio de 2003). "Estructura cristalina del canal de potasio KirBac1.1 en estado cerrado". Ciencia . 300 (5627): 1922–6. Código bibliográfico : 2003Sci ... 300.1922K . doi : 10.1126 / science.1085028 . PMID 12738871 . S2CID 2703162 .
- ^ a b Enkvetchakul D, Bhattacharyya J, Jeliazkova I, Groesbeck DK, Cukras CA, Nichols CG (noviembre de 2004). "Caracterización funcional de un canal Kir procariota" . La revista de química biológica . 279 (45): 47076–80. doi : 10.1074 / jbc.C400417200 . PMID 15448150 .
- ^ Ryan DP, da Silva MR, Soong TW, Fontaine B, Donaldson MR, Kung AW, et al. (Enero de 2010). "Las mutaciones en el canal de potasio Kir2.6 causan susceptibilidad a la parálisis periódica hipopotasémica tirotóxica" . Celular . 140 (1): 88–98. doi : 10.1016 / j.cell.2009.12.024 . PMC 2885139 . PMID 20074522 .
- ^ Bockenhauer D, Feather S, Stanescu HC, Bandulik S, Zdebik AA, Reichold M, et al. (Mayo de 2009). "Epilepsia, ataxia, sordera neurosensorial, tubulopatía y mutaciones de KCNJ10" . La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 360 (19): 1960–70. doi : 10.1056 / NEJMoa0810276 . PMC 3398803 . PMID 19420365 .
Otras lecturas
- Hille B (2001). Canales de iones de membranas excitables (3ª ed.). Sunderland, MA: Sinauer. págs. 149-154. ISBN 0-87893-321-2.
enlaces externos
- Canales internos + rectificador + potasio + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- "Recificando internamente los canales de potasio" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
- UMich Orientación de proteínas en las familias de membranas / familia-85 - Posiciones espaciales de los canales de potasio rectificadores internos en las membranas.