Los canales iónicos activados por lípidos son una clase de canales iónicos cuya conductancia de iones a través de la membrana depende directamente de los lípidos . Clásicamente, los lípidos son lípidos de señalización aniónicos residentes en la membrana que se unen al dominio transmembrana en la valva interna de la membrana plasmática con propiedades de un ligando clásico. Otras clases de canales regulados por lípidos incluyen los canales iónicos mecanosensibles que responden a la tensión, el grosor y el desajuste hidrófobo de los lípidos. Un ligando lipídico se diferencia de un cofactor lipídico en que un ligando deriva su función disociando del canal, mientras que un cofactor deriva típicamente su función permaneciendo unido. [1]
Canal iónico regulado por lípidos Kir2.2 | |
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Identificadores | |
Símbolo | Kir2.2 |
Proteína OPM | 3SPG |
Canales PIP de 2 puertas
El 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP 2 ) fue el primero y sigue siendo el lípido mejor estudiado para los canales iónicos de puerta. PIP 2 es un lípido de la membrana celular y su papel en la activación de canales iónicos representa un papel novedoso para la molécula. [1] [2]
Canales de K ir : PIP 2 se une y activa directamente los canales de potasio rectificadores hacia adentro (K ir ). [3] El lípido se une en un sitio de unión de ligando bien definido en el dominio transmembrana y hace que las hélices se abran abriendo el canal. Se cree que todos los miembros de la superfamilia K ir de canales de potasio están directamente activados por PIP. [1]
Canales K v 7 : PIP 2 se une y activa directamente K v 7.1 . [4] En el mismo estudio, se demostró que PIP 2 funciona como ligando. Cuando el canal se reconstituyó en vesículas lipídicas con PIP 2, el canal se abrió, cuando se omitió PIP 2, el canal se cerró. [4]
Canales TRP : los canales TRP fueron quizás la primera clase de canales reconocidos como activados por lípidos. [5] PIP 2 regula la conductancia de la mayoría de los canales TRP de forma positiva o negativa. Para TRPV5, la unión de PIP 2 a un sitio en el dominio transmembrana causó un cambio conformacional que pareció abrir la vía de conducción, [6] sugiriendo que el canal es clásicamente dependiente de lípidos. Se encontró un sitio compatible con PIP 2 en TRPV1, pero no se ha demostrado si el lípido solo puede bloquear los canales. [2] Otros canales TRP que se unen directamente a PIP 2 son TRPM8 y TRPML. [7] [8] La vinculación directa no excluye que PIP 2 afecte al canal mediante mecanismos indirectos.
Canales controlados por PA
El ácido fosfatídico (PA) surgió recientemente como un activador de canales iónicos. [9]
K 2p : PA activa directamente los canales de potasio TREK-1 a través de un sitio putativo en el dominio transmembrana. La afinidad de PA por TREK-1 es relativamente débil pero la enzima PLD2 produce una alta concentración local de PA para activar el canal. [10] [11]
nAChR : PA también activa el nAChR en membranas artificiales. Inicialmente, la alta concentración de PA requerida para activar nAChR [12] sugirió que un lípido aniónico relacionado podría activar el canal, sin embargo, el hallazgo de una alta concentración local de PA que activa TREK-1 puede sugerir lo contrario.
La unión de Kv : PA también puede influir en el punto medio de activación de voltaje (Vmid) para los canales de potasio activados por voltaje. [13] El agotamiento de PA desplazó el Vmid -40 mV cerca del potencial de membrana en reposo, lo que podría abrir el canal sin un cambio de voltaje, lo que sugiere que estos canales también pueden estar activados por lípidos. Se propuso que los lípidos de PA no seleccionaran específicamente un canal homólogo de la bacteria KvAP, [14] pero esos experimentos no descartaron que el lípido aniónico fosfatidilglicerol contribuya específicamente a la activación.
Canales controlados por PG
El fosfatidilglicerol (PG) es un lípido aniónico que activa muchos canales, incluidos la mayoría de los canales activados por PA. La vía de señalización fisiológica no está bien estudiada, pero PLD puede producir PG en presencia de glicerol [15], lo que sugiere que el mismo mecanismo que se cree que genera gradientes de PA locales podría generar también gradientes de PG locales altos.
Canales mecanosensibles
Un conjunto especializado de canales iónicos mecanosensibles se activa mediante la deformación de los lípidos en la membrana en respuesta a la fuerza mecánica. Se cree que una teoría que involucra la membrana lipídica, llamada "fuerza de los lípidos", abre directamente los canales iónicos. [16] Estos canales incluyen los canales bacterianos MscL y MscS que se abren en respuesta a la presión lítica. Muchos canales mecanosensibles requieren lípidos aniónicos para su actividad. [17]
Los canales también pueden responder al grosor de la membrana. Se cree que una hélice anfipática que corre a lo largo de la membrana interna de los canales TREK-1 detecta cambios en el grosor de la membrana y abre el canal. [18]
Activación por producción de lípidos localizada
Cuando una enzima forma un complejo con un canal, se cree que produce ligando cerca del canal en concentraciones más altas que el ligando en las membranas a granel. [10] Las estimaciones teóricas sugieren que la concentración inicial de un lípido de señalización producido cerca de un canal iónico es probablemente milimolar; [9] sin embargo, debido a los cálculos teóricos de la difusión de lípidos en una membrana, se pensó que el ligando se difundía demasiado rápido para activar un canal. [19] Sin embargo, Comoglio y sus colegas demostraron experimentalmente que la enzima fosfolipasa D2 se unía directamente a TREK-1 y producía el PA necesario para activar el canal. [10] La conclusión de Comoglio et al se confirmó experimentalmente cuando se demostró que la constante de disociación de PA para TREK-1 es 10 micro molar, [11] una Kd mucho más débil que la concentración total en la membrana. La combinación de estos datos muestra que el PA debe tener una concentración local cercana a 100 micro molar o más, lo que sugiere que la difusión del lípido está restringida de alguna manera en la membrana.
Activación por translocación de proteínas de membrana
En teoría, los canales iónicos pueden activarse mediante su difusión o tráfico a altas concentraciones de un lípido de señalización. [9] El mecanismo es similar a producir altas concentraciones locales de un lípido de señalización, pero en lugar de cambiar la concentración del lípido en la membrana cerca del canal, el canal se mueve a una región de la membrana plasmática que ya contiene altas concentraciones de un lípido de señalización. El cambio que experimenta el canal en la composición de lípidos puede ser mucho más rápido y sin ningún cambio en la concentración total de lípidos en la membrana.
Competencia de lípidos
Los lípidos aniónicos compiten por los sitios de unión dentro del canal iónico. Similar a los neurotransmisores, la competencia de un antagonista revierte el efecto de un agonista. En la mayoría de los casos, el PA tiene el efecto opuesto al PIP2. [9] Por lo tanto, cuando PA se une a un canal que es activado por PIP2, PA inhibe el efecto de PIP2. Cuando PA activa el canal, PIP2 bloquea el efecto de PA inhibiendo los canales.
Etanol Cuando se consume etanol, la fosfolipasa D incorpora el etanol en los fosfolípidos generando el fosfatidiletanol lipídico antinatural y de larga duración (PEth) en un proceso llamado transfosatidilación. El PEth compite con PA y la competencia antagoniza los canales TREK-1. Se cree que la competencia de PEth en el canal de potasio contribuye al efecto anestésico del etanol y quizás a la resaca. [20]
Referencias
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