En enzimología , una epóxido hidrolasa microsomal ( mEH ) ( EC 3.3.2.9 ) es una enzima que cataliza la reacción de hidrólisis entre un epóxido y agua para formar un diol .
Epóxido hidrolasa microsomal | ||||||||
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![]() Una caricatura de epóxido hidrolasa microsomal de Aspergillus niger | ||||||||
Identificadores | ||||||||
CE no. | 3.3.2.9 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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Esta enzima juega un papel en la absorción de sales biliares dentro del intestino grueso . Funciona como un transportador dependiente de Na + . Esta enzima participa en el metabolismo de los xenobióticos por el citocromo p450 . Se ha identificado que el mEH juega un papel importante en la desintoxicación y bioactivación de una amplia variedad de sustratos, como los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), que son conocidos por sus propiedades cancerígenas. [1]
El homólogo humano de la epóxido hidrolasa microsomal es EPHX1 y se encuentra en el cromosoma 1 . [2]
Nomenclatura
Esta enzima pertenece a la familia de hidrolasas , específicamente aquellos que actúan en éter bonos (éter hidrolasas). El nombre sistemático de esta clase de enzimas es cis-estilbeno-óxido hidrolasa. Otros nombres de uso común incluyen epóxido hidratasa (ambiguo), epóxido hidratasa microsomal (ambiguo), epóxido hidrasa, epóxido hidrasa microsomal, areno-óxido hidratasa (ambiguo), benzo [a] pireno-4,5-óxido hidratasa, benzo (un ) pireno-4,5-epóxido hidratasa, aril epóxido hidrasa (ambigua), cis-epóxido hidrolasa y mEH.
Estructura
La epóxido hidrolasa microsomal es una cadena polipeptídica única compuesta por 455 aminoácidos con un peso molecular de 52,96 kilodaltons. Se sabe que la región N-terminal de la enzima es responsable de anclar la proteína a la membrana celular , [3] mientras que la región C-terminal de la enzima contiene residuos catalíticos . [4] La epóxido hidrolasa microsomal pertenece a la superfamilia de las enzimas plegables α / β-hidrolasa . [5] El centro de todas las enzimas plegadas α / β-hidrolasa es una hoja alfa / beta formada por 8 hebras beta conectadas por 6 hélices alfa . [6] [7] La estructura tridimensional de mEH se ha dilucidado a partir de Aspergillus niger. [4] Aunque no se ha resuelto ningún modelo 3D para la enzima mEH de mamíferos (EPHX1), la homología general entre la mEH de hongos y mamíferos es relativamente alta. [8] [9] [10] Esta alta homología ha permitido dilucidar la estructura general general y el mecanismo catalítico posterior de EPHX1 en humanos mediante comparaciones con estructuras existentes de mEH fúngico.
Mecanismo
Las enzimas plegables de α / β-hidrolasa utilizan una tríada catalítica en su sitio activo . La tríada catalítica presente en la epóxido hidrolasa microsomal está compuesta de glutamina , histidina y ácido aspártico . [10] El sustrato se coloca en una orientación preparada para el ataque nucleofílico a través de la estabilización del enlace de hidrógeno de dos residuos de tirosina cercanos [11] [12] El mecanismo propuesto para la reacción catalizada por mEH involucra primero un ataque nucleofílico en el anillo oxirano del sustrato del residuo de ácido aspártico cerca del sitio activo, que forma un éster intermedio . [13] El segundo paso en este mecanismo es la hidrólisis del éster que ocurre por una molécula de agua activada. [14] La activación del agua se ve facilitada por la abstracción de protones a través de la tríada catalítica entre una molécula de agua, glutamina e histidina. [15] Después de la hidrólisis, el sustrato se libera de su enlace con el residuo de ácido aspártico, liberando el producto diol del sitio activo de la enzima. [dieciséis]
El sitio activo de esta enzima se encuentra dentro de un bolsillo hidrofóbico en la enzima, que a su vez conduce a la reactividad preferencial de la enzima con moléculas con cadenas laterales hidrofóbicas . [17] [11] La enzima mEH típicamente se une a pequeños epóxidos orgánicos, como el epóxido de estireno y el óxido de cis-stillbeno. La mEH no cataliza la hidrólisis de moléculas más voluminosas, ya que sus grandes cadenas laterales pueden interrumpir estéricamente el sistema de relé de carga responsable de la activación del agua. [11]
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Función
En los seres humanos, se ha encontrado mEH en el ovario , pulmón , riñón , linfocitos , células epiteliales e hígado . [18] La epóxido hidrolasa microsomal sirve como una enzima protectora contra pequeñas moléculas potencialmente dañinas derivadas del ambiente externo. [19] Esta hidrólisis de epóxidos genotóxicos causa efectos posteriores en varias vías de transducción de señales, lo que hace que esta enzima sea importante para el metabolismo. [20] [21]
Relevancia de la enfermedad
La hidrolasa epóxido microsomal juega un papel importante en sus efectos sobre la salud humana. Los estudios han demostrado que las mutaciones EPHX1 en humanos pueden ser la causa de hipercolanemia, [22] preeclampsia , [23] [24] y pueden contribuir al síndrome de hidantoína fetal . [25] La investigación también sugiere que los polimorfismos maternos en EPHX1 en mujeres embarazadas se relacionaron con malformaciones faciales de niños nacidos de mujeres que tomaron fenitoína durante su primer trimestre de embarazo. [26] Si bien la mEH participa en la protección de la salud humana mediante la desintoxicación de diversas sustancias ambientales, también se ha descubierto que facilita la activación de carcinógenos . [1]
mEH desintoxica los epóxidos reactivos que son comúnmente causados por el humo del cigarrillo y, como tal, se plantea la hipótesis de que las mutaciones en EPHX1 en humanos pueden tener un efecto sobre la susceptibilidad de un individuo a la EPOC , enfisema y cáncer de pulmón . Algunas fuentes han demostrado que los individuos afectados por la EPOC tienen una tasa más alta de contener una variante poco activa del gen EPHX1, pero también demostraron que la variante hiperactiva del gen también se encontró con mayor frecuencia en los individuos afectados por la enfermedad. [27] [28] Otra investigación ha proporcionado evidencia que apoya la idea de que las variantes de EPHX1 no contribuyen a la susceptibilidad a la enfermedad, pero sí contribuyen a la gravedad de la enfermedad. [1] El papel que desempeña la mEH en el cáncer de pulmón y la EPOC aún no se ha aclarado por completo, ya que los datos sobre el tema en la literatura no son completamente unánimes. [29]
Existe alguna evidencia de que las variantes de mEH pueden contribuir a la aparición de asma infantil en combinación con variantes en el gen GSTP1 . [30]
En comparación con la epóxido hidrolasa soluble , la contribución de la mEH al metabolismo de los ácidos grasos epoxi beneficiosos como el ácido epoxieicosatrienoico se considera menor ya que son sustratos de mEH relativamente pobres in vitro . Sin embargo, in vivo , se encontró que la mEH puede desempeñar un papel considerable en la regulación de los niveles de EET [31] [32] y, por lo tanto, la inhibición de mEH o la inhibición dual de mEH y sEH podría tener potencial terapéutico. Se han explorado los inhibidores de mEH basados en amida, amina y urea. [33] Sobre la base de los inhibidores más potentes caracterizados, una amida con un sustituyente alfa voluminoso y un anillo fenilo con grupos lipofílicos en las posiciones meta parecen ser unidades farmacóforos clave. [34]
El efecto general que tiene la mEH en la salud humana todavía se debate, y algunas fuentes encuentran evidencia de que el gen EPHX1 hiperactivo es el culpable de algunas enfermedades, mientras que otras evidencias respaldan que la variante poco activa es la causa de otras.
Referencias
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