El reconocimiento de antígenos restringido por MHC , o restricción de MHC , se refiere al hecho de que una célula T puede interactuar con una molécula del complejo de histocompatibilidad mayoritaria y un péptido extraño unido a ella, pero solo responderá al antígeno cuando esté unido a una molécula particular. Molécula MHC. [1]
Cuando las proteínas extrañas entran en una célula, se rompen en pedazos más pequeños llamados péptidos. Estos péptidos, también conocidos como antígenos, pueden derivar de patógenos como virus o bacterias intracelulares. Los péptidos extraños se llevan a la superficie de la célula y se presentan a las células T mediante proteínas llamadas complejo principal de histocompatibilidad (MHC). Durante el desarrollo de las células T, las células T pasan por un proceso de selección en el timo para garantizar que el receptor de células T ( TCR ) no reconozca el MHC.molécula que presenta autoantígenos, o más bien tiene una afinidad moderada. La alta afinidad significa que será autorreactivo, pero la ausencia de afinidad significa que no se unirá lo suficientemente fuerte al MHC. El proceso de selección da como resultado células T desarrolladas con TCR específicos que pueden responder solo a ciertas moléculas de MHC pero no a otras. El hecho de que el TCR reconozca sólo algunas moléculas de MHC pero no otras contribuye a la "restricción de MHC". La razón biológica de la restricción de MHC es prevenir la generación de linfocitos errantes supernumerarios, por lo tanto, el ahorro de energía y la economía de los materiales de construcción celular. [2]
Las células T son un tipo de linfocito que es importante en el sistema inmunológico para activar otras células inmunitarias. Las células T reconocerán péptidos extraños a través de receptores de células T (TCR) en la superficie de las células T, y luego realizarán diferentes funciones dependiendo del tipo de célula T que sean para defender al huésped del péptido extraño, que puede proceden de patógenos como bacterias, virus o parásitos. Al imponer la restricción de que las células T se activan mediante antígenos peptídicos solo cuando los antígenos se unen a moléculas de MHC propias, la restricción de MHC agrega otra dimensión a la especificidad de los receptores de células T, de modo que un antígeno se reconoce solo como complejos péptido-MHC. [3]
La restricción de MHC en las células T ocurre durante su desarrollo en el timo, específicamente la selección positiva. [4] Sólo los timocitos (células T en desarrollo en el timo) que son capaces de unirse, con una afinidad adecuada, a las moléculas del MHC pueden recibir una señal de supervivencia y pasar al siguiente nivel de selección. La restricción del MHC es importante para que las células T funcionen correctamente cuando salen del timo porque permite que los receptores de las células T se unan al MHC y detecten células que están infectadas por patógenos intracelulares, proteínas virales y que tienen defectos genéticos. Dos modelos que explican cómo surgió la restricción son el modelo de línea germinal y el modelo de selección.
El modelo de la línea germinal sugiere que la restricción de MHC es el resultado de la presión evolutiva que favorece a los receptores de células T que son capaces de unirse a MHC. [5] El modelo de selección sugiere que no todos los receptores de células T muestran restricción de MHC; sin embargo, solo los receptores de células T con restricción de MHC se expresan después de la selección del timo. [6] De hecho, ambas hipótesis se reflejan en la determinación de la restricción de TCR, de modo que durante la selección se producen interacciones codificadas por la línea germinal entre TCR y MHC y las interacciones del correceptor con CD4 o CD8 para señalar la maduración de las células T. [7]
Introducción
Los TCR de las células T reconocen los antígenos de péptidos lineales solo si se combinan con una molécula de MHC. En otras palabras, los ligandos de los TCR son complejos péptido-MHC específicos. [8] La restricción de MHC es particularmente importante para la auto-tolerancia, lo que asegura que nuestro sistema inmunológico no se dirija a nosotros mismos. Cuando los linfocitos primarios se desarrollan y se diferencian en el timo o la médula ósea , las células T mueren por apoptosis si expresan una alta afinidad por los autoantígenos presentados por una molécula de MHC o expresan una afinidad demasiado baja por el propio MHC. [9]
La maduración de las células T implica dos etapas de desarrollo distintas: selección positiva y selección negativa . La selección positiva asegura que cualquier célula T con una afinidad suficientemente alta por el péptido unido al MHC sobreviva y pase a la selección negativa, mientras que la selección negativa induce la muerte en las células T que se unen al complejo auto-péptido-MHC con demasiada fuerza. En última instancia, las células T se diferencian y maduran para convertirse en células T colaboradoras o células T citotóxicas. En este punto, las células T abandonan el órgano linfoide primario y entran al torrente sanguíneo. [10]
La interacción entre los TCR y el complejo péptido-MHC es importante para mantener el sistema inmunológico frente a antígenos extraños. La restricción de MHC permite que los TCR detecten las células huésped que están infectadas por patógenos, contienen proteínas que no son propias o portan ADN extraño. Sin embargo, la restricción de MHC también es responsable de enfermedades autoinmunes crónicas e hipersensibilidad. [8]
Especificidad estructural
El complejo péptido-MHC presenta una superficie que parece un yo alterado para el TCR. [11] La superficie que consta de dos hélices α del MHC y una secuencia de péptidos unida se proyecta lejos de la célula huésped hacia las células T, cuyos TCR se proyectan lejos de las células T hacia las células huésped. En contraste con los receptores de células T que reconocen epítopos de péptidos lineales, los receptores de células B reconocen una variedad de epítopos conformacionales (incluidos péptidos, carbohidratos, lípidos y ADN) con estructuras tridimensionales específicas. [8]
Imposición
La imposición de la restricción MHC sobre el TCR altamente variable ha provocado un acalorado debate. Se han propuesto dos modelos para explicar la imposición de la restricción de MHC. El modelo de la línea germinal propone que la restricción de MHC está integrada en la secuencia de la línea germinal de TCR debido a la evolución conjunta de TCR y MHC para interactuar entre sí. El modelo de selección sugiere que la restricción de MHC no es una propiedad fija en las secuencias de la línea germinal de los TCR, sino que se les impone por los correceptores CD4 y CD8 durante la selección positiva. La importancia relativa de los dos modelos aún no está determinada. [12]
Modelo de línea germinal
La hipótesis de la línea germinal sugiere que la capacidad de unirse al MHC es intrínseca y está codificada dentro del ADN de la línea germinal que codifica los TCR. Esto se debe a que la presión evolutiva selecciona los TCR que son capaces de unirse a MHC y selecciona contra aquellos que no son capaces de unirse a MHC. [13] Desde la aparición de TCR y MHC hace unos 500 millones de años, [14] existe una amplia oportunidad para que TCR y MHC coevolucionen para reconocerse mutuamente. Por lo tanto, se propone que la presión evolutiva conduciría a secuencias de aminoácidos conservadas en regiones de contacto con MHC en TCR. [12]
La evidencia de la cristalografía de rayos X ha mostrado topologías de unión comparables entre varios complejos TCR y MHC-péptido. [15] Además, las interacciones conservadas entre TCR y MHC específicos apoyan la hipótesis de que la restricción de MHC está relacionada con la evolución conjunta de TCR y MHC hasta cierto punto. [dieciséis]
Modelo de selección
La hipótesis de selección sostiene que en lugar de ser una propiedad intrínseca, la restricción de MHC se impone a las células T durante la selección tímica positiva después de que se produzcan TCR aleatorios. [17] Según este modelo, las células T son capaces de reconocer una variedad de epítopos de péptidos independientes de las moléculas del MHC antes de someterse a la selección tímica. Durante la selección tímica, sólo las células T con afinidad por el MHC reciben la señal de sobrevivir después de que los correceptores CD4 o CD8 también se unan a la molécula del MHC. A esto se le llama selección positiva. [18]
Durante la selección positiva, los correceptores CD4 y CD8 inician una cascada de señalización después de la unión del MHC. [19] Esto implica el reclutamiento de Lck, una tirosina quinasa esencial para la maduración de las células T que está asociada con la cola citoplasmática de los correceptores CD4 o CD8. El modelo de selección sostiene que Lck se dirige a los TCR por los correceptores CD4 y CD8 cuando reconocen moléculas de MHC. [4] Dado que los TCR interactúan mejor con Lck cuando se unen a las moléculas de MHC que se unen a los correceptores en un complejo ternario, las células T que pueden interactuar con los MHC unidos a los correceptores pueden activar la quinasa Lck y recibir una señal de supervivencia. [12]
Apoyando este argumento, las células T genéticamente modificadas sin correceptores CD4 y CD8 expresan TCR independientes del MHC. [18] De ello se desprende que la restricción de MHC es impuesta por los correceptores CD4 y CD8 durante la selección positiva de la selección de células T.
Reconciliación
Más adelante se ofreció una reconciliación de los dos modelos [7], lo que sugiere que tanto el correceptor como la predisposición de la línea germinal a la unión del MHC desempeñan un papel importante en la imposición de la restricción del MHC. Dado que solo las células T que son capaces de unirse a los MHC se seleccionan durante la selección positiva en el timo, hasta cierto punto, la presión evolutiva selecciona las secuencias de TCR de la línea germinal que se unen a las moléculas de MHC. Por otro lado, como sugiere el modelo de selección, la maduración de las células T requiere que los TCR se unan a las mismas moléculas de MHC que el correceptor CD4 o CD8 durante la selección de células T, imponiendo así la restricción de MHC. [12]
Referencias
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enlaces externos
- Medios relacionados con la restricción de MHC en Wikimedia Commons