La hipereosinofilia variante de linfocitos es un trastorno raro en el que la eosinofilia o hipereosinofilia (es decir, un aumento grande o extremadamente grande del número de eosinófilos en la circulación sanguínea) es causada por una población aberrante de linfocitos . Estos linfocitos aberrantes funcionan de manera anormal estimulando la proliferación y maduración de las células precursoras de eosinófilos de la médula ósea denominadas unidades formadoras de colonias: eosinófilos o UFC-Eos. [1]
Hipereosinofilia variante de linfocitos | |
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Otros nombres | Eosinofilia variante de linfocitos |
Las células CFU-Eos sobreestimuladas maduran a eosinófilos aparentemente normales pero posiblemente hiperactivos que entran en la circulación y pueden acumularse y dañar varios tejidos. El trastorno suele ser indolente o de progresión lenta, pero puede pasar a una fase leucémica a veces clasificada como leucemia eosinofílica aguda . Por tanto, la hipereosinofilia variante de linfocitos puede considerarse un trastorno precanceroso . [1]
El trastorno amerita una intervención terapéutica para evitar o reducir la lesión tisular inducida por eosinófilos y tratar su fase leucémica. La última fase es agresiva y por lo general responde relativamente mal a los regímenes de fármacos quimioterapéuticos contra la leucemia . [2]
Presentación
El paciente típico con hipereosinofilia variante de linfocitos se presenta con antecedentes prolongados de hipereosinofilia y síntomas de alergia cutánea. [3] Los síntomas cutáneos , que se presentan en> 75% de los pacientes, incluyen eritrodermia , prurito , eccema , poiquilodermia , urticaria y angioedema episódico . [3] [2] El síntoma de angioedema episódico (es decir, hinchazón de los tejidos blandos de la cara, lengua, laringe, abdomen, brazos o piernas) en la hipereosinofilia variante de linfocitos se asemeja al que se presenta en el síndrome de Gleich , una enfermedad rara que se acompaña de hipereosinofilia secundaria más una subpoblación de células T CD3 (-), CD4 (+); esta participación de los últimos tipos de células apoya la noción de que el síndrome de Gleich es un subtipo de hipereosiofilia variante de linfocitos. [3] [2] Las biopsias de lesiones cutáneas suelen encontrar acumulaciones prominentes de eosinófilos. [2] Otras presentaciones incluyen; a) linfadenopatía que ocurre en ~ 60% de los pacientes; b) infiltraciones de eosinófilos en el pulmón similares a la neumonía eosinofílica , que a menudo se diagnostican como neumonía eosinofílica , que se presentan en ~ 20% de los pacientes; c) síntomas gastrointestinales episódicos relacionados con el angioedema que a veces son similares a los síntomas del síndrome del intestino irritable que se presenta en ~ 20% de los pacientes; d) manifestaciones reumatológicas de artralgias inflamatorias en ~ 20% de los pacientes; y e) esplenomegalia ocurre en ~ 10% de los pacientes. [4] [5] Las complicaciones cardiovasculares como varios tipos de daño cardíaco debido a la miocarditis eosinofílica y los trastornos vasculares debido a la infiltración de eosinófilos de la pared vascular que conducen a la trombosis vascular son a menudo componentes críticos de los síndromes de hipereosinohilia persistentes; [6] Estas complicaciones no son un componente destacado de la hipereosionofilia de variantes de linfocitos, que se presenta en <10% de los pacientes. [4] [5]
Otros trastornos linfoides asociados con la eosinofilia
Las neoplasias linfoides pueden asociarse con eosinofilia presumiblemente debido a la secreción de citocinas estimulantes de células precursoras de eosinófilos / eosinófilos por las células linfoides malignas. Con mayor frecuencia, esto se observa en el linfoma cutáneo de células T , la leucemia / linfoma de células T del adulto y el linfoma de células T angioinmunoblástico . Con menos frecuencia, se observa en neoplasias de células B como el linfoma de Hodgkin y la leucemia linfoblástica aguda de células B , en particular formas de esta última enfermedad asociada con la translocación t (5; 9) (q31; p24) que crea la fusión de genes entre la IL3 ( en el cromosoma 5q31) y el JAK2 (en el cromosoma 9p24). La enfermedad asociada al gen de fusión JAK2-IL3 se acompaña de la sobreproducción de IL3 , un simulador del crecimiento de células precursoras de eosinófilos y eosinófilos. [3]
Patogénesis
Siguiendo los hallazgos históricos citados anteriormente, los estudios identificaron la citocina , interleucina 5 (IL5), como la UFC estimulante del crecimiento de eosinófilos producida por las células T de pacientes que padecen el síndrome hipereosinofílico idiopático . [7] Estudios posteriores también identificaron IL5 como una citoquina sobreproducida por ciertos linfocitos extraídos de pacientes con eosinofilia variante de linfocitos. [1] [2] Estos y otros estudios apoyan la opinión de que la hipereosinofilia variante de linfocitos es una enfermedad única caracterizada por hipereosinofilia secundaria a la producción patológica de factores de crecimiento de eosinófilos, particularmente IL5 pero posiblemente también IL4 ; IL13 y GM-CSF por uno o más clones aberrantes de células T. [3] [8] El clon de células T aberrante, según se define por inmunofenotipificación de su expresión de ciertas moléculas de la superficie celular , el grupo de proteínas de diferenciación (es decir, CD), varía de un paciente a otro; además, algunos de estos clones también exhiben reordenamientos clonales en su gen receptor de células T. Los inmunofenotipos más comunes en la eosinofilia variante de linfocitos son: a) linfocitos T CD3 (-), CD4 (+), b) linfocitos T CD3 (+), CD4 +, CD8 (-), c) CD3 (+), CD4 ( +), Linfocitos T CD7 (-) que también portan receptores de linfocitos T αβ +, d) linfocitos T CD3 (+), CD4 (+), CD7 (-) ye) CD3 (+), CD4 (+), CD2 (-) Células T. [3] [2] [4] Anomalías cromosómicas como rotura del brazo largo ("q") del cromosoma 16, deleciones parciales en el brazo q del cromosoma 6 o brazo corto ("p") del cromosoma 10 y trisomía del cromosoma 7 se detectan ocasionalmente en estas células T. Independientemente del inmunofenotipo, estas células T típicamente expresan CD45RO más HLA-DR y / o IL2RA (también denominados antígenos de superficie celular CD25}. La expresión de estos antígenos es característica de las células T de memoria activadas . [2]
La (s) causa (s) subyacente (s) para el origen y expansión de las células T fenotípica y clonalmente aberrantes en la hipereosinofilia variante de linfocitos sigue sin estar clara. En cualquier caso, estas células T aberrantes no son, al menos inicialmente, malignas, aunque presentan un comportamiento patológico. Producen, además de la interleucina 5, otra citoquina estimulante de eosinófilos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos . Las células T aberrantes también producen: IL4 , una citoquina estimulante de las células T; interleucina 13 , una citocina mediadora de reacciones alérgicas, particularmente las que ocurren en el pulmón; IL2 , citoquina estimulante de células, factor de necrosis tumoral alfa , una citoquina proinflamatoria que regula las respuestas inmunes y, al menos en las células T aberrantes de ciertos pacientes, Interferón gamma (es decir, IFGγ), citoquina que regula la inmunidad innata y adaptativa . Estas células también estimulan a otros linfocitos no clonales para que secreten quimiocina (motivo CC) ligando 17 (también denominado CC17 o TARC), una citocina estimulante de células T que pertenece a la familia de quimiocinas CC . Si bien la IL-5 se considera el principal mediador de la eosinofilia que se encuentra en la hipereosinofilia de variante de linfocitos, una o más de las otras citocinas citadas también pueden contribuir a esta eosinofilia, así como a otras características patológicas de la enfermedad. [3] [2] [5]
Diagnóstico
Los criterios para el diagnóstico clínicamente definido de hipereosinofilia variante de linfocitos no se han establecido estrictamente. El diagnóstico debe descartar primero otras causas de eosinofilia y hipereosinofilia, tales como los debidos a alergias, reacciones a fármacos, infestaciones y enfermedades autoinmunes , así como los asociados con la leucemia eosinofílica , eosinofilia clonal , mastocitosis sistémica , y otros tumores malignos (véase causas de eosinofilia ). Los criterios para el diagnóstico incluyen hallazgos de: a) hipereosinofila a largo plazo (es decir, recuentos sanguíneos de eosinófilos> 1500 / microlitro) más hallazgos físicos y síntomas asociados con la enfermedad; b) análisis de médula ósea que muestra niveles anormalmente altos de eosinófilos; c) niveles séricos elevados de inmunoglobulina E , otras inmunoglobulinas y CCL17 ; d) infiltrados de eosinófilos en tejidos afectados; e) mayor número de células T de la sangre y / o de la médula ósea que portan un grupo de inmunofenotipo anormal de marcadores de diferenciación como se define por la clasificación de células activadas por fluorescencia (véase la sección anterior sobre patogénesis); f) arreglos anormales de receptores de linfocitos T definidos por métodos de reacción en cadena de la polimerasa (ver la sección anterior sobre patogénesis); y g) evidencia de excesiva secreción de IL-5 por linfocitos (véase más arriba la sección sobre Patogénesis). [2] [4] [5] En muchos entornos clínicos, sin embargo, los estudios sobre el receptor de células T y la IL-5 no están disponibles y, por lo tanto, no son parte de rutina del diagnóstico o criterios de la enfermedad. [5] El hallazgo de células T que portan un grupo de marcadores de diferenciación inmunofenotipo anormal es fundamental para hacer el diagnóstico. [3] [9]
Tratamiento
La hipereosinofilia variante de linfocitos suele tener un curso benigno e indolente. El tratamiento a largo plazo con corticosteroides reduce los niveles de eosinófilos en sangre y también suprime y previene las complicaciones de la enfermedad en> 80% de los casos. Sin embargo, los signos y síntomas de la enfermedad reaparecen en prácticamente todos los casos si se reducen gradualmente las dosis de corticosteroides para reducir los muchos efectos secundarios adversos de los corticosteroides . Los tratamientos alternativos utilizados para tratar la enfermedad resistente a los corticosteroides o para su uso como sustitutos ahorradores de corticosteroides incluyen interferón-α o su análogo, peginterferón alfa-2a , mepolizumab (un anticuerpo dirigido contra IL-5), ciclosporina (un fármaco inmunosupresor ), imatinib (un inhibidor de tirosina quinasas ; numerosas proteínas de señalización de células de tirosina quinasa son responsables del crecimiento y proliferación de eosinófilos (ver eosinofilia clonal ), metotrexato e hidroxicarbamida (ambos son quimioterapia e inmunosupresores) y alemtuzumab (un anticuerpo que se une al antígeno CD52 en linfocitos maduros, marcándolos así para que el cuerpo los destruya). Los pocos pacientes que han sido tratados con estos fármacos alternativos han mostrado buenas respuestas en la mayoría de los casos. El reslizumab , un anticuerpo de reciente desarrollo dirigido contra la interleucina 5 que se ha utilizado con éxito para tratar a 4 pacientes con síndrome hipereosinofílico, también puede ser útil para la eosinofilia variante de linfocitos. [4] [5] [10] [11] Los pacientes que sufren complicaciones mínimas o nulas de la enfermedad no han recibido tratamiento. [4]
En 10 a 25% de los pacientes, en su mayoría de 3 a 10 años después del diagnóstico inicial, cambia el curso indolente de la hipereosinofilia variante de linfocitos. Los pacientes presentan aumentos rápidos en la linfadenopatía , el tamaño del bazo y el número de células sanguíneas, algunas de las cuales adquieren la apariencia de células inmaduras y / o malignas. Su enfermedad se intensifica pronto después de eso a un linfoma angioinmunoblástico de células T , linfoma de células T periféricas , linfoma de células grandes anaplásico (que a diferencia de la mayoría de los linfomas de este tipo es de linfoma anaplásico quinasa -negativos), o linfoma de células T cutáneo . [3] [5] La enfermedad de transformación maligna es agresiva y tiene un pronóstico precario. El tratamiento recomendado incluye quimioterapia con fludarabina , cladribina o la combinación de medicamentos CHOP seguida de un trasplante de médula ósea . [2] [12]
Historia
Durante años, la hipereosinofilia variante de linfocitos se usó para describir la hipereosinofilia asociada con cualquiera de varios trastornos linfoproliferativos de células T aberrantes. Hipereosinofilia variante de linfocitos [3] En 1987, sin embargo, se describió un paciente masculino de 42 años que presentaba problemas cardíacos insuficiencia, insuficiencia valvular mitral , derrame pericárdico , esplenomegalia , disfunción renal, lesiones cutáneas inespecíficas, historia de 6 años de eosinofilia y, al ingreso, recuento sanguíneo de eosinófilos de 7.150 por microlitro (normal <500 / microlitro), un nivel que era del 50% del total de glóbulos blancos (normal <5%). Los frotis de sangre revelaron que estos eosinófilos, así como otros glóbulos blancos, eran maduros y de apariencia normal. El examen de la médula ósea reveló un aumento considerable de eosinófilos (60% de las células nucleadas) en todos los estados de maduración pero con un cariotipo normal ; las biopsias de tejido revelaron infiltrados de eosinófilos en hígado y piel, así como vasculitis eosinofílica . Los cultivos celulares del hueso del paciente en la mañana crecieron un porcentaje anormalmente alto (52%) de unidades formadoras de colonias (UFC) de eosinófilos. Nueve de los 25 clones de células derivados de las células T sanguíneas del paciente estimularon UFC de eosinófilos anormalmente altos (> 60%) cuando se incubaron con células de médula ósea extraídas de un donante no idéntico; El líquido sobrenadante extraído de las células T del paciente también fue activo en la inducción de UFC de eosinófilos de las células de la médula ósea del donante no idéntico. La inmunofenotipificación de estas células T estimulantes de CFU de eosinófilos indicó que expresaban el antígeno de diferenciación del Cluster de superficie celular CD4 pero no CD8 , lo que sugiere que eran células T auxiliares secretadoras de citocinas . La caracterización del receptor de células T en estas células T reveló varios patrones de reordenamiento en las cadenas β del receptor. La eosinofilia en este paciente, por lo tanto, apareció debido a la expansión de un clon de células T que secretaba un factor que estimula a las células precursoras de la médula ósea para diferenciarse en eosinófilos normales. [13]
Referencias
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