La monoamino oxidasa B , también conocida como MAOB , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen MAOB .
MAOB | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | MAOB , monoamino oxidasa B | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 309860 MGI : 96916 HomoloGene : 20251 GeneCards : MAOB | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Cr X: 43,77 - 43,88 Mb | Chr X: 16,71 - 16,82 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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La proteína codificada por este gen pertenece a la familia de la flavina monoamino oxidasa . Es una enzima ubicada en la membrana mitocondrial externa . Cataliza la desaminación oxidativa de aminas biogénicas y xenobióticas y juega un papel importante en el catabolismo de aminas neuroactivas y vasoactivas en el sistema nervioso central y tejidos periféricos (como la dopamina). Esta proteína degrada preferentemente la bencilamina y la fenetilamina . [5] De manera similar a la monoamino oxidasa A (MAOA), también degrada la dopamina .
Estructura
La monoamino oxidasa B tiene una cavidad alargada bipartita hidrófoba que (para la conformación "abierta") ocupa un volumen combinado cercano a 700 Å 3 . h MAO-A tiene una sola cavidad que presenta una forma más redonda y es más grande en volumen que la "cavidad del sustrato" de hMAO-B. [6]
La primera cavidad de hMAO-B se ha denominado cavidad de entrada (290 Å 3 ), la segunda cavidad de sustrato o cavidad del sitio activo (~ 390 Å 3 ); entre ambas, una cadena lateral de isoleucina 199 sirve como puerta . Dependiendo del sustrato o inhibidor unido, puede existir en forma abierta o cerrada, lo que ha demostrado ser importante para definir la especificidad del inhibidor de hMAO B. Al final de la cavidad del sustrato está la coenzima FAD con sitios para unión de amina favorable alrededor de la flavina que involucra dos residuos de tirosilo (398 y 435) casi paralelos que forman lo que se ha denominado una jaula aromática . [6]
Diferencias entre MAOA y MAOB
MAO-A participa en el metabolismo de la tiramina ; La inhibición, en particular la inhibición irreversible de MAO-A, puede producir un efecto presor peligroso cuando se consumen alimentos con alto contenido de tiramina, como los quesos (conocido informalmente como "efecto queso"). La MAO-A participa en el metabolismo de la serotonina, la noradrenalina y la dopamina, mientras que la MAO-B metaboliza el neurotransmisor de la dopamina. [7] MAO-B es una enzima en la membrana mitocondrial externa y cataliza la oxidación de neurotransmisores de arilalquilamina [8]
La monoamino oxidasa A (MAOA) generalmente metaboliza tiramina, norepinefrina (NE), serotonina (5-HT) y dopamina (DA) (y otras sustancias químicas de menor relevancia clínica). Por el contrario, la monoamino oxidasa B (MAOB) metaboliza principalmente la dopamina (DA) (y otras sustancias químicas de menor relevancia clínica). Las diferencias entre la selectividad de sustrato de las dos enzimas se utilizan clínicamente cuando se tratan trastornos específicos: los inhibidores de la monoaminooxidasa A se han utilizado normalmente en el tratamiento de la depresión, y los inhibidores de la monoaminooxidasa B se utilizan normalmente en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. [9] [10] Los inhibidores inespecíficos (es decir, MAOA / B combinados) pueden plantear problemas cuando se toman concomitantemente con alimentos que contienen tiramina, como el queso, porque la inhibición de MAOA por parte del fármaco provoca una elevación peligrosa de los niveles séricos de tiramina, lo que puede provocar hipertensión síntomas. Los inhibidores selectivos de MAOB evitan este problema inhibiendo preferentemente MAOB, que en su mayoría metaboliza DA. Si se inhibe la MAOB, entonces hay más DA disponible para una función neuronal adecuada, especialmente en la enfermedad de Parkinson.
Funciones en la enfermedad y el envejecimiento
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) están asociadas con niveles elevados de MAO-B en el cerebro. [11] [12] La actividad normal de MAO-B crea especies reactivas de oxígeno , que dañan directamente las células. [13] Se ha descubierto que los niveles de MAO-B aumentan con la edad, lo que sugiere un papel en el deterioro cognitivo natural relacionado con la edad y una mayor probabilidad de desarrollar enfermedades neurológicas más adelante en la vida. [14] Los polimorfismos más activos del gen MAO-B se han relacionado con la emocionalidad negativa y se sospecha que son un factor subyacente en la depresión . [15] También se ha demostrado que la actividad de la MAO-B desempeña un papel en el daño cardíaco inducido por el estrés. [16] [17] exceso de expresión y el aumento de los niveles de MAO-B en el cerebro también se han ligado a la acumulación de amiloides beta-péptidos ( Aß ), a través de mecanismos de la secretasa de la proteína precursora amiloide , γ-secretasa , responsable de el desarrollo de placas, observado en pacientes con Alzheimer y Parkinson. La evidencia sugiere que el silenciamiento de ARNip de MAO-B, o la inhibición de MAO-B a través de MAOI- B ( Selegline , Rasagiline ), ralentiza la progresión, mejora y revierte los síntomas asociados con EA y EP, incluida la reducción de placas Aβ en el cerebro. [18] [19]
Modelos animales
Se ha demostrado que los ratones transgénicos que no pueden producir MAO-B son resistentes a un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson. [20] [21] [22] También demuestran una mayor capacidad de respuesta al estrés (como con los ratones knockout MAO-A ) [23] y un aumento de β-PEA . [21] [23] Además, exhiben desinhibición conductual y comportamientos similares a la ansiedad reducidos. [24]
Se ha demostrado que la inhibición de MAO-B en ratas previene muchos cambios biológicos relacionados con la edad, como la degeneración del nervio óptico, y extiende la vida útil promedio hasta en un 39%. [25] [26]
Efectos de la deficiencia en humanos
Mientras que las personas que carecen del gen de la MAO-A muestran retraso mental y anomalías del comportamiento, las personas que carecen del gen de la MAO-B no muestran anomalías excepto los niveles elevados de fenetilamina en la orina, lo que plantea la cuestión de si la MAO-B es en realidad una enzima necesaria. Investigaciones más recientes indican la importancia de la fenetilamina y otras aminas traza , que ahora se sabe que regulan la neurotransmisión de catecolaminas y serotonina a través del mismo receptor que la anfetamina , TAAR1 . [27] [28]
Se ha propuesto el uso profiláctico de inhibidores de la MAO-B para retardar el envejecimiento humano natural en individuos por lo demás sanos, pero sigue siendo un tema muy controvertido. [29] [30]
Inhibidores selectivos
Las divergencias que dependen de la especie pueden obstaculizar la extrapolación de las potencias de los inhibidores. [31]
Reversible
Natural
- Geiparvarina [32]
- Desmetoxiyangonina , [33] un componente del extracto de kava ; modesta afinidad
- Catequina y epicatequina [ cita requerida ] .
- Ajo [34]
Sintético
- Safinamida y análogos [35]
- 5 H -Indeno [1,2-c] piridazin-5-onas [31] [36] [37] (ver modelo 3d)
- Chalcones sustituidos [38]
- 2- ( N -metil- N -benzylaminomethyl) -1 H -pirrol [39]
- 1- (4-Ariltiazol-2-il) -2- (3-metilciclohexiliden) hidrazina [40]
- 2-tiazolilhidrazona [41]
- 3,5-diaril pirazol [42]
- Derivados de pirazolina [43] [44]
- Varios derivados de cumarina [45] y # C19 * [31] (ver modelo 3d)
- Fenilcumarinas, extremadamente selectivas para subtipos [46] y otros análogos [47] [48] [49] (ver modelo 3d)
- Cromona -3-fenilcarboxamidas [50]
- Isatinos [51]
- Ftalimidas [52]
- 8-benciloxicafeínas [53] [54] y análogos de CSC [55]
- ( E, E ) -8- (4-fenilbutadien-1-il) cafeínas, [56] con componente antagonista A 2A
- Indazol e indol 5 carboxamidas [57]
Irreversible (covalente)
- Selegilina (Eldepryl, Zelapar, Emsam )
- Rasagilina (Azilect)
Ver también
- Monoamino oxidasa A
Referencias
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