Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
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Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
Fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato.svg
Nombres
Nombre IUPAC
1,2-diacil- sn -glicero-3-fosfo- (1-D- mio -inositol 4,5-bisfosfato)
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
ChemSpider
  • EnChI = 1S / C47H85O19P3 / c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41 (49) 63- 39 (37-61-40 (48) 35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2) 38-62-69 ( 59,60) 66-45-42 (50) 43 (51) 46 (64-67 (53,54) 55) 47 (44 (45) 52) 65-68 (56,57) 58 / h11,13, 17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H, 3-10,12,14-16,18,20-21,23,25-27,29,31-38H2, 1-2H3, (H, 59,60) (H2,53,54,55) (H2,56,57,58) / p-5 / b13-11-, 19-17-, 24-22-, 30 -28- / t39?, 42-, 43 +, 44 +, 45-, 46-, 47- / m1 / s1 ☒norte
    Clave: CNWINRVXAYPOMW-WJUYXORRSA-I ☒norte
  • EnChI = 1 / C47H85O19P3 / c1-3-5-7-9-11-13-15-17-19-20-22-24-26-28-30-32-34-36-41 (49) 63- 39 (37-61-40 (48) 35-33-31-29-27-25-23-21-18-16-14-12-10-8-6-4-2) 38-62-69 ( 59,60) 66-45-42 (50) 43 (51) 46 (64-67 (53,54) 55) 47 (44 (45) 52) 65-68 (56,57) 58 / h11,13, 17,19,22,24,28,30,39,42-47,50-52H, 3-10,12,14-16,18,20-21,23,25-27,29,31-38H2, 1-2H3, (H, 59,60) (H2,53,54,55) (H2,56,57,58) / p-5 / b13-11-, 19-17-, 24-22-, 30 -28- / t39?, 42-, 43 +, 44 +, 45-, 46-, 47- / m1 / s1
    Clave: CNWINRVXAYPOMW-XHXVUCGABS
  • O = P ([O -]) ([O -]) O [C @@ H] 1 [C @@ H] (O) [C @ H] (OP ([O -]) (= O) OCC (COC (= O) 0000-CCCCCCCCCCC) OC (= O) CCC / C = C \ C / C = C \ C / C = C \ C / C = C \ CCCCC) [C @ H] (O) [C @ H] (O) [C @ H] 1OP ([O -]) ([O -]) = O
Propiedades
C 47 H 80 O 19 P 3
Masa molar1042,05 g / mol
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)chequeY☒norte
Referencias de Infobox

El 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol o PtdIns (4,5) P 2 , también conocido simplemente como PIP 2 o PI (4,5) P 2 , es un componente fosfolípido menor de las membranas celulares. PtdIns (4,5) P 2 se enriquece en la membrana plasmática, donde es un sustrato para varias proteínas de señalización importantes. [1]

PIP 2 está formada principalmente por el tipo I fosfatidilinositol 4-fosfato 5-quinasas de PI (4) P . En metazoos, PIP 2 también puede estar formado por tipo II fosfatidilinositol 5-fosfato de 4-quinasas de PI (5) P . [2]

Los ácidos grasos de PIP 2 son variables en diferentes especies y tejidos, pero los ácidos grasos más comunes son el esteárico en la posición 1 y el araquidónico en la 2. [3]

Vías de señalización

PIP 2 es parte de muchas vías de señalización celular, incluido el ciclo PIP 2 , la señalización de PI3K y el metabolismo de PI5P. [4] Recientemente, se ha encontrado en el núcleo [5] con función desconocida.

Funciones

Dinámica del citoesqueleto cerca de las membranas

PIP 2 regula la organización, polimerización y ramificación de la actina filamentosa (F-actina) mediante la unión directa a las proteínas reguladoras de la F-actina. [6]

Endocitosis y exocitosis

La primera evidencia que indicó que los fosfoinosítidos (PI) (especialmente PI (4,5) P2) son importantes durante el proceso de exocitosis fue en 1990. Emberhard et al. [7] encontró que la aplicación de fosfolipasa C específica de PI en células cromafines permeabilizadas con digitonina disminuyó los niveles de PI e inhibió la exocitosis desencadenada por calcio. Esta inhibición de la exocitosis fue preferencial para una etapa dependiente de ATP, lo que indica que se requería la función de PI para la secreción. Estudios posteriores identificaron proteínas asociadas necesarias durante esta etapa, como la proteína de transferencia de fosfatidilinositol, [8] y la fosfoinositol-4-monofosfatasa 5 quinasa tipo Iγ (PIPKγ), [9] que media la restauración de PI (4,5) P2 en la incubación de células permeables de una manera dependiente de ATP. En estos últimos estudios, los anticuerpos específicos de PI (4,5) P2 inhibieron fuertemente la exocitosis, proporcionando así evidencia directa de que PI (4,5) P2 juega un papel fundamental durante el proceso de exocitosis de LDCV (Vesícula de núcleo denso grande).

Mediante el uso de identificación de quinasa / fosfatasa específica de PI y el descubrimiento de anticuerpo / fármaco / bloqueador de PI, se investigó ampliamente el papel del PI (especialmente PI (4,5) P2) en la regulación de la secreción. Estudios que utilizan la sobreexpresión del dominio PHPLCδ1 (que actúa como tampón o bloqueador PI (4,5) P2), [10] knockout de PIPKIγ en células cromafines [11] y en el sistema nervioso central [12] , knockdown de PIPKIγ en líneas de células beta, [ 13] y la sobreexpresión del dominio inositol 5-fosfatasa unido a la membrana de la sinaptojanina 1, [14] todos sugirieron que la secreción de vesículas (vesículas sinápticas y LDCV) estaban gravemente dañadas después del agotamiento o bloqueo de PI (4,5) P2. Además, algunos estudios [14] [12] [11]mostró un RRP deteriorado / reducido de esas vesículas, aunque el número de vesículas acopladas no se alteró [11] después del agotamiento de PI (4,5) P2, lo que indica un defecto en una etapa previa a la fusión (etapa de cebado). Los estudios de seguimiento indicaron que es probable que las interacciones de PI (4,5) P2 con CAPS, [15] Munc13 [16] y sinaptotagmin1 [17] desempeñen un papel en este defecto de cebado dependiente de PI (4,5) P2.

Vía IP 3 / DAG [18]

PIP 2 funciona como un intermedio en la ruta IP 3 / DAG , que se inicia mediante la unión de ligandos a receptores acoplados a proteína G que activan la subunidad alfa G q . PtdIns (4,5) P 2 es un sustrato para la hidrólisis por la fosfolipasa C (PLC), una enzima unida a la membrana activada a través de receptores de proteínas como los receptores adrenérgicos α1 . PIP 2 regula la función de muchas proteínas de membrana y los canales de iones, tales como la M-canal . Los productos de la catalización PLC de PIP 2 son1,4,5-trifosfato de inositol (Ins P 3 ; IP 3 ) y diacilglicerol (DAG), ambos funcionan como segundos mensajeros . En esta cascada, DAG permanece en la membrana celular y activa la cascada de señales activando la proteína quinasa C (PKC). La PKC, a su vez, activa otras proteínas citosólicas fosforilándolas. El efecto de PKC podría revertirse mediante fosfatasas. IP 3 ingresa al citoplasma y activa los receptores IP 3 en el retículo endoplásmico liso (RE), que abre los canales de calcio en el RE liso, lo que permite la movilización de iones de calcio a través de Ca 2+ específico.canales en el citosol. El calcio participa en la cascada activando otras proteínas.

Acoplamiento de fosfolípidos

Más información: fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato

Las 3-quinasas de PI de clase I fosforilan PtdIns (4,5) P 2 formando fosfatidilinositol (3,4,5) -trisfosfato (PtdIns (3,4,5) P 3 ) y PtdIns (4,5) P 2 se puede convertir de PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns (3,4,5) P 3 y PtdIns (4,5) P 2 no solo actúan como sustratos para las enzimas, sino que también sirven como fosfolípidos de acoplamiento que se unen a dominios específicos que promueven el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática y posterior activación de cascadas de señalización. [19] [20]

  • Ejemplos de proteínas activadas por PtdIns (3,4,5) P 3 son Akt , PDPK1 , Btk 1.
  • Un mecanismo para el efecto directo de PtdIns (4,5) P 2 es la apertura de los canales de Na + como una función menor en la liberación de la hormona del crecimiento por la hormona liberadora de la hormona del crecimiento . [21]

Canales de potasio

Se ha demostrado que la rectificación interna de los canales de potasio requiere el acoplamiento de PIP 2 para la actividad del canal. [22] [23]

Receptores acoplados a proteína G

Se ha demostrado que PtdIns (4,5) P 2 estabiliza los estados activos de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) de clase A mediante la unión directa y mejora su selectividad hacia ciertas proteínas G. [24]

Receptores quinasas acoplados a proteína G

Se ha demostrado que PIP 2 recluta el receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2) a la membrana al unirse al lóbulo grande de GRK2. Esto estabiliza GRK2 y también lo orienta de una manera que permite una fosforilación más eficiente del receptor adrenérgico beta , un tipo de GPCR. [25]

Regulación

PIP 2 está regulado por muchos componentes diferentes. Una hipótesis emergente es que la concentración de PIP 2 se mantiene localmente. Algunos de los factores que intervienen en la reglamentación de PIP 2 son: [26]

  • Lípido quinasas , lípido fosfatasa
  • Proteínas de transferencia de lípidos
  • Factores de crecimiento , pequeñas GTPasas
  • Accesorio celular
  • Interacción célula-célula
  • Cambio en el volumen celular
  • Estado de diferenciación celular
  • Estrés celular

Referencias

  1. ^ Strachan T, Leer AP (1999). Leptospira. En: Human Molecular Genetics (2ª ed.). Wiley-Liss. ISBN 0-471-33061-2. (a través de NCBI Bookshelf) .
  2. ^ Rameh, LE; Tolias, K; Duckworth, BC; Cantley, LC (noviembre de 1997). "Una nueva vía para la síntesis de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato". Naturaleza . 390 (6656): 192–6. doi : 10.1038 / 36621 . PMID 9367159 . S2CID 4403301 .  
  3. ^ Tanaka T, Iwawaki D, Sakamoto M, Takai Y, Morishige J, Murakami K, Satouchi K (abril de 2003). "Mecanismos de acumulación de araquidonato en fosfatidilinositol en cola amarilla. Estudio comparativo de sistemas de acilación de fosfolípidos en rata y la especie de pez Seriola quinqueradiata" . Eur J Biochem . 270 (7): 1466–73. doi : 10.1046 / j.1432-1033.2003.03512.x . PMID 12654002 . 
  4. ^ Bulley SJ, Clarke JH, Droubi A, Giudici ML, Irvine RF (2015). "Exploración de la función de fosfatidilinositol 5-fosfato 4-quinasa" . Adv Biol Regul . 57 : 193–202. doi : 10.1016 / j.jbior.2014.09.007 . PMC 4359101 . PMID 25311266 .  
  5. ^ Lewis AE, Sommer L, Arntzen MØ, Strahm Y, Morrice NA, Divecha N, D'Santos CS (2011). "Identificación de proteínas que interactúan con fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato nuclear mediante extracción de neomicina" . Proteómica de células mol . 10 (2): M110.003376. doi : 10.1074 / mcp.M110.003376 . PMC 3033679 . PMID 21048195 .  
  6. ^ Sol, Hui; Yamamoto, Masaya; Mejillano, Marisan; Yin, Helen (19 de noviembre de 1999). "Gelsolin, una proteína reguladora de actina multifuncional" . La revista de química biológica . 274 (47): 33179–82. doi : 10.1074 / jbc.274.47.33179 . PMID 10559185 . 
  7. ^ Eberhard, David A, et al. (1990). "Evidencia de que los fosfolípidos de inositol son necesarios para la exocitosis. Pérdida de fosfolípidos de inositol e inhibición de la secreción en células permeabilizadas causada por una fosfolipasa C bacteriana y eliminación de ATP" . Revista bioquímica . 268 (1): 15-25. doi : 10.1042 / bj2680015 . PMC 1131385 . PMID 2160809 .  
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