Las matrices de microelectrodos ( MEA ) (también denominadas matrices de múltiples electrodos) son dispositivos que contienen varios microelectrodos (decenas a miles) a través de los cuales se obtienen o envían señales neuronales , que sirven esencialmente como interfaces neuronales que conectan las neuronas a los circuitos electrónicos . Hay dos clases generales de MEA: MEA implantables, usados in vivo , y MEA no implantables, usados in vitro .
Teoría
Las neuronas y las células musculares crean corrientes de iones a través de sus membranas cuando se excitan, lo que provoca un cambio de voltaje entre el interior y el exterior de la célula. Al grabar, los electrodos en un MEA transducen el cambio de voltaje del entorno transportado por iones en corrientes transportadas por electrones (corrientes electrónicas). Al estimular, los electrodos transducen corrientes electrónicas en corrientes iónicas a través del medio. Esto activa los canales iónicos activados por voltaje en las membranas de las células excitables, lo que hace que la célula se despolarice y desencadene un potencial de acción si es una neurona o una contracción si es una célula muscular. [ cita requerida ]
El tamaño y la forma de una señal grabada dependen de varios factores: la naturaleza del medio en el que se encuentran la celda o celdas (por ejemplo, la conductividad eléctrica , la capacitancia y la homogeneidad del medio ); la naturaleza del contacto entre las celdas y el electrodo MEA (por ejemplo, área de contacto y estanqueidad); la naturaleza del propio electrodo MEA (por ejemplo, su geometría, impedancia y ruido); el procesamiento de la señal analógica (por ejemplo, la ganancia , el ancho de banda y el comportamiento del sistema fuera de las frecuencias de corte ); y las propiedades de muestreo de datos (por ejemplo, frecuencia de muestreo y procesamiento de señales digitales ). [1] Para el registro de una sola celda que cubre parcialmente un electrodo plano, el voltaje en la almohadilla de contacto es aproximadamente igual al voltaje de la región superpuesta de la celda y el electrodo multiplicado por la relación entre el área de superficie de la región superpuesta y el área de todo el electrodo, o:
asumiendo que el área alrededor de un electrodo está bien aislada y tiene una capacitancia muy pequeña asociada. [1] Sin embargo, la ecuación anterior se basa en modelar el electrodo, las celdas y su entorno como un diagrama de circuito equivalente . Un medio alternativo de predecir el comportamiento celda-electrodo es modelar el sistema usando un análisis de elementos finitos basado en geometría en un intento de eludir las limitaciones de simplificar demasiado el sistema en un diagrama de elementos de circuito agrupado. [2]
Se puede usar un MEA para realizar experimentos electrofisiológicos en cortes de tejido o cultivos de células disociadas . Con los cortes de tejido agudos, las conexiones entre las células dentro de los cortes de tejido antes de la extracción y la siembra se conservan más o menos, mientras que las conexiones intercelulares en cultivos disociados se destruyen antes de la siembra. Con cultivos neuronales disociados, las neuronas forman redes espontáneamente . [3]
Se puede ver que la amplitud de voltaje que experimenta un electrodo está inversamente relacionada con la distancia desde la cual se despolariza una celda. [4] Por lo tanto, puede ser necesario que las células se cultiven o coloquen lo más cerca posible de los electrodos. Con los cortes de tejido, se forma una capa de células muertas eléctricamente pasivas alrededor del sitio de la incisión debido al edema . [5] Una forma de lidiar con esto es fabricando un MEA con electrodos tridimensionales fabricados mediante enmascaramiento y grabado químico . Estos electrodos tridimensionales penetran la capa de células muertas del tejido cortado, disminuyendo la distancia entre las células vivas y los electrodos. [6] En cultivos disociados, la adherencia adecuada de las células al sustrato MEA es importante para obtener señales robustas.
Historia
Las primeras matrices implantables fueron matrices de microalambres desarrolladas en la década de 1950. [7] El primer experimento que involucró el uso de una serie de electrodos planos para registrar a partir de células cultivadas fue realizado en 1972 por CA Thomas, Jr. y sus colegas. [4] La configuración experimental utilizó una matriz de 2 x 15 electrodos de oro chapados con negro platino , cada uno con una separación de 100 µm entre sí. Los miocitos recolectados de polluelos embrionarios se disociaron y cultivaron en los MEA, y se registraron señales de hasta 1 mV de alta amplitud. [8] Los MEA fueron construidos y utilizados para explorar la electrofisiología de los ganglios del caracol de forma independiente por Guenter Gross y sus colegas en el Centro de Neurociencia de Redes en 1977 sin conocimiento previo del trabajo de Thomas y sus colegas. [4] En 1982, Gross observó actividad electrofisiológica espontánea de neuronas de la médula espinal disociadas y descubrió que la actividad dependía mucho de la temperatura. Por debajo de aproximadamente 30 ° C, las amplitudes de la señal disminuyen rápidamente a un valor relativamente pequeño a temperatura ambiente . [4]
Antes de la década de 1990, existían importantes barreras de entrada para los nuevos laboratorios que buscaban realizar investigaciones de MEA debido a la fabricación y el software personalizados de MEA que tenían que desarrollar. [3] Sin embargo, con el advenimiento de la potencia informática asequible [1] y el hardware y software comercial de MEA, [3] muchos otros laboratorios pudieron realizar investigaciones utilizando MEA. Esta técnica de laboratorio de electrofisiología no invasiva puede ser más eficaz que el método de pinzamiento de parche .
Tipos
Las matrices de microelectrodos se pueden dividir en subcategorías según su uso potencial: matrices in vitro e in vivo .
Matrices in vitro
El tipo estándar de MEA in vitro viene en un patrón de 8 x 8 o 6 x 10 electrodos. Los electrodos se componen típicamente de óxido de indio y estaño o titanio y tienen diámetros entre 10 y 30 μm. Estas matrices se utilizan normalmente para cultivos de células individuales o cortes cerebrales agudos. [1]
Un desafío entre los MEA in vitro ha sido obtener imágenes de ellos con microscopios que usan lentes de alta potencia, lo que requiere distancias de trabajo bajas del orden de micrómetros. Para evitar este problema, se han creado MEA "delgados" utilizando cubreobjetos de vidrio. Estas matrices tienen aproximadamente 180 μm, lo que les permite usarse con lentes de alta potencia. [1] [9]
En otro diseño especial, 60 electrodos se dividen en matrices de 6 × 5 separadas por 500 μm. Los electrodos dentro de un grupo están separados por 30 um con diámetros de 10 µm. Las matrices como esta se utilizan para examinar las respuestas locales de las neuronas al mismo tiempo que se estudia la conectividad funcional de los cortes organotípicos. [1] [10]
La resolución espacial es una de las ventajas clave de los MEA y permite que las señales enviadas a larga distancia se tomen con mayor precisión cuando se utiliza un MEA de alta densidad. Estas matrices suelen tener un patrón de rejilla cuadrada de 256 electrodos que cubren un área de 2,8 por 2,8 mm. [1]
Las matrices de microelectrodos de alta densidad basadas en CMOS proporcionan una mayor resolución espacial con miles de electrodos junto con circuitos integrados de lectura y estimulación en chips compactos del tamaño de una miniatura. [11] Incluso se ha demostrado la resolución de señales que se propagan a lo largo de axones individuales. [12]
Para obtener señales de calidad, los electrodos y el tejido deben estar en estrecho contacto entre sí. El diseño perforado de MEA aplica presión negativa a las aberturas en el sustrato para que los cortes de tejido se puedan colocar en los electrodos para mejorar el contacto y las señales registradas. [1]
Un enfoque diferente para reducir la impedancia del electrodo es mediante la modificación del material de la interfaz, por ejemplo, mediante el uso de nanotubos de carbono , [13] [14] o mediante la modificación de la estructura de los electrodos, con por ejemplo nanopilares de oro [15] o nanocavidades. [dieciséis]
Matrices in vivo
Las tres categorías principales de MEA implantables son las matrices de microalambres, a base de silicio [17] y de microelectrodos flexibles. Los MEA de microalambres están hechos en gran parte de acero inoxidable o tungsteno y pueden usarse para estimar la posición de neuronas individuales registradas mediante triangulación. Las matrices de microelectrodos a base de silicio incluyen dos modelos específicos: las matrices de Michigan y Utah. Las matrices de Michigan permiten una mayor densidad de sensores para la implantación, así como una resolución espacial más alta que los MEA de microalambres. También permiten obtener señales a lo largo de la longitud de la espiga, en lugar de solo en los extremos de las espigas. A diferencia de las matrices de Michigan, las matrices de Utah son tridimensionales y constan de 100 agujas de silicio conductoras. Sin embargo, en una matriz de Utah, las señales solo se reciben de las puntas de cada electrodo, lo que limita la cantidad de información que se puede obtener al mismo tiempo. Además, las matrices de Utah se fabrican con dimensiones y parámetros establecidos, mientras que la matriz de Michigan permite una mayor libertad de diseño. Las matrices flexibles, hechas con poliimida , parileno o benzociclobuteno , proporcionan una ventaja sobre las matrices rígidas de microelectrodos porque proporcionan una combinación mecánica más cercana, ya que el módulo de silicio de Young es mucho mayor que el del tejido cerebral, lo que contribuye a la inflamación inducida por cizallamiento . [7]
Métodos de procesamiento de datos
La unidad fundamental de comunicación de las neuronas es, eléctricamente, al menos, el potencial de acción. Este fenómeno de todo o nada se origina en el montículo del axón , [18] resultando en una despolarización del ambiente intracelular que se propaga por el axón . Este flujo de iones a través de la membrana celular genera un cambio brusco de voltaje en el entorno extracelular, que es lo que finalmente detectan los electrodos MEA. Por lo tanto, el recuento y clasificación de picos de voltaje se usa a menudo en la investigación para caracterizar la actividad de la red. El análisis de trenes de picos también puede ahorrar tiempo de procesamiento y memoria informática en comparación con las mediciones de voltaje. Las marcas de tiempo de picos se identifican como momentos en los que el voltaje medido por un electrodo individual excede un umbral (a menudo definido por desviaciones estándar de la media de un período de tiempo inactivo). Estas marcas de tiempo se pueden procesar más para identificar ráfagas (múltiples picos en las proximidades). Un análisis más detallado de estos trenes puede revelar la organización de picos y patrones temporales. [19]
Capacidades
Ventajas
En general, las principales fortalezas de las matrices in vitro en comparación con los métodos más tradicionales, como el pinzamiento por parche, incluyen: [20]
- Permitir la colocación de múltiples electrodos a la vez en lugar de individualmente
- La capacidad de configurar controles dentro de la misma configuración experimental (utilizando un electrodo como control y otros como experimentales). Esto es de particular interés en los experimentos de estimulación.
- La capacidad de seleccionar diferentes sitios de grabaciones dentro de la matriz.
- La capacidad de recibir datos simultáneamente de varios sitios.
- Los registros de retinas intactas son de gran interés debido a la posibilidad de proporcionar estimulación óptica en tiempo real y, por ejemplo, la posibilidad de reconstruir campos receptivos.
Además, las matrices in vitro no son invasivas en comparación con el pinzamiento de parche porque no requieren romper la membrana celular.
Sin embargo, con respecto a las matrices in vivo , la principal ventaja sobre la sujeción por parche es la alta resolución espacial. Las matrices implantables permiten obtener señales de neuronas individuales que permiten información como la posición o la velocidad del movimiento motor que se puede utilizar para controlar un dispositivo protésico . Son posibles grabaciones paralelas a gran escala con decenas de electrodos implantados, al menos en roedores, durante el comportamiento animal. Esto hace que estas grabaciones extracelulares sean el método de elección para identificar circuitos neuronales y estudiar sus funciones. Sin embargo, la identificación inequívoca de la neurona registrada utilizando matrices extracelulares de múltiples electrodos sigue siendo un problema hasta la fecha.
Desventajas
Los MEA in vitro son menos adecuados para registrar y estimular células individuales debido a su baja resolución espacial en comparación con los sistemas de pinza de parche y pinza dinámica . La complejidad de las señales que un electrodo MEA podría transmitir de manera efectiva a otras celdas es limitada en comparación con las capacidades de las pinzas dinámicas.
También hay varias respuestas biológicas a la implantación de una matriz de microelectrodos, particularmente en lo que respecta a la implantación crónica. Entre estos efectos, los más notables son la pérdida de células neuronales, la formación de cicatrices gliales y la disminución del número de electrodos en funcionamiento. [21] La respuesta del tejido a la implantación depende de muchos factores, incluido el tamaño de los vástagos MEA, la distancia entre los vástagos, la composición del material MEA y el período de tiempo de inserción. La respuesta del tejido se divide típicamente en respuesta a corto y largo plazo. La respuesta a corto plazo se produce a las pocas horas de la implantación y comienza con una población aumentada de astrocitos y células gliales que rodean el dispositivo. La microglía reclutada entonces inicia la inflamación y comienza un proceso de fagocitosis del material extraño. Con el tiempo, los astrocitos y la microglía reclutados en el dispositivo comienzan a acumularse, formando una vaina que rodea la matriz que se extiende decenas de micrómetros alrededor del dispositivo. Esto no solo aumenta el espacio entre las sondas de los electrodos, sino que también aísla los electrodos y aumenta las mediciones de impedancia. Los problemas con la implantación crónica de matrices han sido una fuerza impulsora en la investigación de estos dispositivos. Un nuevo estudio examinó los efectos neurodegenerativos de la inflamación causada por la implantación crónica. [22] Los marcadores inmunohistoquímicos mostraron una presencia sorprendente de tau hiperfosforilada, un indicador de la enfermedad de Alzheimer , cerca del sitio de registro del electrodo. La fagocitosis del material de los electrodos también cuestiona el problema de una respuesta de biocompatibilidad, que según las investigaciones ha sido menor y se vuelve casi inexistente después de 12 semanas in vivo . La investigación para minimizar los efectos negativos de la inserción de dispositivos incluye el recubrimiento de la superficie de los dispositivos con proteínas que fomentan la unión neuronal, como laminina o sustancias liberadoras de fármacos . [23]
Aplicaciones
In vitro
La naturaleza de las redes neuronales disociadas no parece cambiar ni disminuir el carácter de su respuesta farmacológica en comparación con los modelos in vivo , lo que sugiere que los MEA se pueden utilizar para estudiar los efectos farmacológicos en cultivos neuronales disociados en un entorno más simple y controlado. [24] Varios estudios farmacológicos que utilizan MEA en redes neuronales disociadas, por ejemplo, estudios con etanol . [25] La validación entre laboratorios se ha realizado utilizando MEA. [26]
Además, se llevó a cabo una gran cantidad de trabajo sobre varios aspectos biofísicos de la función de la red mediante la reducción de los fenómenos normalmente estudiados en el nivel conductual al nivel de la red cortical disociada. Por ejemplo, la capacidad de dichas redes para extraer características espaciales [27] y temporales [28] de varias señales de entrada, dinámica de sincronización, [29] sensibilidad a la neuromodulación [30] [31] [32] y cinética del aprendizaje utilizando regímenes de bucle. [33] [34] Finalmente, la combinación de la tecnología MEA con microscopía confocal permite estudiar las relaciones entre la actividad de la red y la remodelación sináptica. [9]
Los MEA se han utilizado para interconectar redes neuronales con sistemas no biológicos como controlador. Por ejemplo, se puede crear una interfaz de computadora neuronal utilizando MEA. Las neuronas corticales de rata disociadas se integraron en un circuito cerrado de retroalimentación de respuesta de estímulo para controlar un animal en un entorno virtual. [35] Un bucle cerrado de sistema de estímulo-respuesta también se ha construido usando un MEA por Potter, Mandhavan, y DeMarse, [36] y por Mark Hammond, Kevin Warwick , y Ben Whalley en la Universidad de Reading . Aproximadamente 300.000 neuronas de rata disociadas se colocaron en un MEA, que estaba conectado a motores y sensores de ultrasonido en un robot, y estaba acondicionado para evitar obstáculos cuando se detectaban. [37] En este sentido, Shimon Marom y sus colegas del Technion conectaron redes neuronales disociadas que crecían en MEA a un robot Lego Mindstorms ; el campo visual del robot fue clasificado por la red, y los comandos se entregaron a las ruedas del robot de manera que evite por completo chocar con obstáculos. [27] Este "vehículo de Braitenberg" se usó para demostrar la indeterminación de la neuroingeniería inversa mostrando que incluso en una configuración simple con acceso prácticamente ilimitado a cada pieza de información relevante, [38] era imposible deducir con certeza el neural específico esquema de codificación que se utilizó para impulsar el comportamiento de los robots.
Los MEA se han utilizado para observar el disparo de la red en cortes de hipocampo . [39]
En vivo
Hay varias interfaces implantables que están disponibles actualmente para el uso del consumidor, incluidos estimuladores cerebrales profundos , implantes cocleares y marcapasos cardíacos . La estimulación cerebral profunda (DBS) ha sido eficaz en el tratamiento de trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson , [40] y los implantes cocleares han ayudado a muchos a mejorar su audición al ayudar a la estimulación del nervio auditivo . Debido a su notable potencial, los MEA son un área destacada de la investigación en neurociencias. La investigación sugiere que los MEA pueden proporcionar información sobre procesos como la formación y la percepción de la memoria y también pueden tener un valor terapéutico para afecciones como la epilepsia , la depresión y el trastorno obsesivo-compulsivo [ cita requerida ] . Los ensayos clínicos que utilizan dispositivos de interfaz para restaurar el control motor después de una lesión de la médula espinal o como tratamiento para la ELA se han iniciado en un proyecto titulado BrainGate (ver demostración en video: BrainGate ). Los MEA brindan la alta resolución necesaria para registrar señales variables en el tiempo, lo que les brinda la capacidad de usarse tanto para controlar como para obtener retroalimentación de dispositivos protésicos, como lo demostraron Kevin Warwick , Mark Gasson y Peter Kyberd . [41] [42] La investigación sugiere que el uso de MEA puede ayudar a restaurar la visión al estimular la vía óptica . [7]
Reuniones de usuarios de MEA
Se lleva a cabo una reunión semestral de usuarios científicos en Reutlingen , organizada por el Instituto de Ciencias Naturales y Médicas (NMI) de la Universidad de Tübingen . Las reuniones ofrecen una visión global de todos los aspectos relacionados con los nuevos desarrollos y las aplicaciones actuales de las matrices de microelectrodos en neurociencia básica y aplicada, así como en el descubrimiento de fármacos industriales, farmacología de seguridad y neurotecnología. La conferencia semestral se ha convertido en un lugar internacional para los científicos que desarrollan y utilizan los MEA tanto de la industria como del mundo académico, y es reconocida como un foro científico de alta calidad repleto de información. Las contribuciones de la reunión están disponibles como libros de actas de acceso abierto.
Uso en arte
Además de utilizarse con fines científicos, los MEA se han utilizado en el arte contemporáneo para investigar cuestiones filosóficas sobre la relación entre tecnología y biología. Tradicionalmente, en el pensamiento occidental, la biología y la tecnología se han dividido en dos categorías distintas: bios y technê. [43] En 2002, MEART: The Semi-Living Artist fue creado como un proyecto colaborativo de arte y ciencia entre SymbioticA en la Universidad de Australia Occidental en Perth y el Laboratorio Potter en el Instituto de Tecnología de Georgia en Atlanta , para cuestionar la relación entre biología y tecnología. [44] [45] [46] [47] MEART consistió en neuronas corticales de rata cultivadas in vitro en un MEA en Atlanta, un brazo de robot neumático capaz de dibujar con bolígrafos sobre papel en Perth y software para controlar las comunicaciones entre los dos. Las señales de las neuronas se transmitieron en un circuito cerrado entre Perth y Atlanta mientras el MEA estimulaba el brazo neumático. MEART se exhibió por primera vez al público en la exposición Biofeel en el Instituto de Arte Contemporáneo de Perth en 2002. [46] [48]
Ver también
- Animat
- Marcapasos cardiaco artificial
- Estimulación cerebral profunda
- Abrazadera de parche
- Bioelectrónica
Referencias
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