Canales mecanosensibles , canales iónicos mecanosensibles o canales iónicos regulados por estiramiento [1] [2] [3] [4] [5] [6] (no confundir con mecanorreceptores ). Están presentes en las membranas de organismos de los tres dominios de la vida: bacterias, arqueas y eukarya. [7] Son los sensores para una serie de sistemas, incluidos los sentidos del tacto, el oído y el equilibrio, además de participar en la regulación cardiovascular y la homeostasis osmótica (por ejemplo, la sed). Los canales varían en selectividad para los iones penetrantes de no selectivos entre aniones y cationes en bacterias., a catión selectivo que permite el paso de Ca 2+ , K + y Na + en eucariotas, y canales de K + altamente selectivos en bacterias y eucariotas .
Todos los organismos, y aparentemente todos los tipos de células, detectan y responden a los estímulos mecánicos. [8] Las MSC funcionan como mecanotransductores capaces de generar señales de flujo eléctrico y de iones como respuesta a estímulos externos o internos [9] . [10] En condiciones de turgencia extrema en las bacterias, las MSC no selectivas como MSCL y MSCS sirven como válvulas de seguridad para prevenir la lisis. En las células especializadas de los organismos superiores, otros tipos de MSC son probablemente la base de los sentidos del oído y el tacto y perciben el estrés necesario para la coordinación muscular. Sin embargo, ninguno de estos canales ha sido clonado. Las MSC también permiten que las plantas distingan hacia arriba y hacia abajo al detectar la fuerza de la gravedad. Las CMM no son sensibles a la presión, pero sí al estrés local, muy probablemente a la tensión en la bicapa lipídica circundante. [11]
Historia
Los canales mecanosensibles fueron descubiertos en 1983 en el músculo esquelético del pollo [12] por Falguni Guharay y Frederick Sachs. [13] También se observaron (pub. 1986) en ovocitos de Xenopus, [14] y se estudiaron con frecuencia desde entonces. [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] Desde entonces, se han encontrado canales de EM en células de bacterias a seres humanos: [26 ] ahora se sabe que están presentes en los tres dominios de la vida (Archaea, Bacteria y Eukarya, incluidas plantas y hongos). [27] En las décadas transcurridas desde el descubrimiento de la EM, la comprensión de su estructura y función ha aumentado enormemente, y se han clonado varias. Específicamente, los canales mecanosensibles eucariotas clonados incluyen los canales de dominio 2P selectivos de K + [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39 ] [40] [41] y la familia PIEZO selectiva de cationes recientemente clonada. [42] [43] [44] [45] [46] [47]
Clasificación
Los EM se pueden clasificar según el tipo de ión al que son permeables.
MSC selectivas de cationes : como su nombre indica, exhiben una permeabilidad selectiva para los iones positivos, siendo los canales más selectivos los de K + . Las CMM eucariotas más comunes son los catiónicos que pasan Na + , K + y Ca 2+ pero no Mg 2+ . Tienen un rango de conductancia de un solo canal (25-35 pS) y están bloqueados por el ión trivalente gadolinio. Los MSC selectivos de K + como TREK-1 no están bloqueados por Gd 3+ . [48]
Canales de aniones: presentan una permeabilidad significativa para los iones negativos y no son predominantes como catión MS. Tienen un amplio rango de conductancia (> 300pS).
Canales iónicos no selectivos: como su nombre lo indica, no distinguen entre canales positivos y negativos, que son más comunes en Archaea y Bacteria, pero rara vez se encuentran en Eukarya . [49]
En términos generales, la mayoría de la EM puede clasificarse como canales activados por lípidos.
Funciones
Para que una proteína se considere mecanosensible, debe responder a una deformación mecánica de la membrana. Las deformaciones mecánicas pueden incluir cambios en la tensión, el grosor o la curvatura de la membrana. Los canales mecanosensibles responden a la tensión de la membrana alterando su conformación entre un estado abierto y un estado cerrado. [50] [51] Un tipo de canal iónico mecánicamente sensible activa células sensoriales especializadas, como las células ciliadas cocleares y algunas neuronas sensoriales táctiles , en respuesta a las fuerzas aplicadas a las proteínas. [52] [53]
Los canales iónicos activados por estiramiento son útiles en la formación inicial de un potencial de acción a partir de un estímulo mecánico, por ejemplo, por los mecanorreceptores en las vibrisas (bigotes) de un animal .
Las fibras nerviosas aferentes responsables de la detección y la retroalimentación de los estímulos sensoriales son especialmente sensibles a la estimulación. Esto se debe a las células mecanorreceptoras especializadas que se superponen a las fibras nerviosas aferentes. Los canales iónicos activados por estiramiento se encuentran en estas células mecanorreceptoras y sirven para reducir el umbral del potencial de acción, lo que hace que los nervios aferentes sean más sensibles a la estimulación. Las terminaciones nerviosas aferentes sin células mecanorreceptoras se denominan terminaciones nerviosas libres. Son menos sensibles que las fibras aferentes encapsuladas y generalmente funcionan en la percepción del dolor. [54]
Los canales iónicos activados por estiramiento son responsables de muchas funciones corporales en los mamíferos. En la piel son responsables de detectar la vibración, la sensación de presión, el estiramiento, el tacto y el tacto ligero. [55] [56] Se expresan en modalidades sensoriales que incluyen gusto, oído, olfato, sensación de calor, control de volumen y visión. [57] [58] [59] También pueden regular las funciones internas de nuestro cuerpo, incluidas, entre otras, la presión osmótica en las células, la presión arterial en las venas y arterias, la micción y la electrofisiología del corazón [60] [61] y la contractilidad . [57] [59] Además de estas funcionalidades, también se ha encontrado que los canales iónicos activados por estiramiento están involucrados con el equilibrio y la sensación propioceptiva . [57]
También se ha descubierto que los canales que tradicionalmente se conocen simplemente como "voltaje" o "activados por ligando" son mecánicamente sensibles. Los canales exhiben sensibilidad mecánica como propiedad general. Sin embargo, la tensión mecánica afecta a varios tipos de canales de diferentes formas. Los canales activados por voltaje y ligando pueden modificarse ligeramente mediante estimulación mecánica, lo que puede cambiar ligeramente su capacidad de respuesta o permeabilidad , pero aún así responden principalmente al voltaje o ligandos, respectivamente. [62]
Ejemplos de
Las diferentes familias de canales iónicos activados por estiramiento son responsables de diferentes funciones en todo el cuerpo. La familia DEG / ENaC consta de dos subgrupos: la subfamilia ENaC regula la reabsorción de Na + en el epitelio renal y pulmonar; la subfamilia ASIC está involucrada en el condicionamiento del miedo , la formación de la memoria y la sensación de dolor . [63] La superfamilia de canales TRP se encuentra en las células receptoras sensoriales que participan en la sensación de calor, el gusto, el olfato, el tacto y la regulación osmótica y del volumen. [58] Los canales MscM, MscS y MscL (canales mecanosensibles de conductancia mini, pequeña y grande) regulan la presión osmótica en las células al liberar líquido intracelular cuando se estiran demasiado. [57] En el cuerpo, se ha descrito una posible función en el desarrollo de mioblastos . [64] Además, los canales iónicos con apertura mecánica también se encuentran en los estereocilios del oído interno. Las ondas sonoras pueden doblar los estereocilios y abrir canales iónicos que conducen a la creación de impulsos nerviosos. [65] Estos canales también juegan un papel en la detección de la vibración y la presión a través de la activación de los corpúsculos de Pacini en la piel. [66]
Mecanismos de transducción
Hay dos tipos diferentes de canales activados por estiramiento entre los que es importante distinguir: canales con compuerta mecánica, que están directamente influenciados por deformaciones mecánicas de la membrana, y canales mecánicamente sensibles, que son abiertos por segundos mensajeros liberados de la verdadera compuerta mecánica. canal. [55]
Se han encontrado dos mecanismos diferentes para abrir los canales iónicos activados por estiramiento: Las deformaciones mecánicas en la membrana celular pueden aumentar la probabilidad de que los canales se abran. Las proteínas de la matriz extracelular y el citoesqueleto están unidas a dominios extra e intracitoplasmáticos, respectivamente, de los canales iónicos activados por estiramiento. La tensión en estas proteínas mecanosensoriales hace que estas proteínas actúen como un intermediario de señalización, lo que resulta en la apertura del canal iónico. [55] Se ha descubierto que todos los canales iónicos activados por estiramiento conocidos en las células procariotas se abren por deformación directa de la membrana de la bicapa lipídica . [57] Los canales que se ha demostrado que utilizan exclusivamente este mecanismo de compuerta son los canales TREK-1 y TRAAK . En estudios que utilizan células ciliadas de mamíferos , el mecanismo que tira de las proteínas atadas desde el dominio intra y extracitoplasmático del canal al citoesqueleto y la matriz extracelular, respectivamente, es el modelo más probable para la apertura del canal iónico. [57]
La deformación mecánica de la membrana celular se puede lograr mediante una serie de intervenciones experimentales, incluida la activación magnética de nanopartículas. Un ejemplo de esto es el control de la entrada de calcio de axones y botones dentro de las redes neuronales. [67] Tenga en cuenta que esto no es una indicación de "estimulación magnética" de canales mecanosensibles.
Modelo procariota. El canal se abre en respuesta a la deformación de la membrana (flechas verdes). Adaptado de Lumpkin et al. [68]
Modelo de células ciliadas de mamíferos. El canal se abre mediante ataduras en respuesta a una alteración en la matriz extracelular o en el citoesqueleto. Figura adaptada de Lumpkin et al. [68]
Mecanismo de puerta
Si bien la EM varía en muchos aspectos, estructuras y funciones, todas las EM estudiadas hasta la fecha comparten una característica importante: en un proceso llamado activación , todas se abren en forma de poro cuando los canales de proteínas se activan mediante un estímulo mecánico. Actualmente existen dos modelos del proceso de activación que explican cómo se abren los canales iónicos activados por membrana.
Bicapa lipídica Modelo de tensión o estiramiento : [70] En este modelo, la tensión en la bicapa lipídica desencadena cambios conformacionales, lo que conduce a la apertura de los canales. La tensión que percibe la proteína proviene de los lípidos. Se ha demostrado que el perfil de tensión / estiramiento en la bicapa lipídica se origina por la curvatura de la membrana y el desajuste hidrofóbico bicapa-proteína. [71]
Primavera-como modelo Tether : En este modelo un resorte-como correa de sujeción está unido directamente al canal de la EM y puede estar presente en ya sea el citoesqueleto o la matriz extracelular que une estos elementos juntos. Cuando los estímulos externos desvían la correa, el desplazamiento abre el canal. [69] Se ha demostrado que este mecanismo en particular es el responsable de la activación de las células ciliadas que son responsables de la audición en los vertebrados. [72]
EM bacteriana
Los canales de MS bacterianos se descubrieron por primera vez mediante experimentos de pinzamiento de parche en E. coli. [73] Se han clasificado según su conductancia como mini (MscM), pequeños (MscS) y grandes ( MscL ). Estos canales funcionan en modo tándem y son responsables de la regulación de la turgencia en las bacterias; cuando se activa por cambios en la presión osmótica. MscM se activa primero a presiones realmente bajas, seguido de MscS, y finalmente MscL es la última posibilidad de supervivencia durante el choque osmótico. Su tarea se demostró cuando las bacterias que carecían de MscS y MscL se lisaron después de la exposición a descargas osmóticas. [74]
MscS : Canal mecanosensible de pequeña conductancia .
La principal conductancia es de 1 nS en solución tampón. Se han encontrado proteínas de canal en bacterias, arqueas y plantas gram positivas y gram negativas. El canal MscS se encontró después de estudios en esferoplastos de E. coli . [71] La identificación de la familia de genes necesaria para la EM de pequeña conductancia fue como dos canales diferentes. YggB que codifica MscS y KefA que codifica MscK en E. coli confirman aún más su función de regulación osmótica. Los estudios de mutagénesis mostraron que cuando se eliminaron los genes YggB y KefA, MscS perdió su función, pero mantuvo MscL y MscM, pero los mutantes deficientes de YggB y MscL mostraron que la función de esos canales es abrirse en respuesta al rango de presión justo antes de la ruptura celular. [75]
La estructura 3D de este canal en estado cerrado fue aclarada después del estudio de cristalografía de Bass et al. [76] que mostró que a una resolución de 3,9 Å esta proteína de 31 kDa es un homoheptámero que forma un canal con 80 Å de diámetro y 120 Å de longitud, cada subunidad contiene tres dominios transmembrana (TM1, TM2 y TM3) con el N-terminal frente al periplasma y el C-terminal incrustado en el citoplasma . El TM3 está altamente conservado en la familia MscS y se cree que juega un papel importante en la compuerta procariota de la EM. [77] MscS es una pequeña proteína compuesta por 286 residuos de aminoácidos activados tanto por la tensión en la bicapa lipídica como por el voltaje; en 2002 Vasquez et al. [78] detalló este proceso y mostró que durante el cambio de estado cerrado a estado abierto, el TM1 se inclina y gira haciendo que TM2 quede expuesto a la membrana y las hélices TM3 se expandan, inclinen y roten. Durante el reordenamiento, la parte confinada del poro se midió como 11 Å, y las moléculas de agua eran más accesibles para el TM3. Los dos dominios transmembrana están en contacto continuo con la bicapa lipídica y se cree que son el sensor de la tensión en la bicapa lipídica así como el sensor de voltaje debido a los tres residuos de arginina presentes en esos dominios. [79]
Aunque MscS se activa por voltaje, se ha demostrado que el voltaje en sí es insuficiente para abrir el canal, por lo que funciona de manera cooperativa con el canal. Cuanto más voltaje positivo, mayor es la probabilidad de abrir el canal siempre que se siga aplicando presión sobre el umbral en el sistema; el rendimiento de este canal a un voltaje más alto no se ha entendido completamente. MscS tiene una pequeña afinidad por los iones negativos, incluidos Cl- y glutamato. [80]
MscL: Canal mecanosensible de gran conductancia .
En bacterias, MscL fue el primer canal de EM clonado y secuenciado, y es, con mucho, uno de los canales más estudiados. El gen que codifica la proteína MscL es trkA y está ubicado en la membrana interna de E. coli . La proteína es de 17 KDa y consta de 136 aminoácidos; en su mayoría residuos hidrófobos que dan como resultado dos segmentos hidrófobos, sin embargo, se supone que el peso molecular del canal funcional es 60-70 KDa a partir de experimentos de filtración en gel, lo que sugiere oligomerización. Como característica común, no hay residuos de cisteínas presentes en este canal. [81]
En 1998, el homólogo MscL de Mycobacterium tuberculosis Tb-MscL se dilucidó en estado cerrado mediante cristalografía de rayos X a una resolución de 3,5 Å. La proteína es un homopentámero compuesto mayoritariamente por regiones helicoidales de orientación trans de las hélices con respecto a la bicapa, con dos dominios: el citoplasmático y el transmembrana. El canal tiene 85 Å de longitud, 35 Å y 50 Å para el dominio transmembrana citoplasmático respectivamente y 50 Å de diámetro. Las hélices cruzan la membrana dos veces tanto con el C-terminal como con el N-terminal, por lo que tienen dos dominios transmembrana TM1 y TM2 siendo TM1 la región más conservada entre las proteínas MscL, especialmente en la región N-terminal. [82] Se encuentra en el citoplasma y forma una hélice α-hidrófoba llamada S1; la región entre los dominios transmembrana forma un bucle que se divide en dos regiones: S2 una región rica en glicina-prolina y S3 una sección helicoidal corta. [83] La estructura secundaria de la proteína es resistente a la desnaturalización térmica aún en presencia de SDS. [84]
Durante la activación de la MscL procariota por tensión en la bicapa lipídica se determinó un estado intermedio. Los segmentos S1 forman un paquete cuando la estructura está en el estado cerrado y la reticulación de los segmentos S1 evita la apertura del canal. Cuando se aplica tensión a la membrana, la estructura en forma de barril transmembrana se expande y se extiende separando la región S1-TM1 permitiendo que el canal se abra. [85] El tamaño del poro en estado abierto es de aproximadamente 25 Å. La transición del estado cerrado al intermedio se acompaña de pequeños movimientos del TM1; las transiciones posteriores al estado abierto se caracterizan por grandes reordenamientos tanto en el TM1 como en el TM2. [86]
Papel de la bicapa lipídica en la EM
La bicapa lipídica es una estructura importante en todas las células vivas; tiene muchas funciones como separación de compartimentos y señalización entre otras. En el caso de los canales de proteínas procariotas, MscS y MscL, ambos están controlados por tensión en la bicapa lipídica, lo que sugiere un papel importante en estructuras tan complejas.
La tensión en la bicapa de la membrana ha sido ampliamente estudiada, las propiedades intrínsecas simples de los lípidos pueden explicar las contribuciones en la energía libre de los estados abierto, intermedio y cerrado de los canales de MS. La bicapa posee diferentes características que le permiten transducir la tensión y prevenir deformaciones exhaustivas, la primera es “en el plano de la fluidez de la bicapa lipídica” lo que significa que cualquier tensión en el plano en la bicapa lipídica se siente de manera homogénea en ausencia de interacciones del citoesqueleto. Las moléculas de lípidos tienen espacios específicos, lo que evita que la bicapa cambie. [87]
La contribución de la deformación de la membrana en la compuerta de los canales MS se puede dividir en dos tipos: la deformación del plano de la bicapa y la deformación del espesor de la bicapa. Además, durante cualquier proceso que implique cambios en la estructura, la energía libre del proceso en sí también es un factor importante. Durante la compuerta, los procesos principales que explican este evento son: desajuste hidrofóbico y curvatura de la membrana. Se ha calculado que la energía libre de la tensión en la bicapa lipídica es similar a la energía necesaria para cerrar los canales. [88]
Un estudio diferente mostró que la longitud de la cola hidrofóbica afecta su funcionamiento además de soportar los diferentes estados, la Fosfatidilcolina (PC) 18 estabiliza mejor el estado abierto del canal MscL, la PC 14 estabiliza el estado intermedio y una mezcla de PC 18 y la lisofosfatidilcolina (LPC) estabiliza el estado cerrado, [86] lo que sugiere que el grosor de la bicapa (para longitudes de cola de carbono de 16, 18 y 20) afecta la función del canal. En conclusión, la energía del entorno de la membrana juega un papel importante en la energía total de la compuerta del canal.
Eucariotas
En eucariotas, dos de los canales iónicos mecanosensibles más conocidos son los canales de potasio TREK-1 y TRAAK , los cuales se encuentran en neuronas de mamíferos .
Recientemente, se clonó una nueva familia de canales de iones mecanosensibles, con dos miembros mamíferos, PIEZO1 y PIEZO2 . [89] Ambos canales se expresan en los pulmones y la vejiga, órganos con importantes funciones mecanosensoriales. Piezo1 también se expresa en la piel y en los glóbulos rojos, y sus mutaciones de ganancia de función causan xerocitosis hereditaria. [90] Piezo2 se expresa en neuronas sensoriales de la raíz dorsal y los ganglios del trigémino, lo que indica que puede desempeñar un papel en la sensación táctil. Las mutaciones en piezo2 están asociadas con una enfermedad humana llamada artrogriposis distal. [91]
Papel fisiológico de la EM
Los canales de EM se expresan de forma ubicua en la membrana de los procariotas, lo que sugiere su importancia. En Bacteria y Archaea la función de estos canales se conserva y se ha demostrado que juegan un papel en la regulación de la turgencia. En Eukarya MS, los canales están involucrados en los cinco sentidos. La familia principal es TRP, y un buen ejemplo son las células ciliadas involucradas en el proceso auditivo. Cuando una onda de sonido desvía los estereocilios, el canal se abre. Esta es una instancia del mecanismo de puerta Tether similar a un resorte. Estudios recientes han revelado un nuevo papel de las vías mecanosensibles en las que las células madre mesenquimales ingenuas están comprometidas con un linaje particular basado en la elasticidad de su matriz circundante. [92]
Canal | Fuente | Mecanismo de puerta | Papel fisiológico |
---|---|---|---|
MscL | Bacterias | Bicapa lipídica | Regulación de la turgencia y crecimiento celular |
MscS | Bacterias | Bicapa lipídica | Regulación de la turgencia y crecimiento celular |
MscMJ | Arqueas | Bicapa lipídica | Regulación de turgencia |
MEC4 | C. elegans | Atar | Tocar |
TRPY | Hongos | Bicapa | Regulación de turgencia |
TRECK-1 | Mamífero | Bicapa | Potencial de membrana en reposo |
La EM también se ha sugerido como un objetivo potencial para los antibióticos, el razonamiento detrás de esta idea es que tanto McsS como MscL están altamente conservados entre los procariotas, pero sus homólogos no se han encontrado en animales [94], lo que los convierte en un potencial excepcional para estudios adicionales.
En las neuronas de los mamíferos, la apertura de los canales iónicos despolariza la neurona aferente produciendo un potencial de acción con suficiente despolarización. [54] Los canales se abren en respuesta a dos mecanismos diferentes: el modelo procariótico y el modelo de células ciliadas de mamíferos. [57] [58] Se ha demostrado que los canales iónicos activados por estiramiento detectan vibraciones, presión, estiramiento, tacto, sonidos, sabores, olores, calor, volumen y visión. [55] [56] [59] Los canales iónicos activados por estiramiento se han clasificado en tres "superfamilias" distintas: la familia ENaC / DEG, la familia TRP y la familia selectiva K1. Estos canales están involucrados con funciones corporales como la regulación de la presión arterial . [62] Se ha demostrado que están asociados con muchas enfermedades cardiovasculares. [58] Los canales activados por estiramiento se observaron por primera vez en los músculos esqueléticos de los pollos por Falguni Guharay y Frederick Sachs en 1983 y los resultados se publicaron en 1984. [95] Desde entonces, se han encontrado canales activados por estiramiento en células de bacterias a humanos como plantas.
La apertura de estos canales es fundamental para la respuesta de una neurona a la presión, a menudo presión osmótica y presión arterial, para regular el flujo iónico en entornos internos. [57]
Técnicas utilizadas para estudiar la EM
Esta es una breve lista de las técnicas más utilizadas para estudiar las propiedades, función, mecanismo y otras características de estos canales:
- Patch-clamp: grabación de celda única.
- EPR
- Simulación de dinámica molecular: determinación de la fluctuación atómica del sistema.
- Microscopía de fuerza atómica: fuerzas mecánicas de la membrana.
- Aspiración de micropipetas: Presión a las células.
- Simulaciones 3D
- Mutagénesis
A través de experimentos realizados en el citoesqueleto y la matriz extracitoplásmica de los canales iónicos activados por estiramiento, se ha demostrado que estas estructuras desempeñan un papel importante en la mecanotransducción. [55] En uno de esos experimentos con células cardíacas adultas, se tomaron registros de células completas en células que se exprimían con dos pipetas a 1 Hz / 1 um. Esta compresión no produjo corriente hasta cinco minutos después cuando se observó una gran despolarización. A partir de entonces, la célula se volvió extremadamente sensible a cada compresión y disminuyó gradualmente la sensibilidad durante los siguientes minutos. [62] Los investigadores plantearon la hipótesis de que, inicialmente, el citoesqueleto amortiguaba la deformación mecánica de la compresión del canal. La despolarización a los cinco minutos fue el chasquido del citoesqueleto que posteriormente provocó que el canal detectara las deformaciones mecánicas y por lo tanto respondiera a los estímulos. Los investigadores creen que durante los pocos minutos en los que el canal se reparó a sí mismo, el citoesqueleto debe repararse a sí mismo y adaptarse nuevamente a los estímulos exprimidores. [62]
Estructura
Superfamilia ENaC / DEG
ASIC
Hay seis subunidades ASIC conocidas, ASIC1a, ASIC1b, ASIC2a, ASIC2b, ASIC3 y ASIC4, que tienen dos dominios transmembrana, bucles extracelulares e intracelulares, y terminales C y N. Estas subunidades ASIC probablemente forman tetrámeros con cinética, sensibilidad al pH, distribución tisular y propiedades farmacológicas variables. [55]
Superfamilia TRP
Hay siete subfamilias dentro de la superfamilia TRP : TRPC (canónica), TRPV (vanilloide), TRPM (melastatina), TRPP (policistina), TRPML (mucolipina), TRPA (anquirina) y TRPN (similar a NOMPC). [55] Las proteínas TRP consisten típicamente en seis dominios transmembrana, S1, S2, S3, S4, S5 y S6, con un poro entre S5 y S6. Estos contienen extremos N y C intracelulares, que forman tetrámeros [63] y varían en longitud y dominio. [55] Dentro del canal hay anquirinas , que son proteínas estructurales que median las interacciones proteína-proteína, y se cree que contribuyen al modelo de anclaje de la apertura del canal activada por estiramiento. NOMPC, identificado en la mecanotransducción de D. melanogaster y miembro de la subfamilia TRPN, contiene un número relativamente alto de anquirinas. [57]
Superfamilia selectiva de K1
Los canales K2P constan de seis subfamilias y contienen cuatro dominios transmembrana, que forman dos poros cada uno entre los dominios 1-2 y 3-4. Los canales K2P también contienen un dominio de terminal N corto y un terminal C que varía en longitud. También hay una gran región enlazadora extracelular entre el dominio 1 y el primer poro formado entre los dominios 1-2. [55]
Ejemplos de
Los canales de TRP no suelen ser selectivos, aunque algunos son selectivos para los iones de calcio o magnesio hidratado y están compuestos de proteínas integrales de membrana . Aunque muchos canales de TRP se activan por cambio de voltaje, unión de ligando o cambio de temperatura, [55] se ha planteado la hipótesis de que algunos canales de TRP están implicados en la mecanotransducción. [58] Algunos ejemplos son TRPV4 , que media la carga mecánica en una variedad de tejidos, incluidos el hígado, el corazón, los pulmones, la tráquea, los testículos, el bazo, las glándulas salivales, la cóclea y las células endoteliales vasculares, [58] así como TRPC1 y TRPC6 , que intervienen en la mecanosensación muscular. TRPC1 se expresa en los miocitos del corazón, las arterias y el músculo esquelético. Se considera ampliamente que TRPC1 es un "canal iónico operado por almacenamiento" (SOC) no selectivo involucrado en la entrada de calcio después de la depleción de calcio del retículo endoplásmico de la célula. [97] TRPC6 es un canal catiónico no selectivo permeable al calcio que se expresa en el sistema cardiovascular. TRPC6 es potencialmente un sensor de estiramiento de la membrana inducido mecánica y osmóticamente, y posiblemente esté directamente controlado por la tensión de la membrana. [97] Otros ejemplos incluyen TREK-1 y TRAAK que se encuentran en neuronas de mamíferos y se clasifican como canales de potasio en la clase de dominio de poros en tándem [98] [99] y "MID-1" (también conocido como "MCLC" o CLCC1 .) [100] [101]
Las seis subfamilias de canales de K2P están reguladas por varios estimulantes físicos, celulares y farmacológicos, incluidos el estiramiento de la membrana, el calor, el cambio de pH, el flujo de calcio y las proteínas quinasas. [55]
Relevancia clínica
Los canales iónicos activados por estiramiento realizan funciones importantes en muchas áreas diferentes de nuestro cuerpo. Las arterias de resistencia a la constricción miogénica dependientes de la presión requieren estos canales para la regulación en el músculo liso de las arterias. [56] Se ha descubierto que se utilizan para la detección de volumen en animales y la regulación de la presión arterial . [62] Se ha demostrado que las bacterias alivian la presión hidrostática a través de los canales MscL y MscS. [62]
Patologías asociadas con canales iónicos activados por estiramiento
Los canales iónicos activados por estiramiento se han correlacionado con patologías importantes. Algunas de estas patologías incluyen arritmia cardiaca (tal como la fibrilación auricular ), [62] hipertrofia cardiaca , distrofia muscular de Duchenne , [56] y otras enfermedades cardiovasculares . [58]
Bloqueo de canales iónicos activados por estiramiento
Se ha demostrado que el gadolinio (Gd 3+ ) y otros lantánidos bloquean la función del canal iónico activado por estiramiento. Se ha demostrado que la toxina peptídica aislada de la tarántula rosa chilena (Grammostola Spatulata), la mecanotoxina 4 (GsMTx4), inhibe estos canales desde el lado extracelular, pero no inhibe todos los canales iónicos activados por estiramiento y, en particular, no tiene ningún efecto sobre los canales 2p. . [62]
Lista de enfermedades asociadas a canales mecanosensibles
- Poliquistico enfermedad en los riñones.
- Fibrilación auricular
Las anomalías en la función de los canales de la EM pueden causar: [27]
- Enfermedad neuronal
- Degeneración muscular.
- Arritmia cardíaca
- Hipertensión.
Ver también
- Mecanosensación
- Canal mecanosensible de gran conductancia
- Canal mecanosensible de pequeña conductancia
- Canales iónicos activados por voltaje
- Canales iónicos activados por ligando
- Canales iónicos activados por lípidos
- Los sitios web de The Grille NYU
Referencias
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Lo siguiente no se menciona en el artículo y / o está en conflicto con Engler, A. et al., 2006:
- Perozo, E; Kloda, A; Cortés, DM; et al. (2002). "Principios físicos subyacentes a la transducción de las fuerzas de deformación bicapa durante la compuerta del canal mecanosensible". Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 9 (9): 696–703. doi : 10.1038 / nsb827 . PMID 12172537 .