La familia de quinasas Src es una familia de tirosina quinasas no receptoras que incluye nueve miembros: Src , Yes , Fyn y Fgr , que forman la subfamilia SrcA, Lck , Hck , Blk y Lyn en la subfamilia SrcB y Frk en su propia subfamilia . Frk tiene homólogos en invertebrados como moscas y gusanos, y los homólogos de Src existen en organismos tan diversos como los coanoflagelados unicelulares , pero las subfamilias SrcA y SrcB son específicas de los vertebrados. Las quinasas de la familia Src contienen seis dominios conservados: un N-terminal segmento miristoilado , un dominio SH2 , un dominio SH3 , una región enlazadora, un dominio tirosina quinasa y una cola C-terminal . [1]
Src quinasa | |
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Identificadores | |
Símbolo | Src |
CDD | cd05071 |
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Las quinasas de la familia Src interactúan con muchas proteínas celulares citosólicas, nucleares y de membrana, modificando estas proteínas mediante la fosforilación de residuos de tirosina. Se han descubierto varios sustratos para estas enzimas . [2] [3] [4] La desregulación, incluida la activación constitutiva o la sobreexpresión, puede contribuir a la progresión de la transformación celular y la actividad oncogénica. [5]
Estructura
Las quinasas de la familia Src contienen seis dominios distintos que incluyen un segmento N-terminal miristoilado, un dominio SH2, un dominio SH3, una región enlazadora, un dominio de tirosina quinasa y una cola C-terminal. Las Src quinasas son conocidas por tener una cola C-terminal característicamente corta que contiene un sitio de fosforilación autoinhibidor. Los dominios SH2 y SH3 existen en una conformación que bloquea el dominio catalítico en un estado inactivo.
N-terminal miristoilado
La miristoilación es una modificación postraduccional marcada por la unión covalente de un grupo miristoílo a un residuo de glicina N-terminal. Permite interacciones débiles proteína-proteína y proteína-lípido. La miristoilación ayuda a la asociación de membranas de las cinasas Src.
Dominios SH2 y SH3
El dominio SH2 de las quinasas de la familia Src consta de aproximadamente 100 aminoácidos. Este dominio actúa uniéndose a residuos de tirosina fosforilados. La fuerza de unión depende de los aminoácidos que rodean a la tirosina fosforilada. Las quinasas Src Fyn, Src y Yes se unen todas a través de sus dominios SH2. Los dominios SH2 de las quinasas de la familia Src juegan un papel importante en la unión a los receptores del factor de crecimiento, así como en la regulación de la actividad de las quinasas Src. [6]
Región del vinculador
La región enlazadora de Src quinasa consiste en un enlazador SH2-quinasa que se intercala entre el dominio SH3 y el lóbulo del dominio N-terminal. Al comparar las regiones enlazadoras de varios miembros de la familia Src, se encontró que tenían poca similitud de secuencia [7]
Dominio de tirosina quinasa
Los dominios de tirosina quinasa fosforilan selectivamente residuos de tirosina. El dominio de tirosina quinasa de Src contiene alrededor de 300 residuos de aminoácidos y consta de un lóbulo N-terminal con hojas β y hélices α, y un lóbulo C-terminal que se compone principalmente de hélices α. [8]
Cola C-terminal
La cola C-terminal es un lugar de fosforilación y desfosforilación en las quinasas de la familia Src. En c-Src, esto ocurre en el residuo de tirosina 527. Cuando se observan otras moléculas de Src, la mayoría se fosforila en este residuo de tirosina por acción de las proteínas quinasas de la familia Csk.
Mecanismo
Activación
Las Src quinasas se activan a través de una variedad de ligandos que se unen a los dominios SH2 y SH3. También se pueden activar a través del desplazamiento del dominio SH3 mientras que SH2 permanece conectado con la cola C-terminal. La Src puede ser activada por receptores de tirosina quinasas como los receptores EGFR y HGF. Las Src quinasas son reclutadas y activadas por estos receptores a través de la interacción de su dominio SH2 con el receptor de tirosina fosforilado. Las Src quinasas también se pueden activar mediante el desplazamiento de su dominio SH3. Cuando esto ocurre, los dominios SH2 permanecen en contacto con la cola C-terminal. La ausencia de proteínas reguladoras también afectará la capacidad de Src para activarse correctamente.
Localización
La localización subcelular de las cinasas Src indica su función. Se sabe que Src se asocia con las membranas celulares, específicamente la membrana plasmática, la membrana perinuclear y las membranas endosómicas. [9] La asociación de membranas se debe en parte a que el grupo miristoílo en el extremo N-terminal puede unirse covalentemente a las membranas. Otros residuos de aminoácidos en el extremo N son importantes también para la asociación de membranas porque permiten que Src se asocie con construcciones de proteínas de fusión. Las proteínas de miristoilación y fusión trabajan juntas para localizar Src en las membranas celulares.
Función
Las Src quinasas transducen señales relacionadas con procesos celulares como la proliferación, diferenciación, motilidad y adhesión. La activación de la cinasa Src conduce a un aumento en estos procesos, por lo que la funcionalidad de Src está relacionada con el desarrollo del cáncer humano. [10] La inhibición de las cinasas Src es a menudo un objetivo u objetivo de los medicamentos contra el cáncer.
STAT y quinasa de la familia Src
Los transductores de señal y los activadores de la transcripción (STAT) son activados por las quinasas de la familia Src además de los receptores del factor de crecimiento. La activación de STAT por las quinasas de la familia Src a menudo ocurre corriente abajo de las quinasas receptoras del factor de crecimiento. Se ha demostrado que la actividad de la cinasa Src es a menudo para la señalización de EGF. La activación de STAT es un requisito conocido para la proliferación tumoral.
Modelo de cáncer de mama
El 70% de las células de cáncer de mama sobreexpresan tirosina quinasas (específicamente c-Src). Una combinación de c-Src y EGFR a menudo se coexpresa en tumores en etapas posteriores. Esta coexpresión conduce a un aumento sinérgico de la mitogénesis, transformación y tumorigénesis. Específicamente, se ha encontrado que Tyr845 en el dominio catalítico de EGFR no está autofosforilado. Posteriormente, requiere una asociación de c-Src con EGFR, así como la actividad quinasa de c-Src.
Ver también
Referencias
- ^ Parsons SJ, Parsons JT (octubre de 2004). "Quinasas de la familia Src, reguladores clave de la transducción de señales" . Oncogén . 23 (48): 7906–9. doi : 10.1038 / sj.onc.1208160 . PMID 15489908 .
- ^ Amanchy R, Zhong J, Hong R, Kim JH, Gucek M, Cole RN, et al. (Diciembre de 2009). "Identificación de sustratos de tirosina quinasa c-Src en la señalización del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas" . Oncología molecular . 3 (5–6): 439–50. doi : 10.1016 / j.molonc.2009.07.001 . PMC 2783305 . PMID 19632164 .
- ^ Amanchy R, Zhong J, Molina H, Chaerkady R, Iwahori A, Kalume DE, et al. (Septiembre de 2008). "Identificación de sustratos de tirosina quinasa c-Src mediante espectrometría de masas y microarrays de péptidos" . Revista de investigación del proteoma . 7 (9): 3900–10. doi : 10.1021 / pr800198w . PMC 2646669 . PMID 18698806 .
- ^ Luo W, Slebos RJ, Hill S, Li M, Brábek J, Amanchy R, et al. (Agosto de 2008). "Impacto global de Src oncogénico en un proteoma de fosfotirosina" . Revista de investigación del proteoma . 7 (8): 3447–60. doi : 10.1021 / pr800187n . PMC 2579752 . PMID 18563927 .
- ^ Zhang S, Yu D (marzo de 2012). "Dirigirse a las quinasas de la familia Src en terapias contra el cáncer: convertir la promesa en triunfo" . Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 33 (3): 122–8. doi : 10.1016 / j.tips.2011.11.002 . PMC 3675659 . PMID 22153719 .
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- ^ Paul MK, Mukhopadhyay AK (2004). "Tirosina quinasa - papel e importancia en el cáncer" . Revista Internacional de Ciencias Médicas . 1 (2): 101-115. doi : 10.7150 / ijms.1.101 . PMID 15912202 .
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