La menina es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen MEN1 . [4] La menina es un supuesto supresor de tumores asociado con la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (síndrome MEN-1). [5]
MEN1 |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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3U84 , 3U85 , 3U86 , 3U88 , 4GPQ , 4GQ3 , 4GQ4 , 4I80 , 4OG3 , 4OG4 , 4OG5 , 4OG6 , 4OG7 , 4OG8 , 4X5Y , 4X5Z , 5DDF , 5DD9 , 5DDA , 5DDE , 5DDB , 5DDD , 5DDC , 5DB0 , 5DB3 , 5DB1 , 5DB2 |
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Identificadores |
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Alias | MEN1 , MEAI, SCG2, menin 1 |
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Identificaciones externas | OMIM : 613733 MGI : 1316736 HomoloGene : 7418 GeneCards : MEN1 |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 11 (humano) [1] |
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| Banda | 11q13.1 | Comienzo | 64,803,510 pb [1] |
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Final | 64.811.294 pb [1] |
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Patrón de expresión de ARN |
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| Más datos de expresión de referencia |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • de unión a ADN • actividad adaptador de proteína-macromolécula • unión R-SMAD • proteína de unión a N-terminal • cromatina unión • histona-lisina actividad N-metiltransferasa • GO: proteína de unión 0001948 • de unión a ADN de unión de cuatro vías • unión Y-forma de ADN • Unión de ADN de doble hebra
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Componente celular | • citoplasma • citosol • matriz nuclear • nucleoplasma • cromatina • surco de escisión • núcleo • complejo de histona metiltransferasa • lumen del retículo endoplásmico • complejo que contiene proteínas
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Proceso biológico | • regulación negativa de la adhesión celular-sustrato • regulación negativa de la fosforilación de proteínas • regulación positiva de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • regulación negativa de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa dependiente de ciclina • regulación negativa de actividad de la telomerasa • regulación negativa del ciclo celular • regulación de la vía de señalización del receptor de activina • regulación negativa de la transcripción por la ARN polimerasa II • regulación negativa de la actividad del factor de transcripción de unión al ADN • regulación negativa de la diferenciación de osteoblastos • regulación negativa del ciclo celular fase G1 / S transición • cascada de MAPK • respuesta celular al estímulo de daño del ADN • regulación negativa de la cascada de JNK • desarrollo del cerebro • respuesta celular al estímulo de hormonas peptídicas • decidualización • regulación negativa de la proliferación de células epiteliales • GO: 0007067 ciclo celular mitótico • desarrollo de osteoblastos • regulación positiva de Pro unión a teína • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • respuesta a la radiación gamma • respuesta a los rayos ultravioleta • diferenciación de células pancreáticas tipo B • reparación del ADN • regulación de la proliferación de células pancreáticas tipo B • respuesta celular al estímulo de glucosa • regulación positiva de la transcripción por ARN polimerasa II • regulación negativa de la proliferación de la población celular • respuesta al factor de crecimiento transformante beta • metilación de lisina de histona • ensamblaje del complejo beta-catenina-TCF • transcripción, plantilla de ADN • modificación de la proteína postraduccional • proceso metabólico de la proteína celular • organización de la cromatina
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_000244 NM_130799 NM_130800 NM_130801 NM_130802
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NM_130803 NM_130804 NM_001370251 NM_001370259 NM_001370260 NM_001370261 NM_001370262 NM_001370263 |
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NM_001168488 NM_001168489 NM_001168490 NM_008583 |
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RefSeq (proteína) | NP_000235 NP_570711 NP_570712 NP_570713 NP_570714
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NP_570715 NP_570716 NP_001357180 NP_001357188 NP_001357189 NP_001357190 NP_001357191 NP_001357192 |
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NP_001161960 NP_001161961 NP_001161962 NP_032609 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 64,8 - 64,81 Mb | n / A |
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Búsqueda en PubMed | [2] | [3] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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Los estudios in vitro han demostrado que la menina se localiza en el núcleo, posee dos señales funcionales de localización nuclear e inhibe la activación transcripcional por JunD . Sin embargo, se desconoce la función de esta proteína. Se han detectado dos mensajes en transferencias Northern, pero el mensaje más grande no se ha caracterizado. Se han identificado dos variantes de la transcripción más corta en las que el corte y empalme alternativo afecta a la secuencia codificante. También se han identificado cinco variantes en las que tiene lugar un empalme alternativo en el 5 'UTR . [4]
En 1988, investigadores del Hospital Universitario de Uppsala y el Instituto Karolinska de Estocolmo mapearon el gen MEN1 en el brazo largo del cromosoma 11 . [6] El gen fue finalmente clonado en 1997. [7]
El gen está ubicado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q13) entre los pares de bases 64,570,985 y 64,578,765. Tiene 10 exones y codifica una proteína de 610 aminoácidos.
Hasta la fecha (2010) se han informado más de 1300 mutaciones. Se predice que la mayoría (> 70%) de estos conducen a formas truncadas dispersas por todo el gen. Cuatro: c.249_252delGTCT (deleción en los codones 83-84), c.1546_1547insC (inserción en el codón 516), c.1378C> T (Arg460Ter) y c.628_631delACAG (deleción en los codones 210-211) se ha informado que ocurren en 4,5%, 2,7%, 2,6% y 2,5% de familias. [5]
El fenotipo MEN1 se hereda mediante un patrón autosómico dominante y se asocia con neoplasias de la glándula pituitaria, la glándula paratiroidea y el páncreas (las 3 "P"). Si bien estas neoplasias suelen ser benignas (a diferencia de los tumores que se presentan en MEN2A ), son adenomas y, por lo tanto, producen fenotipos endocrinos. Las presentaciones pancreáticas del fenotipo MEN1 pueden manifestarse como síndrome de Zollinger-Ellison .
Los tumores hipofisarios MEN1 son adenomas de células anteriores, típicamente prolactinomas o secretores de hormona del crecimiento. Los tumores pancreáticos afectan a las células de los islotes, dando lugar a gastrinomas o insulinomas. En casos raros, también se observan tumores de la corteza suprarrenal.
La mayoría de las mutaciones somáticas o de la línea germinal en el gen MEN1 predicen el truncamiento o la ausencia de menina codificada, lo que da como resultado la incapacidad de MEN1 para actuar como gen supresor de tumores. [8] Tales mutaciones en MEN1 se han asociado con la unión defectuosa de la menina codificada a proteínas implicadas en mecanismos genéticos y epigenéticos. [9] La menina es una proteína de 621 aminoácidos asociada con insulinomas [10] que actúa como un adaptador al mismo tiempo que interactúa con proteínas asociadas involucradas en actividades celulares vitales como la regulación transcripcional, la división celular, la proliferación celular y la estabilidad del genoma. Los insulinomas son tumores neuroendocrinos del páncreas con una incidencia del 0,4% [ cita requerida ] que generalmente son tumores solitarios benignos, pero del 5 al 12% de los casos tienen metástasis a distancia en el momento del diagnóstico. [11] Estos MEN-1 familiares y tumores esporádicos pueden surgir debido a la pérdida de heterocigosidad o de la región cromosómica 11q13 donde se encuentra MEN1, o debido a la presencia de mutaciones en el gen. [12] [13]
Las mutaciones de MEN1 comprenden en su mayoría deleciones o inserciones con desplazamiento del marco de lectura, seguidas de mutaciones sin sentido, sin sentido, del sitio de empalme y deleciones de genes parciales o completas que dan como resultado patología de la enfermedad . [14] El cambio de marco y las mutaciones sin sentido dan como resultado una proteína menina supuestamente inactiva y truncada, mientras que las mutaciones en el sitio de empalme dan como resultado un ARNm empalmado incorrectamente. Las mutaciones sin sentido de MEN1 son especialmente importantes ya que dan como resultado un cambio en los aminoácidos cruciales necesarios para unirse e interactuar con otras proteínas y moléculas. Como la menina se encuentra predominantemente en el núcleo , [15] estas mutaciones pueden afectar la estabilidad de la célula y pueden afectar aún más la actividad funcional o los niveles de expresión de la proteína. Los estudios también han demostrado que los cambios de un solo aminoácido en genes implicados en trastornos oncogénicos pueden resultar en una degradación proteolítica que conduce a la pérdida de la función y a la reducción de la estabilidad de la proteína mutante; un mecanismo común para inactivar productos génicos supresores de tumores. [16] [17] Las mutaciones y deleciones del gen MEN1 también juegan un papel en el desarrollo de adenomas hipofisarios hereditarios y un subgrupo de adenomas hipofisarios esporádicos y se detectaron en aproximadamente 5% de los adenomas hipofisarios esporádicos. [18] En consecuencia, las alteraciones del gen representan un mecanismo patogénico candidato de tumorigénesis pituitaria, especialmente cuando se consideran en términos de interacciones con otras proteínas, los factores de crecimiento y los oncogenes juegan una regla en la tumorigénesis.
Aunque se desconoce la función exacta de MEN1, la hipótesis de los "dos golpes" de Knudson proporciona una fuerte evidencia de que es un gen supresor de tumores . La pérdida familiar de una copia de MEN1 se asocia con el síndrome de MEN-1 . La carcinogénesis supresora de tumores sigue el modelo de "dos efectos" de Knudson . [19] El primer impacto es una mutación heterocigótica de la línea germinal de MEN1, ya sea desarrollada en una etapa embrionaria temprana y, en consecuencia, presente en todas las células al nacer para los casos esporádicos, o heredada de uno de los padres en un caso familiar. El segundo golpe es una mutación somática de MEN1, a menudo una gran deleción que se produce en la célula endocrina predispuesta y proporciona a las células la ventaja de supervivencia necesaria para el desarrollo del tumor. [20] El síndrome MEN-1 a menudo presenta tumores de las glándulas paratiroides, la hipófisis anterior, el páncreas endocrino y el duodeno endocrino. Con menor frecuencia se observan tumores neuroendocrinos de pulmón, timo y estómago o tumores no endocrinos como lipomas, angiofibromas y ependimomas. [21]
En un estudio de 12 tumores carcinoides esporádicos del pulmón, cinco casos involucraron la inactivación de ambas copias del gen MEN1. De los cinco carcinoides, tres eran atípicos y dos eran típicos. Los dos carcinoides típicos se caracterizaron por una tasa de proliferación rápida con un índice mitótico más alto y una positividad Ki67 más fuerte que los otros carcinoides típicos del estudio. En consecuencia, se consideró que los tumores carcinoides con inactivación del gen MEN1 en el estudio se caracterizaban por características moleculares e histopatológicas más agresivas que aquellos sin alteraciones del gen MEN1. [22]
Se ha demostrado que MEN1 interactúa con:
- FANCD2 , [23]
- GFAP , [24]
- Junio , [25]
- NFKB1 , [24]
- MLL , [26]
- RPA2 , [27] y
- VIM . [28]