La asparagina endopeptidasa ( AEP , legumaína de mamífero , δ-secretasa ; EC 3.4.22.34 ) es una enzima proteolítica de la familia de las peptidasas C13 que hidroliza un enlace peptídico utilizando el grupo tiol de un residuo de cisteína como nucleófilo (de ahí que también se le llame cisteína proteasa ). También se conoce como asparaginil endopeptidasa, citvac, proteinasa B, hemoglobina, producto del gen PRSC1 o LGMN ( Homo sapiens ), vicilina peptidohidrolasa y endopeptidasa de frijol. En humanos, está codificado por el gen LGMN (símbolo anterior PRSC1 ). [1] [2][3]
Human pro-legumain con tríada catalítica en rojo, unida a su auto-inhibidor C-terminal prodominio en verde. ( PDB : 4FGU ) | ||||||||
Identificadores | ||||||||
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CE no. | 3.4.22.34 | |||||||
No CAS. | 149371-18-6 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Hidroliza los sustratos en el extremo C de los residuos de asparagina . Descubierto en 1996 en frijoles, sus homólogos se han identificado en plantas, protozoos, vertebrados y helmintos. La enzima se ha relacionado con varias enfermedades humanas como el cáncer , la aterosclerosis y la inflamación . [4] Se puede detectar en el bazo, hígado, cerebro, tejido testicular y corazón [5] y la proteína se localiza principalmente en lisosomas y endosomas . También es interesante que la AEP se active de manera dependiente de la edad. [6]
Distribución
Esta enzima se identificó originalmente en las vacuolas de semillas de leguminosas y posteriormente se identificó en los lisosomas de mamíferos y Schistosoma mansoni . [7] Ahora se sabe que están presentes en una variedad de plantas y animales. [8] [9]
Actividad
Reacción y especificidad
Esta enzima cataliza la siguiente reacción química :
- Hidrólisis de proteínas y sustratos de moléculas pequeñas en enlaces -Asn-Xaa-
Tanto las legumains vegetales como animales son más activas en ambientes ácidos . [10] [11]
Procesamiento de prodominio
Las piernas se producen como precursores zimógenos inactivos . su dominio C-terminal se une a su sitio activo (donde normalmente se uniría un sustrato ), inhibiendo la actividad. [10] Una vez en el ambiente ácido de la vacuola o lisosoma, el prodominio se escinde para revelar la enzima activa. [10] [11]
Mecanismo
Legumain es una cisteína proteasa de la familia C13 del clan de proteasas CD ( MEROPS ). [11] Utiliza una tríada catalítica de cisteína - histidina - asparagina en su sitio activo para realizar la proteólisis covalente de su sustrato. [3]
Activación
La asparagina endopeptidasa se sintetiza como un cimógeno inactivo. [12] La AEP y otras cisteína peptidasa se activan cuando el pH cambia de neutro a ácido. Sufre una maduración autoproteolítica para la activación catalítica. Parece que se escinde autocatalíticamente después de la asparagina o el residuo de aspartato. La activación comienza a pH 4.5. La estructura química en este punto muestra que las roturas que se producen a pH 4,5 pueden curarse en las condiciones básicas de cristalización. Los fragmentos C-terminales (~ 13 kDa) generados durante la autoproteólisis pueden volver a ligarse gradualmente para formar la proenzima cuando el pH aumenta hacia un pH de 7,5, lo que significa que la activación proteolítica de AEP puede ser reversible. [6]
Roles biológicos
Plantas
Actividad antimicrobiana
En la planta Oldenlandia affinis genera péptidos cíclicos antimicrobianos que son importantes para la defensa contra patógenos en las plantas . [13] [14] La hierba se ha utilizado en la medicina nativa africana para acelerar el parto . [13]
Animales
Sistema inmune innato
Hay muchos reguladores que afectan el sistema inmunológico y ayudan a mantenerlo equilibrado. Si el sistema inmunológico es demasiado activo, existe el peligro de desarrollar una enfermedad autoinmune, mientras que el sistema inmunológico pasivo provocará infecciones o cáncer. La presentación de antígenos es un papel clave en la activación del sistema inmunológico. [4] Se ha descubierto que AEP juega un papel en este momento crítico. AEP participa en la presentación de proteínas extrañas y propias mediante el uso del complejo proteico MHCII . [15] El papel de la AEP en la inmunidad no está claro, pero parece que está relacionado con inhibidores de puntos de control como PD-1 , que regula a la baja la AEP, que es clave para cambiar el equilibrio entre las células que combaten el cáncer y las células T reguladoras . En ausencia de AEP, los puntos de control inhibidores pueden no tener una respuesta beneficiosa. La medición de esta enzima en pacientes podría predecir cuál de ellos puede proporcionar una mejor respuesta al tratamiento. [dieciséis]
Señalización
En la inmunidad innata, los TLR juegan un papel importante. Estos TLR (principalmente TLR7 y TLR9 ) pueden ser activados proteolíticamente por AEP. [17] La reducción de citocinas proinflamatorias mediante la estimulación de TLR9 se encontró en células mieloides y células dendríticas plasmocitoides que carecían de AEP. [18] La enzima también es importante en el procesamiento del virus de la influenza y la respuesta inmune usando TLR7. [17] AEP juega un papel fundamental en el procesamiento de TLR. y AEP puede iniciar la eliminación de la cadena invariante en el complejo MHC-II, que puede influir críticamente en la generación de péptidos y la actividad de MHCII. [19]
Enfermedad
Enfermedades neurodegenerativas
La AEP se activa durante la isquemia cerebral o la acidosis cerebral y la convulsión de epilepsia. Digiere la proteína SET , que es un inhibidor de la ADNasa , lo que daña el ADN y daña el cerebro. También se observa una mayor actividad de la AEP en el cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson (EP). AEP escinde la proteína tau y la proteína precursora amiloide . En pacientes con EP, la AEP corta la alfa sinucleína en trozos tóxicos. [4]
Enfermedad de Alzheimer
La AEP activa se encontró en niveles elevados y se traslocó al citoplasma de las células neuronales de los pacientes con EA. [20] En la EA, las placas se componen de beta amiloide , ovillos neurofibrilares intracelulares y proteína tau. La disfunción de la proteólisis de APP y la fosforilación anormal de tau conducen a la formación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares (NFT), respectivamente, lo que provoca degeneración neuronal y demencia [21]. También desempeña un papel crucial en los trastornos del comportamiento relacionados con la EA, como la ansiedad. y depresión. También juega un papel en el accidente cerebrovascular. Dado que el accidente cerebrovascular provoca acidez en el cerebro, la AEP se activa debido al bajo nivel de pH. Luego escinde SET, lo que provoca la muerte de las células cerebrales. [22] La focalización de la AEP podría ayudar a prevenir la aparición de los síntomas de la EA. El desarrollo de inhibidores selectivos de AEP (como Cbz-L-Ala-L-Ala-AzaAsnclorometilcetona e inhibidores de aza-peptidil AEP) es crucial para ayudar con las enfermedades. [4]
Referencias
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enlaces externos
- Legumain en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Encabezados de temas médicos (MeSH)