La tolerancia central , también conocida como selección negativa, es el proceso de eliminar cualquier linfocito T o B en desarrollo que sea reactivo a sí mismo. [1] A través de la eliminación de linfocitos autorreactivos, la tolerancia asegura que el sistema inmunológico no ataque a los péptidos propios. [2] La maduración de los linfocitos (y tolerancia central) ocurre en órganos linfoides primarios como la médula ósea y el timo . En los mamíferos, las células B maduran en la médula ósea y las células T maduran en el timo. [1]
La tolerancia central no es perfecta, por lo que la tolerancia periférica existe como un mecanismo secundario para garantizar que las células T y B no reaccionen espontáneamente una vez que abandonan los órganos linfoides primarios. [3] La tolerancia periférica es distinta de la tolerancia central en que ocurre una vez que las células inmunes en desarrollo salen de los órganos linfoides primarios (el timo y la médula ósea), antes de su exportación a la periferia. [1]
Función de tolerancia central
La tolerancia central es esencial para el funcionamiento adecuado de las células inmunitarias porque ayuda a garantizar que las células B maduras y las células T no reconozcan los autoantígenos como microbios extraños. [2] Más específicamente, la tolerancia central es necesaria porque los receptores de células T (TCR) y los receptores de células B (BCR) son producidos por células a través de un reordenamiento somático aleatorio. [1] Este proceso, conocido como recombinación V (D) J , es importante porque aumenta la diversidad de receptores, lo que aumenta la probabilidad de que las células B y las células T tengan receptores para antígenos nuevos. [1] La diversidad de unión se produce durante la recombinación y sirve para aumentar aún más la diversidad de BCR y TCR. [1] La producción de TCR y BCR aleatorios es un método importante de defensa contra los microbios debido a su alta tasa de mutación. Este proceso también juega un papel importante en la promoción de la supervivencia de una especie porque habrá una variedad de reordenamiento del receptor dentro de una especie, lo que significa que existe una probabilidad muy alta de que al menos un miembro de la especie tenga receptores para un antígeno nuevo. [1]
Si bien el proceso de recombinación somática es esencial para una defensa inmune exitosa, puede conducir a la autorreactividad. Por ejemplo, la falta de RAG1 / 2 funcional , enzimas necesarias para la recombinación somática, se ha relacionado con el desarrollo de citopenias inmunes en las que se producen anticuerpos contra las células sanguíneas del paciente. [4] Debido a la naturaleza de una recombinación aleatoria de receptores, se producirán algunos BCR y TCR que reconocen a los propios antígenos como extraños. [2] Esto es problemático ya que estas células B y T, si se activan, montarían un ataque del sistema inmunológico contra sí mismas si no las matan o inactivan mediante mecanismos centrales de tolerancia. [2] Por lo tanto, sin tolerancia central, el sistema inmunológico podría atacarse a sí mismo, lo que no es sostenible y podría resultar en un trastorno autoinmune. [2] [3]
Mecanismos de tolerancia central
El resultado final de la tolerancia es una población de linfocitos que no son reactivos a los autoantígenos pero que pueden reconocer antígenos extraños que no son propios, dependiendo del receptor dispuesto al azar. [2] Es importante destacar que los linfocitos solo pueden desarrollar tolerancia hacia los antígenos que están presentes en la médula ósea (para las células B) y el timo (para las células T).
Tolerancia de células B
Las células B inmaduras de la médula ósea se someten a una selección negativa cuando se unen a péptidos propios. [2]
Los receptores de células B que funcionan correctamente reconocen proteínas moleculares asociadas a patógenos o antígenos no propios ( PAMP ). [1]
Principales resultados de la autorreactividad de las BCR [1] [2]
- Apoptosis (deleción clonal)
- Edición del receptor : la célula B autorreactiva cambia la especificidad reordenando los genes y desarrolla una nueva BCR que no responde a sí misma. Este proceso le da a la célula B la oportunidad de editar el BCR antes de que se indique que está en apoptosis o se vuelve anérgico.
- Inducción de anergia (un estado de no reactividad)
Tolerancia de células T
La tolerancia central de las células T ocurre en el timo. [1] Las células T se someten a una selección positiva y negativa. [2]
Los receptores de células T deben tener la capacidad de reconocer las moléculas del complejo de histocompatibilidad principal (MHC) con el péptido no propio unido. [1]
Pasos de la tolerancia de las células T [2] [5]
- Durante la selección positiva, se comprueba la capacidad de las células T para unirse a complejos péptido-MHC con afinidad. Si la célula T no puede unirse al complejo MHC de clase I o MHC de clase II , no recibe señales de supervivencia, por lo que muere por apoptosis. Los receptores de células T con suficiente afinidad por los complejos péptido-MHC se seleccionan para la supervivencia.
- Dependiendo de si la célula T se une al MHC I o II, se convertirá en una célula T CD8 + o CD4 + , respectivamente.
- La selección positiva ocurre en la corteza tímica con la ayuda de células epiteliales tímicas que contienen moléculas MHC I y MHC II de superficie.
- Durante la selección negativa, se prueba la afinidad de las células T por sí mismas. Si se unen a un péptido propio, entonces se les indica apoptose (proceso de deleción clonal).
- Las células epiteliales tímicas muestran autoantígeno a las células T para probar su afinidad por sí mismas.
- Los reguladores transcripcionales AIRE y Fezf2 juegan un papel importante en la expresión de antígenos de tejido propio en las células epiteliales tímicas del timo.
- La selección negativa ocurre en la unión cortico-medular y en la médula tímica.
- Las células T que no se unen a sí mismas, pero reconocen complejos antígeno / MHC, y son CD4 + o CD8 +, migran a órganos linfoides secundarios como células T maduras vírgenes.
Las células T reguladoras son otro tipo de células T que maduran en el timo. La selección de células T reg ocurre en la médula tímica y se acompaña de la transcripción de Foxp3 . Las células T reg son importantes para regular la autoinmunidad al suprimir el sistema inmunológico cuando no debería estar activo. [6]
Enfermedades genéticas causadas por defectos en la tolerancia central.
Los defectos genéticos en la tolerancia central pueden provocar autoinmunidad.
- El síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo I es causado por mutaciones en el gen humano AIRE . Esto conduce a una falta de expresión de antígenos periféricos en el timo y, por tanto, a una falta de selección negativa hacia proteínas periféricas clave como la insulina. [7] [8] Se producen múltiples síntomas autoinmunes.
Historia de la tolerancia central
El primer uso de la tolerancia central fue por Ray Owen en 1945 cuando notó que los bovinos gemelos dicigóticos no producían anticuerpos cuando a uno de los gemelos se le inyectaba sangre al otro. [9] Sus hallazgos fueron confirmados por experimentos posteriores de Hasek y Billingham. [9] Los resultados fueron explicados por la hipótesis de selección clonal de Buret . [10] Burnet y Medawar ganaron el Premio Nobel en 1960 por su trabajo al explicar cómo funcionaba la tolerancia inmunológica. [10] [11]
Ver también
- Autoinmunidad
- Inmunología
- Tolerancia periférica
- Selección clonal
Referencias
- ↑ a b c d e f g h i Owen JA, Punt J, Stranford SA, Jones PP, Kuby J (2013). Inmunología de Kuby (7ª ed.). Nueva York: WH Freeman. ISBN 978-1-4292-1919-8. OCLC 820117219 .
- ^ a b c d e f g h Romagnani S (2006). "Tolerancia inmunológica y autoinmunidad". Medicina Interna y Urgencias . 1 (3): 187–96. doi : 10.1007 / bf02934736 . PMID 17120464 .
- ^ a b Janeway C (2011). Inmunobiología 5: El sistema inmunológico en la salud y la enfermedad (5ª ed.). Nueva York: Garland. ISBN 978-0-8153-3642-6. OCLC 45708106 .
- ^ Chen K, Wu W, Mathew D, Zhang Y, Browne SK, Rosen LB, McManus MP, Pulsipher MA, Yandell M, Bohnsack JF, Jorde LB, Notarangelo LD, Walter JE (marzo de 2014). "Autoinmunidad por deficiencia de RAG e incidencia estimada de enfermedad en mutaciones de RAG1 / 2" . La Revista de Alergia e Inmunología Clínica . 133 (3): 880–2.e10. doi : 10.1016 / j.jaci.2013.11.038 . PMC 4107635 . PMID 24472623 .
- ^ Sprent J, Kishimoto H (mayo de 2001). "El timo y la tolerancia central" . Transacciones filosóficas de la Royal Society de Londres. Serie B, Ciencias Biológicas . 356 (1409): 609–16. doi : 10.1098 / rstb.2001.0846 . PMC 1088448 . PMID 11375064 .
- ^ Bettelli E, Carrier Y, Gao W, Korn T, Strom TB, Oukka M, Weiner HL, Kuchroo VK (mayo de 2006). "Vías de desarrollo recíprocas para la generación de efector patógeno TH17 y células T reguladoras". Naturaleza . 441 (7090): 235–8. doi : 10.1038 / nature04753 . PMID 16648838 .
- ^ Anderson MS, Venanzi ES, Klein L, Chen Z, Berzins SP, Turley SJ, von Boehmer H, Bronson R, Dierich A, Benoist C, Mathis D (noviembre de 2002). "Proyección de una auto-sombra inmunológica dentro del timo por la proteína del aire". Ciencia . 298 (5597): 1395–401. doi : 10.1126 / science.1075958 . PMID 12376594 .
- ^ Liston A, Lesage S, Wilson J, Peltonen L, Goodnow CC (abril de 2003). "Aire regula la selección negativa de células T específicas de órganos". Inmunología de la naturaleza . 4 (4): 350–4. doi : 10.1038 / ni906 . PMID 12612579 .
- ^ a b Schwartz RH (abril de 2012). "Reseña histórica de la tolerancia inmunológica" . Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 4 (4): a006908. doi : 10.1101 / cshperspect.a006908 . PMC 3312674 . PMID 22395097 .
- ^ a b Liston A (enero de 2011). "Tolerancia inmunológica 50 años después del Premio Nobel Burnet" . Inmunología y Biología Celular . 89 (1): 14–5. doi : 10.1038 / icb.2010.138 . PMID 21209621 .
- ^ Silverstein AM (marzo de 2016). "El curioso caso del Premio Nobel de 1960 a Burnet y Medawar" . Inmunologia . 147 (3): 269–74. doi : 10.1111 / imm.12558 . PMC 4754613 . PMID 26790994 .