La biogénesis mitocondrial es el proceso por el cual las células aumentan la masa mitocondrial . [1] [2] Fue descrito por primera vez por John Holloszy en la década de 1960, cuando se descubrió que el entrenamiento de resistencia física inducía niveles más altos de contenido mitocondrial, lo que conducía a una mayor absorción de glucosa por parte de los músculos. [3] La biogénesis mitocondrial se activa mediante numerosas señales diferentes durante momentos de estrés celular o en respuesta a estímulos ambientales, como el ejercicio aeróbico . [1] [2] [4]
Fondo
La capacidad de una mitocondria para auto-replicarse tiene sus raíces en su historia evolutiva. Se piensa comúnmente que las mitocondrias descienden de células que formaron relaciones endosimbióticas con α-protobacterias , tienen su propio genoma para la replicación. [5] Sin embargo, evidencia reciente sugiere que las mitocondrias pueden haber evolucionado sin simbiosis. [6] La mitocondria es un regulador clave de la actividad metabólica de la célula, y también es un orgánulo importante tanto en la producción como en la degradación de radicales libres. [7] Se postula que un mayor número de copias mitocondriales (o mayor masa mitocondrial) protege la célula.
Las mitocondrias se producen a partir de la transcripción y traducción de genes tanto en el genoma nuclear como en el genoma mitocondrial . La mayoría de la proteína mitocondrial proviene del genoma nuclear, mientras que el genoma mitocondrial codifica partes de la cadena de transporte de electrones junto con el ARNr y el ARNt mitocondriales . La biogénesis mitocondrial aumenta las enzimas metabólicas para la glucólisis, la fosforilación oxidativa y, en última instancia, una mayor capacidad metabólica mitocondrial. Sin embargo, dependiendo de los sustratos de energía disponibles y del estado REDOX de la célula, la célula puede aumentar o disminuir el número y tamaño de las mitocondrias. [8] Críticamente, el número y la morfología de las mitocondrias varían según el tipo de célula y la demanda específica del contexto, por lo que el equilibrio entre la fusión / fisión mitocondrial regula la distribución, la morfología y la función de las mitocondrias. [9] [8]
Importación de proteínas
Dado que la mayoría de la proteína mitocondrial proviene del genoma nuclear, las proteínas deben ser dirigidas y transportadas adecuadamente a las mitocondrias para realizar sus funciones. [8] [10] [11] Primero, el ARNm se traduce en el citosol de la célula. [10] [11] Las proteínas precursoras desplegadas resultantes podrán alcanzar sus respectivos compartimentos mitocondriales. [11] [10] Las proteínas precursoras se transportarán a una de las cuatro áreas de la mitocondria, que incluyen la membrana externa, la membrana interna, el espacio intermembrana y la matriz. [10] [11] Todas las proteínas entrarán en la mitocondria por una translocasa en la membrana mitocondrial externa (TOM). [11] [10] [12] Algunas proteínas tendrán una señal de dirección N-terminal, y estas proteínas serán detectadas y transportadas a la matriz, donde luego se escindirán y plegarán. [13] [11] [10] Otras proteínas pueden tener información de orientación en sus secuencias y no incluirán una señal N-terminal. [11] [10] Durante las últimas dos décadas, los investigadores han descubierto más de treinta proteínas que participan en la importación de proteínas mitocondriales. [11] A medida que los investigadores aprenden más sobre estas proteínas y cómo llegan a los respectivos compartimentos mitocondriales que las utilizan, se hace evidente que hay una multitud de procesos que trabajan juntos en la célula para permitir la biogénesis mitocondrial. [11] [8]
Fusión y fisión
Las mitocondrias son muy versátiles y pueden cambiar su forma a través de eventos de fisión y fusión. [9] [8] Definitivamente, la fisión es el evento de una sola entidad que se separa, mientras que la fusión es el evento de dos o más entidades que se unen para formar un todo. [8] Los procesos de fisión y fusión se oponen entre sí y permiten que la red mitocondrial se remodele constantemente. [9] [8] Si un estímulo induce un cambio en el equilibrio de fisión y fusión en una célula, podría alterar significativamente la red mitocondrial. [9] [14] Por ejemplo, un aumento en la fisión mitocondrial crearía muchas mitocondrias fragmentadas, que se ha demostrado que son útiles para eliminar mitocondrias dañadas y para crear mitocondrias más pequeñas para un transporte eficiente a áreas demandantes de energía. [14] [15] Por lo tanto, lograr un equilibrio entre estos mecanismos permite que una célula tenga la organización adecuada de su red mitocondrial durante la biogénesis y puede tener un papel importante en la adaptación muscular al estrés fisiológico. [14]
En los mamíferos, la fusión y la fisión mitocondriales están controladas por GTPasas de la familia de la dinamina. [8] [14] El proceso de fisión mitocondrial está dirigido por Drp1 , un miembro de la familia de la dinamina citosólica. [8] [9] Esta proteína forma una espiral alrededor de las mitocondrias y se contrae para romper las membranas externa e interna del orgánulo. [15] Por otro lado, el proceso de fusión está dirigido por diferentes proteínas dinamina ancladas a la membrana en diferentes niveles de las mitocondrias. [14] La fusión a nivel de la membrana mitocondrial externa está mediada por Mfn1 y Mfn2 (Mitofusinas 1 y 2), [16] y la fusión a nivel de la membrana mitocondrial interna está mediada por Opa1 . [8] [13] [14] Múltiples estudios de investigación han observado aumentos correlacionados entre la capacidad respiratoria mitocondrial con la expresión de los genes Mfn1, Mnf2 y Drp1 después de ejercicios de resistencia. [15] [16] Por lo tanto, se apoya que la reorganización de la red mitocondrial en las células musculares juega un papel importante en respuesta al ejercicio. [4] [14] [16]
Regulación
PGC-1α , un miembro de la familia de coactivadores transcripcionales del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PGC) , es el regulador principal de la biogénesis mitocondrial. [1] [2] [17] Se sabe que co-activar el factor nuclear respiratorio 2 (NRF2 / GABPA) , y junto con NRF2 coactiva factor de respiratoria nuclear 1 ( NRF1 ). [16] [17] Los NRF, a su vez, activan el factor de transcripción mitocondrial A (tfam) , que es directamente responsable de la transcripción de proteínas mitocondriales codificadas por el núcleo. [16] [17] Esto incluye tanto proteínas mitocondriales estructurales como aquellas involucradas en la transcripción, traducción y reparación del mtDNA . [17] PGC-1β, una proteína que es estructuralmente similar a PGC-1α , también participa en la regulación de la biogénesis mitocondrial, pero difiere en que no aumenta en respuesta al ejercicio. [12] [18] [17] Si bien ha habido aumentos significativos en las mitocondrias que se encuentran en los tejidos donde se sobreexpresa PGC-1α, ya que el cofactor interactúa con estos factores clave de transcripción, los ratones knock-out con PGC-1α alterada aún son viables y muestran valores normales abundancia mitocondrial. [18] [12] [17] Por lo tanto, PGC-1α no es necesaria para el desarrollo normal de las mitocondrias en ratones, pero cuando se someten a estrés fisiológico, estos ratones exhiben una tolerancia disminuida en comparación con los ratones con niveles normales de PGC-1α. [12] [17] [18] Del mismo modo, en los ratones knockout con interrumpido PGC-1β, los ratones mostraron en su mayoría los niveles normales de la función mitocondrial con disminución de la capacidad de adaptación al estrés fisiológico. [19] [12] Sin embargo, un experimento de doble knockout de PGC-1α / β creó ratones que murieron principalmente dentro de las 24 horas por defectos en la maduración mitocondrial del tejido cardíaco. [20] Estos hallazgos sugieren que si bien tanto la PGC-1α como la PGC-1β no establecen únicamente la capacidad de una célula para realizar la biogénesis mitocondrial, juntas pueden complementarse entre sí para una maduración y función mitocondriales óptimas durante períodos de estrés fisiológico. [20] [12] [18]
La quinasa activada por AMP (AMPK) también regula la biogénesis mitocondrial mediante la fosforilación y activación de PGC-1α al detectar una deficiencia de energía en el músculo. [12] [17] En ratones con proporciones reducidas de ATP / AMP que ocurrirían durante el ejercicio, se ha demostrado que el agotamiento de energía se correlaciona con la activación de AMPK. [12] [19] [17] La activación de AMPK continuó activando PGC-1α y NRF en estos ratones, y se estimuló la biogénesis mitocondrial. [12] [19] [17]
Envejecimiento
Se ha demostrado que la capacidad de biogénesis mitocondrial disminuye con la edad, y dicha función mitocondrial disminuida se ha asociado con diabetes y enfermedades cardiovasculares. [21] [22] [23] El envejecimiento y las enfermedades pueden inducir cambios en los niveles de expresión de proteínas involucradas en los mecanismos de fisión y fusión de las mitocondrias, creando así mitocondrias disfuncionales. [24] [25] Una hipótesis sobre los resultados perjudiciales del envejecimiento se asocia con la pérdida de telómeros , los segmentos finales de los cromosomas que protegen la información genética de la degradación. [22] [25] La pérdida de telómeros también se relacionó con una función mitocondrial disminuida. [25] [22] La deficiencia de la transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) , una enzima que desempeña un papel en la conservación de los telómeros, se ha correlacionado con la p53 activada, una proteína que suprime la PGC-1α. [25] [24] [22] Por lo tanto, la pérdida de telómeros y TERT que viene con el envejecimiento se ha asociado con un deterioro de la biogénesis mitocondrial. [22] [24] [25] También se ha demostrado que la expresión de AMPK disminuye con la edad, lo que también puede contribuir a suprimir la biogénesis mitocondrial. [12] [25]
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