El problema de la "heredabilidad faltante" [1] [2] [3] [4] [5] [6] es el hecho de que las variaciones genéticas individuales no pueden explicar gran parte de la heredabilidad de enfermedades, comportamientos y otros fenotipos . Este es un problema que tiene implicaciones significativas para la medicina, ya que la susceptibilidad de una persona a la enfermedad puede depender más del "efecto combinado de todos los genes en segundo plano que de los genes de la enfermedad en primer plano", o el papel de los genes puede haber sido severamente sobreestimado.
El problema de la "heredabilidad faltante" se denominó así en 2008 (después del " problema del barión faltante " en física ). El Proyecto Genoma Humano condujo a pronósticos optimistas de que las grandes contribuciones genéticas a muchos rasgos y enfermedades (que fueron identificadas por la genética cuantitativa y la genética del comportamiento en particular) pronto serían mapeadas y atribuidas a genes específicos y sus variantes genéticas por métodos como el candidato -estudios de genes que utilizaron muestras pequeñas con secuenciación genética limitada para centrarse en genes específicos que se cree que están involucrados, examinando los tipos de variantes de SNP . Si bien se encontraron muchos aciertos, a menudo no se replicaron en otros estudios.
La caída exponencial en los costos de secuenciación del genoma condujo al uso de estudios GWAS que podían examinar simultáneamente todos los genes candidatos en muestras más grandes que el hallazgo original, donde se encontró que los aciertos del gen candidato casi siempre eran falsos positivos y solo el 2-6% se replican ; [7] [8] [9] [10] [11] [12] en el caso específico de aciertos de genes candidatos de inteligencia , solo se replicó 1 acierto de gen candidato, [13] los 25 principales genes candidatos de esquizofrenia ya no estaban asociados con esquizofrenia que el azar, [14] [15] y de 15 aciertos de neuroimagen, ninguno lo hizo. [16] El consejo editorial de Behavior Geneticsseñaló, al establecer requisitos más estrictos para las publicaciones de genes candidatos, que "la literatura sobre asociaciones de genes candidatos está llena de informes que no han resistido una replicación rigurosa... ahora parece probable que muchos de los hallazgos publicados en la última década son erróneos o engañosos y no han contribuido a avances reales en el conocimiento". [17] Otros investigadores han caracterizado la literatura por haber "producido una infinidad de publicaciones con muy pocas replicaciones consistentes" y pidieron una eliminación gradual de los estudios de genes candidatos a favor de las puntuaciones poligénicas . [18]
Esto llevó a un dilema. Los métodos genéticos estándar han estimado durante mucho tiempo grandes heredabilidades, como el 80% para rasgos como la altura o la inteligencia, pero ninguno de los genes se ha encontrado a pesar de los tamaños de muestra que, aunque pequeños, deberían haber sido capaces de detectar variantes de tamaño de efecto razonable como 1 pulgada o 5 puntos de coeficiente intelectual. Si los genes tienen efectos acumulativos tan fuertes, ¿dónde estaban? Se han propuesto varias resoluciones, que la heredabilidad que falta es una combinación de: