Lck (o linfocitos específicos de la proteína tirosina quinasa ) es un 56 kDa proteína que se encuentra en el interior especializados células del sistema inmune llamado linfocitos . Lck es una tirosina quinasa , que fosforila residuos de tirosina de ciertas proteínas involucradas en las vías de señalización intracelular de estos linfocitos. Es un miembro de la familia Src de tirosina quinasas.
LCK | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | LCK , protooncogén LCK, tirosina quinasa de la familia Src, IMD22, LSK, YT16, p56lck, pp58lck | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 153390 MGI : 96756 HomoloGene : 3911 GeneCards : LCK | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 1:32,25 - 32,29 Mb | Crónicas 4: 129,55 - 129,57 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Señalización de células T
Lck se encuentra más comúnmente en las células T . Se asocia con las colas citoplásmicas de los co-receptores CD4 y CD8 en las células T colaboradoras y las células T citotóxicas , [5] [6] respectivamente, para ayudar a la señalización del complejo del receptor de células T (TCR). Cuando el receptor de linfocitos T es acoplado por el antígeno específico presentado por MHC , Lck actúa para fosforilar las cadenas intracelulares de las cadenas CD3 y ζ del complejo TCR, permitiendo que otra tirosina quinasa citoplasmática llamada ZAP-70 se una a ellos. Luego, Lck fosforila y activa ZAP-70, que a su vez fosforila otra molécula en la cascada de señalización llamada LAT (abreviatura de Linker of Activated T cells), una proteína transmembrana que sirve como sitio de acoplamiento para varias otras proteínas, la más importante de los cuales son Shc - Grb2 -SOS, PI3K y fosfolipasa C (PLC). Además, tras la activación de las células T, una fracción de la quinasa Lck activa, se transloca desde el exterior de las balsas lipídicas (LR) al interior de las balsas lipídicas, donde interactúa con la Fyn residente en LR y la activa , que participa en una activación de señalización posterior. [7] [8]
La fosforilación de la tirosina cascada iniciada por Lck y Fyn culmina en la movilización intracelular de calcio (Ca 2+ ) iones y la activación de cascadas de señalización importantes dentro del linfocito. Estos incluyen la vía Ras - MEK - ERK , que activa ciertos factores de transcripción como NFAT , NF-κB y AP-1 . Estos factores de transcripción regulan la producción de una plétora de productos génicos, las más notables son citocinas como la interleucina-2 que promueven la proliferación y diferenciación a largo plazo de los linfocitos activados. Además de la importancia de Lck y Fyn en la señalización del receptor de células T, también se ha demostrado que estas dos src quinasas son importantes en la señalización mediada por TLR en células T. [9]
La función de Lck se ha estudiado utilizando varios métodos bioquímicos, incluidos los genes knockout (ratones knock-out), las células Jurkat deficientes en Lck (JCaM1.6) y la interferencia de ARN mediada por siRNA .
Estructura
Lck es una proteína de 56 kilodalton . La cola N-terminal de Lck está miristoilada y palmitoilada , lo que une la proteína a la membrana plasmática de la célula. La proteína contiene además un dominio SH3 , un dominio SH2 y en la parte C-terminal el dominio tirosina quinasa . Los dos sitios principales de fosforilación en Lck son las tirosinas 394 y 505. El primero es un sitio de autofosforilación y está vinculado a la activación de la proteína. Este último es fosforilado por Csk , que inhibe Lck porque la proteína se pliega y se une a su propio dominio SH2. Por tanto, Lck sirve como un ejemplo instructivo de que la fosforilación de proteínas puede dar como resultado tanto la activación como la inhibición.
Sustratos
La tirosina Lck fosforila una serie de proteínas, las más importantes de las cuales son el receptor CD3 , CEACAM1 , ZAP-70 , SLP-76 , el receptor de IL-2 , la proteína quinasa C , ITK , PLC , SHC , RasGAP , Cbl , Vav1 , y PI3K .
Inhibición
En las células T en reposo, Lck se inhibe constitutivamente por la fosforilación de Csk en la tirosina 505. Lck también se inhibe por la desfosforilación de SHP-1 en la tirosina 394. Lck también puede inhibirse por la ubiquitina ligasa Cbl , que es parte de la vía mediada por ubiquitina . [10]
El saractinib, un inhibidor específico de LCK, altera el mantenimiento de las células T-ALL humanas in vitro e in vivo al dirigirse a esta tirosina quinasa en células que muestran un alto nivel de balsas lipídicas. [11]
Masitinib también inhibe Lck, lo que puede tener algún impacto en sus efectos terapéuticos en el mastocitoma canino . [12]
Se ha descrito que el inhibidor NVP-BEP800 de HSP90 afecta la estabilidad de la quinasa LCK y el crecimiento de leucemias linfoblásticas agudas de células T. [13]
Interacciones
Se ha demostrado que Lck interactúa con:
- ADAM15 , [14]
- CD2 , [15]
- CD44 , [16] [17]
- CD4 , [18] [19]
- GOLPE-TFII , [20]
- DLG1 , [21]
- NOTCH1 , [22]
- PIK3CA , [22] [23]
- PTPN6 , [24] [25] [26]
- PTPRC , [27] [28]
- UNC119 , [29]
- SYK , [30]
- UBE3A , [31] y
- ZAP70 . [30] [32]
Ver también
- Tirosina quinasa
- célula T
Referencias
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