Las microburbujas (MB) son burbujas de menos de una centésima de milímetro de diámetro, pero más grandes de un micrómetro . Tienen una amplia aplicación en la industria, las ciencias de la vida y la medicina. La composición de la carcasa de la burbuja y el material de relleno determinan importantes características de diseño como la flotabilidad, la resistencia al aplastamiento , la conductividad térmica y las propiedades acústicas.
Se utilizan en el diagnóstico médico como agente de contraste para la obtención de imágenes por ultrasonido . [1] Las microburbujas llenas de gas, típicamente aire o perfluorocarbono , oscilan y vibran cuando se aplica un campo de energía sónica y pueden reflejar ondas de ultrasonido. Esto distingue las microburbujas de los tejidos circundantes. En la práctica, debido a que las burbujas de gas en el líquido carecen de estabilidad y, por lo tanto, se disolverían rápidamente, las microburbujas deben encapsularse con una cubierta sólida. La cáscara está hecha de un lípido o una proteína como las microburbujas Optison que consisten en gas perfluoropropano encapsulado por una albúmina sérica.cáscara. Los materiales que tienen una capa exterior hidrófila para interactuar con el torrente sanguíneo y una capa interior hidrófoba para albergar las moléculas de gas son los más termodinámicamente estables. El aire, el hexafluoruro de azufre y los gases perfluorocarbonados pueden servir como composición del interior del MB. Para una mayor estabilidad y persistencia en el torrente sanguíneo, los gases con alto peso molecular y baja solubilidad en la sangre son candidatos atractivos para los núcleos de gas MB. [2]
Las microburbujas se pueden utilizar para la administración de fármacos , [3] eliminación de biopelículas , [4] limpieza de membranas [5] [6] / control de biopelículas y tratamiento de agua / aguas residuales. [7] También se producen por el movimiento del casco de un barco a través del agua, creando una capa de burbujas; esto puede interferir con el uso del sonar debido a la tendencia de la capa a absorber o reflejar las ondas sonoras. [8]
Respuesta acústica
El contraste en las imágenes de ultrasonido se basa en la diferencia en la impedancia acústica, una función tanto de la velocidad de la onda de ultrasonido como de la densidad de los tejidos, [9] entre tejidos o regiones de interés. [2] A medida que las ondas sonoras inducidas por el ultrasonido interactúan con una interfaz de tejido, algunas de las ondas se reflejan de regreso al transductor. Cuanto mayor sea la diferencia, más ondas se reflejarán y mayor será la relación señal / ruido. Por lo tanto, los MB, que tienen un núcleo con una densidad de órdenes de magnitud inferior y se comprimen más fácilmente que los tejidos y la sangre circundantes, ofrecen un alto contraste en la formación de imágenes. [2]
Aplicación terapéutica
Respuesta física
Cuando se exponen a ultrasonidos, los MB oscilan en respuesta a las ondas de presión entrantes de una de dos formas. Con presiones más bajas, frecuencias más altas y un diámetro de MB más grande, los MB oscilan o cavitan de manera estable. [2] Esto causa microcorrientes cerca de la vasculatura y los tejidos circundantes, lo que induce tensiones de cizallamiento que pueden crear poros en la capa endotelial. [10] Esta formación de poros mejora la endocitosis y la permeabilidad. [10] A frecuencias más bajas, presiones más altas y un diámetro de microburbujas más bajo, los MB oscilan inercialmente; se expanden y contraen violentamente, lo que finalmente conduce al colapso de las microburbujas. [11] Este fenómeno puede crear tensiones mecánicas y microchorros a lo largo de la pared vascular, que se ha demostrado que interrumpen las uniones celulares estrechas e inducen la permeabilidad celular. [10] Las presiones extremadamente altas causan la destrucción de vasos pequeños, pero la presión se puede ajustar para crear solo poros transitorios in vivo. [2] [11] La destrucción de metilbromuro sirve como un método deseable para los vehículos de administración de fármacos. La fuerza resultante de la destrucción puede desalojar la carga útil terapéutica presente en la microburbuja y sensibilizar simultáneamente las células circundantes para la absorción del fármaco. [11]
Entrega de medicamentos
Los MB pueden servir como vehículos de administración de fármacos en una variedad de métodos. Los más notables de estos incluyen: (1) incorporar un fármaco lipofílico a la monocapa de lípidos, (2) unir nanopartículas y liposomas a la superficie de la microburbuja, (3) envolver la microburbuja dentro de un liposoma más grande y (4) unir ácidos nucleicos electrostáticamente a la superficie MB. [2] [12] [13] [14]
I. Drogas lipofílicas
Los MB pueden facilitar el direccionamiento local de fármacos hidrófobos mediante la incorporación de estos agentes en la capa lipídica de MB. [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] Esta técnica de encapsulación reduce la toxicidad sistémica, aumenta la localización del fármaco y mejora la solubilidad de los fármacos hidrófobos. [16] Para una mayor localización, se puede agregar un ligando de direccionamiento al exterior del MB. [17] [18] [20] [21] [22] Esto mejora la eficacia del tratamiento. [18] Un inconveniente del MB encapsulado en lípidos como vehículo de administración de fármacos es su baja eficacia de carga útil. Para combatir esto, se puede incorporar una cubierta de aceite al interior de la monocapa de lípidos para mejorar la eficacia de la carga útil. [23]
II. Fijación de nanopartículas y liposomas
También se ha explorado la unión de liposomas [24] [25] [26] [27] o nanopartículas [10] [28] [29] [30] [31] al exterior del lípido MB para aumentar la carga útil de MB. Tras la destrucción del MB con ultrasonido, estas partículas más pequeñas pueden extravasarse en el tejido tumoral. Además, mediante la unión de estas partículas a los MB en lugar de la co-inyección, el fármaco se limita al torrente sanguíneo en lugar de acumularse en los tejidos sanos, y el tratamiento se relega al lugar de la terapia de ultrasonido. [26] Esta modificación de MB es particularmente atractiva para Doxil, una formulación lipídica de Doxorrubicina que ya se encuentra en uso clínico. [26] Un análisis de la infiltración de nanopartículas debido a la destrucción de MB indica que se necesitan presiones más altas para la permeabilidad vascular y probablemente mejore el tratamiento al promover el movimiento local de líquidos y mejorar la endocitosis. [10]
III. Carga de microburbujas dentro del liposoma
Otro nuevo sistema de MB con respuesta acústica es la encapsulación directa de MB dentro de un liposoma. Estos sistemas circulan más tiempo en el cuerpo que los MB por sí solos, ya que este método de envasado evita que el MB se disuelva en el torrente sanguíneo. [32] Los fármacos hidrófilos persisten en el medio acuoso dentro del liposoma, mientras que los fármacos hidrófobos se congregan en la bicapa lipídica. [32] [33] Se ha demostrado in vitro que los macrófagos no engullen estas partículas. [33]
IV. Entrega de genes a través de interacciones electrostáticas
Los MB también sirven como vector no viral para la transfección de genes a través de enlaces electrostáticos entre una capa externa de MB cargada positivamente y ácidos nucleicos cargados negativamente. Los poros transitorios formados por el colapso de las microburbujas permiten que el material genético pase a las células diana de una manera más segura y específica que los métodos de tratamiento actuales. [34] MB se han utilizado para administrar microARN, [35] [36] plásmidos, [37] ARN interferente pequeño, [38] y ARN mensajero. [39] [40]
Desventajas de las microburbujas para la administración de fármacos
- Los MB no se extravasan fácilmente debido a su gran tamaño, por lo que sus efectos quedan relegados a la vasculatura. Las nanogotas, gotitas líquidas de perfluorocarbono rodeadas por una capa lipídica que se vaporizan debido a un pulso de ultrasonido, ofrecen un diámetro pequeño para promover la extravasación y ofrecen una alternativa a los MB.
- Los MB tienen vidas medias cortas del orden de minutos en circulación, lo que limita el tiempo de tratamiento.
- Los metilbromuro son filtrados por el hígado y el bazo, y cualquier conjugación de drogas también podría representar una amenaza de toxicidad para estos órganos, si los metilbromuro no hubieran liberado su cargamento.
- Las conjugaciones de fármacos a MB son complicadas para la traducción y estas formulaciones serían difíciles de ampliar para un uso generalizado.
- Puede haber una pequeña cantidad de hemorragia en el tejido cerebral cuando se utilizan microburbujas para romper la barrera hematoencefálica , aunque se cree que esto es reversible. [ cita requerida ]
Aplicaciones únicas de microburbujas para aplicaciones terapéuticas
Los MB utilizados para la administración de fármacos no solo sirven como vehículos de fármacos, sino también como un medio para atravesar barreras impenetrables, específicamente la barrera hematoencefálica, y para alterar el microambiente del tumor.
I. Interrupción de la barrera hematoencefálica
El cerebro está protegido por uniones estrechas en la pared celular endotelial de los capilares, conocida como barrera hematoencefálica (BHE). [41] La BBB regula estrictamente lo que pasa al cerebro desde la sangre, y si bien esta función es muy deseable en individuos sanos, también representa una barrera para que la terapéutica ingrese al cerebro de los pacientes con cáncer. Se demostró que el ultrasonido altera la barrera hematoencefálica a mediados del siglo XX, [42] ya principios de la década de 2000, se demostró que las MB ayudan a una permeabilización temporal. [43] Desde entonces, la terapia con ultrasonido y MB se ha utilizado para administrar tratamientos al cerebro. Dado que la interrupción de la BHE con ultrasonido y tratamiento con MB ha demostrado ser un tratamiento seguro y prometedor preclínico, dos ensayos clínicos están probando la administración de doxorrubicina [44] y carboplatino [45] con MB para aumentar la concentración del fármaco localmente.
II. Inmunoterapia
Además de penetrar la barrera hematoencefálica, el ultrasonido y la terapia con MB pueden alterar el entorno del tumor y servir como tratamiento inmunoterapéutico. [46] El ultrasonido enfocado de alta intensidad (HIFU) por sí solo desencadena una respuesta inmune, que se especula que se debe a que facilita la liberación de antígenos tumorales para el reconocimiento de células inmunitarias, activa las células presentadoras de antígeno y promueve su infiltración, combate la inmunosupresión tumoral y promueve un Th1. respuesta celular. [47] [48] Normalmente, HIFU se usa para la ablación térmica de tumores. La ecografía focalizada de baja intensidad (LIFU) en combinación con MB también ha demostrado estimular los efectos inmunoestimuladores, inhibiendo el crecimiento tumoral y aumentando la infiltración de leucocitos endógenos. [47] [49] Además, reducir la potencia acústica requerida para HIFU produce un tratamiento más seguro para el paciente, así como un tiempo de tratamiento reducido. [50] Aunque el tratamiento en sí muestra potencial, se especula que se requiere un tratamiento combinatorio para un tratamiento completo. El tratamiento con ultrasonido y MB sin fármacos adicionales impidió el crecimiento de tumores pequeños, pero requirió un tratamiento farmacológico combinatorio para afectar el crecimiento tumoral de tamaño mediano. [51] Con su mecanismo de estimulación inmunológica, el ultrasonido y los MB ofrecen una capacidad única para preparar o mejorar las inmunoterapias para un tratamiento del cáncer más efectivo.
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enlaces externos
- Catálogo de artículos académicos relacionados con microburbujas y suministro de fármacos