La mitraginina es un alcaloide a base de indol y el alcaloide activo más abundante en la planta del sudeste asiático Mitragyna speciosa , comúnmente conocida como kratom . [2] La concentración total de alcaloides en hojas secas varía de 0,5 a 1,5%. En las variedades tailandesas, la mitraginina es el componente más abundante (hasta el 66% del total de alcaloides), mientras que la 7-hidroximitraginina es un componente menor (hasta el 2% del contenido total de alcaloides). En las variedades de kratom de Malasia, la mitraginina está presente en una concentración más baja (12% del total de alcaloides). [3] Estas preparaciones se consumen por vía oral y suelen incluir hojas de kratom secas que se elaboran en té [2] [3]o molido y colocado en cápsulas. [3] El consumo de mitraginina con fines medicinales y recreativos se remonta a siglos, aunque el uso temprano se limitó principalmente a países del sudeste asiático como Indonesia y Tailandia, donde la planta crece de forma autóctona. [4] Aún hoy, la hoja de kratom es, según se informa, la droga ilícita más comúnmente consumida en Tailandia, donde se incluyó como sustancia controlada en 1943. [5] [6] Recientemente, el uso de mitraginina se ha extendido por Europa y América como un droga recreativa y medicinal. [6] Si bien la investigación sobre los efectos del kratom ha comenzado a surgir, las investigaciones sobre el compuesto activo mitraginina son menos comunes.
Estatus legal | |
---|---|
Estatus legal |
|
Identificadores | |
| |
Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 23 H 30 N 2 O 4 |
Masa molar | 398,503 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Punto de fusion | 102–106 ° C [1] |
| |
|
Usos
Médico
A abril de 2019[actualizar], la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) había declarado que no había usos clínicos aprobados para el kratom y que no había evidencia de que el kratom fuera seguro o efectivo para tratar cualquier condición. [7] Esto reiteró la conclusión de un informe anterior del Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías (OEDT): a partir de 2015[actualizar], el kratom no ha sido aprobado para ningún uso médico. [8] [9] A partir de 2018[actualizar], la FDA había señalado, en particular, que no se habían realizado ensayos clínicos para estudiar la seguridad y eficacia del kratom en el tratamiento de la adicción a los opioides. [10] A partir de 2013[actualizar], la Administración de Control de Drogas de los Estados Unidos también había declarado que "no existe un uso médico legítimo para el kratom". [11]
Etnofarmacología
Antinocicepción
Los extractos de kratom que contienen mitraginina, con su conjunto de alcaloides y otros productos naturales que los acompañan , se han utilizado por sus propiedades de mitigación del dolor percibidas (es decir, antinocicepción) durante al menos un siglo. [4] [6] [12] [2] En el sudeste asiático, el consumo de mitraginina de las preparaciones de kratom de hoja entera es común entre los trabajadores que informan que utilizan el estimulante suave del kratom y sus propiedades antinociceptivas percibidas para aumentar la resistencia y aliviar el dolor mientras trabajan. [12] [2] En un estudio de laboratorio en un modelo de rata en 2016, los extractos que contienen alcaloides de kratom dio evidencia de la inducción de naloxona efectos antinociceptivos -Reversible en placa calefactora y retirada de la cola pruebas a un nivel comparable a la oxicodona . [13] [14]
Dolor crónico
El kratom se usa comúnmente en los Estados Unidos como autotratamiento para el dolor y la abstinencia de opioides. [15] Una revisión de la literatura existente en 2019 sugirió el potencial del kratom como terapia de sustitución para el dolor crónico. [dieciséis]
Abstinencia de opioides
Ya en el siglo XIX, se informó que la mitraginina ingerida a través de las hojas de kratom se usaba para el tratamiento de la adicción y abstinencia del opio . [4] [2] A partir de 2018[actualizar], la revisión de los aspectos de salud mental del uso de kratom menciona el reemplazo y la abstinencia de opioides como las principales motivaciones para el uso de kratom: casi el 50% de los aproximadamente 8,000 usuarios de kratom encuestados en un estudio indicaron que el uso de kratom resultó en una reducción o interrupción del uso de opioides. [12] [17] Algunos modelos animales de abstinencia de opioides sugieren que la mitraginina puede suprimir y mejorar la abstinencia de otros agonistas opioides, por ejemplo, después de la administración crónica de morfina en peces cebra . [18]
Recreativo
Se cree que la mitraginina y su metabolito 7-hidroximitraginina son la base de los efectos del kratom. [3] [2] El consumo de hojas de kratom secas produce diferentes respuestas dependiendo de la dosis consumida. [3] [2] [4] En dosis bajas, se informa que la planta induce un efecto estimulante leve, mientras que se informa que dosis mayores producen sedación y antinocicepción típicas de los opioides. [3] [4] [2] Se ha descubierto que la concentración de mitraginina y otros alcaloides en el kratom varía entre las cepas particulares de la planta, lo que también indica efectos específicos de la cepa del consumo. [3] Los extractos de kratom a menudo se mezclan con otros compuestos psicoactivos de fácil obtención, como los que se encuentran en los medicamentos para la tos de venta libre, para potenciar los efectos de los niveles concentrados de mitraginina. [19] [3] Los efectos adversos asociados con el consumo de preparaciones de M. speciosa que contienen mitraginina incluyen un impacto negativo en la cognición; Además, el potencial de uso indebido de mitraginina y alcaloides relacionados se ha documentado en estudios con animales, incluso mediante el uso de la prueba de preferencia de lugar condicionada (CPP), que indicó un efecto de recompensa distintivo para la 7-hidroximitraginina. [13]
Dependencia y abstinencia
Debido a su actividad sobre los receptores opioides, la mitraginina en sí misma puede provocar dependencia y provocar síntomas de abstinencia cuando se suspende. Los consumidores habituales informan síntomas de abstinencia comparables a los de otros opioides tras la interrupción del kratom. Un estudio de 2014 que incluyó a 1118 usuarios masculinos de kratom indicó que más de la mitad de los usuarios habituales (67% del total de sujetos) experimentaron abstinencia al intentar interrumpir el kratom con síntomas que incluían dolor, espasmos musculares e insomnio. [12] En un estudio que siguió a 239 usuarios masculinos de kratom en Malasia que consumían entre 40 y 240 mg de mitraginina por día, el 89% indicó un intento previo de suspender el consumo de kratom que resultó en síntomas de abstinencia que van desde leves (65% de los sujetos) a moderados / grave (35% de los sujetos). [20] En el mismo estudio, los síntomas de abstinencia variaron desde síntomas físicos como náuseas, diarrea y espasmos musculares hasta síntomas psicológicos como inquietud, ansiedad e ira, pero duraron menos de 3 días para la mayoría de los sujetos. [20] Sin embargo, los resultados de este estudio pueden resultar confusos por la adición ocasional de otras sustancias en la preparación de mitraginina, como el dextrometorfano y las benzodiazepinas , que podrían contribuir a los síntomas de abstinencia. [20] En un estudio con animales, se observaron síntomas de abstinencia de mitraginina después de 14 días de inyecciones ip de mitraginina en ratones e incluyeron manifestaciones de ansiedad, castañeteo de dientes y piloerección , todos los cuales son signos característicos de abstinencia de opioides en ratones y son comparables a la morfina síntomas de abstinencia. [20]
Farmacología
Farmacodinamia
La mitraginina actúa sobre una variedad de receptores en el SNC , sobre todo los receptores opioides mu , delta y kappa . [21] La naturaleza de la interacción de las mitragininas con los receptores de opioides aún no se ha clasificado completamente; algunos informes sugieren una actividad agonista parcial en el receptor de opioides mu [4] [21] y otros sugieren una actividad agonista completa . [3] Además, se sabe que la mitraginina también interactúa con los receptores opioides delta y kappa , pero estas interacciones siguen siendo ambiguas; algunos informes indican que la mitraginina es un antagonista competitivo delta y kappa [21] y otros como un agonista completo de estos receptores. [3] En cualquier caso, se informa que la mitraginina tiene menor afinidad por los receptores delta y kappa en comparación con los receptores mu. [2] También se sabe que la mitraginina interactúa con la dopamina D2 , la adenosina , la serotonina y los receptores adrenérgicos alfa-2 , aunque no se comprende completamente la importancia de estas interacciones. [21] [3] Además, varios informes de farmacología de mitraginina indican una actividad agonista potencial sesgada que favorece las vías de señalización de la proteína G independientes del reclutamiento de beta-arrestina , [21] [6] [4] un componente principal en la depresión respiratoria inducida por opioides . [21]
Farmacocinética
El análisis farmacocinético se ha realizado en gran medida en roedores vivos, así como en microsomas humanos y de roedores . [21] Debido a la heterogeneidad del análisis y la escasez de experimentos en humanos realizados hasta ahora, el perfil farmacocinético de la mitraginina no está completo. [21] Sin embargo, los estudios farmacocinéticos iniciales en humanos han arrojado información preliminar. [4] [21] En un estudio de 10 voluntarios sanos que tomaron mitraginina administrada por vía oral de preparaciones de hojas enteras, la mitraginina pareció tener una vida media mucho más prolongada que los agonistas opioides típicos (7 a 39 horas) y alcanzó la concentración plasmática máxima en 1 hora de administración. [3]
Metabolismo
La mitraginina se metaboliza principalmente en el hígado y produce muchos metabolitos durante la fase I y la fase II. [4]
Fase I
Durante la fase I del metabolismo, la mitraginina sufre la hidrólisis del grupo éster metílico en C16, así como la o-desmetilación de ambos grupos metoxi en las posiciones 9 y 17. [22] [2] Después de este paso, las reacciones de oxidación y reducción convierten los intermedios de aldehído en alcoholes y ácidos carboxílicos . [2] Se sabe que las enzimas metabólicas P450 facilitan el metabolismo de fase I de la mitraginina que, según se informa, tiene un efecto inhibidor sobre múltiples enzimas P450, lo que aumenta la posibilidad de interacciones farmacológicas adversas. [23] [2] [21]
Fase II
Durante el metabolismo de fase II , los metabolitos de fase I se someten a glucuronidación y sulfatación para formar múltiples conjugados de glucurónido y sulfato, que luego se excretan a través de la orina. [21] [2]
Toxicología
La toxicidad de la mitraginina en humanos se desconoce en gran medida, ya que los estudios que examinan la toxicidad de la mitraginina hasta ahora han utilizado animales que parecen tener diferencias significativas específicas de especies en la tolerancia a la mitraginina. [3] Sin embargo, la toxicidad de la mitraginina en humanos rara vez se informa, aunque se han informado ejemplos específicos de convulsiones y toxicidad hepática en consumidores de kratom. [24] [25] Debido a la inhibición de la enzima P450 , la combinación de mitraginina con otros fármacos plantea una preocupación importante con respecto a las reacciones adversas a la mitraginina. [23] [2] [3] [21] Como tal, las muertes relacionadas con mitraginina tienden a involucrar medicamentos adicionales, incluidos otros opioides y supresores de la tos. [3] Las pruebas de toxicología post mortem indican una amplia gama de concentraciones de mitraginina en sangre que van desde 10 mcg / L hasta 4800 mcg / L, lo que dificulta el cálculo de lo que constituye una dosis tóxica. [25] Se sugiere que tales variaciones en las concentraciones sanguíneas son el resultado de diferencias en los ensayos de toxicología utilizados y cuánto tiempo después de la sobredosis se realizaron los ensayos. [25]
Legalidad
En los Estados Unidos, el kratom y sus ingredientes activos no están programados bajo las pautas de la DEA . A pesar del estado legal actual de la planta y sus componentes, la legalidad del kratom ha sido turbulenta en los últimos años. En agosto de 2016, la DEA emitió un informe de intención indicando que la mitraginina y la 7-hidroximitraginina se someterían a una programación de emergencia y se colocarían en la clasificación del programa 1 hasta nuevo aviso, lo que haría que el kratom fuera estrictamente ilegal y, por lo tanto, obstaculizaría la investigación sobre sus componentes activos. [26] [6] Poco después de este informe de intenciones, la DEA enfrentó una oposición pública y administrativa significativa en forma de una petición de la casa blanca firmada por 140.000 ciudadanos y una carta al administrador de la DEA respaldada por 51 miembros de la Cámara de Representantes que se resistían la programación propuesta. [26] [27] Esta oposición llevó a la DEA a retirar su informe de intenciones en octubre de 2016, lo que permitió una investigación sin trabas sobre los posibles beneficios y riesgos para la salud asociados con la mitraginina y otros alcaloides en la planta de kratom. [26] [6] [28] Actualmente, el kratom y sus componentes activos no están programados y se venden legalmente en tiendas y en línea en los Estados Unidos, excepto en algunos estados. [29] Sin embargo, a partir de junio de 2019, la FDA continúa advirtiendo a los consumidores que no usen Kratom y, al mismo tiempo, aboga por más investigaciones para comprender mejor el perfil de seguridad de Kratom . [30]
Limitaciones de la investigación
Las inconsistencias en la dosificación, la pureza y el uso concomitante de fármacos dificultan la evaluación de los efectos de la mitraginina en los seres humanos. Por el contrario, los estudios en animales controlan dicha variabilidad, pero ofrecen información traducible limitada relevante para los seres humanos. [21] Dejando a un lado las limitaciones experimentales, se ha descubierto que la mitraginina interactúa con una variedad de receptores, aunque la naturaleza y el alcance de las interacciones entre los receptores aún no se han caracterizado por completo. [3] Además, la toxicidad de la mitraginina y los alcaloides de kratom asociados aún no se ha determinado completamente en humanos, ni tampoco el riesgo de sobredosis. [25] Se necesitan más estudios para evaluar la seguridad y la posible utilidad terapéutica. [31]
Referencias
- ^ "Perfil de Kratom (química, efectos, otros nombres, origen, modo de uso, otros nombres, uso médico, estado de control)" . www.emcdda.europa.eu .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m n Hassan Z, Muzaimi M, Navaratnam V, Yusoff NH, Suhaimi FW, Vadivelu R, et al. (Febrero de 2013). "Del Kratom a la mitraginina y sus derivados: efectos fisiológicos y conductuales relacionados con el uso, abuso y adicción". Revisiones de neurociencia y bioconducta . 37 (2): 138–51. doi : 10.1016 / j.neubiorev.2012.11.012 . PMID 23206666 . S2CID 8463133 .
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p Warner ML, Kaufman NC, Grundmann O (enero de 2016). "La farmacología y toxicología del kratom: de la hierba tradicional a la droga de abuso". Revista Internacional de Medicina Legal . 130 (1): 127–38. doi : 10.1007 / s00414-015-1279-y . PMID 26511390 . S2CID 2009878 .
- ^ a b c d e f g h yo Veltri C, Grundmann O (2019). "Perspectivas actuales sobre el impacto del uso de Kratom" . Abuso de sustancias y rehabilitación . 10 : 23–31. doi : 10.2147 / SAR.S164261 . PMC 6612999 . PMID 31308789 .
- ^ Tanguay P (2011). "Kratom en Tailandia". Consorcio Internacional de Políticas de Drogas . 14 : 1-16.
- ^ a b c d e f Prozialeck W (2012). "Farmacología del kratom: un agente botánico emergente con efectos estimulantes, analgésicos y opioides". La Revista de la Asociación Estadounidense de Osteopáticos . 112 (12): 792–799. PMID 23212430 .
- ^ "FDA y kratom" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 3 de abril de 2019 . Consultado el 8 de agosto de 2019 .
- ^ "Perfil de Kratom (química, efectos, otros nombres, origen, modo de uso, otros nombres, uso médico, estado de control)" . Última actualización de la página el 8 de enero de 2015: Observatorio Europeo de las Drogas y las Toxicomanías . Consultado el 12 de septiembre de 2016 .Mantenimiento de CS1: ubicación ( enlace )
- ^ De manera similar, pero antes, se informó la conclusión de que el kratom aún no había sido objeto de ensayos clínicos en los Estados Unidos, aunque se había estudiado en cultivos celulares y en animales. Ver Hassan et al. (2013), op. cit.
- ^ Gottlieb, Scott (6 de febrero de 2018). "Declaración del comisionado de la FDA, Scott Gottlieb, MD, sobre la evidencia científica de la agencia sobre la presencia de compuestos opioides en el kratom, subrayando su potencial de abuso" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU . Consultado el 6 de febrero de 2018 .
- ^ "KRATOM ( Mitragyna speciosa korth )" (PDF) . Administración de Control de Drogas de EE. UU. Enero de 2013. Archivado desde el original (PDF) el 11 de junio de 2016.
- ^ a b c d Swogger MT, Walsh Z (febrero de 2018). "Uso de kratom y salud mental: una revisión sistemática". Dependencia de drogas y alcohol . 183 : 134-140. doi : 10.1016 / j.drugalcdep.2017.10.012 . PMID 29248691 .
- ^ a b Suhaimi FW, Yusoff NH, Hassan R, Mansor SM, Navaratnam V, Müller CP, Hassan Z (septiembre de 2016). "Neurobiología del Kratom y su principal alcaloide mitraginina". Boletín de investigación del cerebro . 126 (Pt 1): 29–40. doi : 10.1016 / j.brainresbull.2016.03.015 . PMID 27018165 . S2CID 3952200 .
- ^ Noticias, David Kroll, Química e Ingeniería. "Kratom de drogas recreativas golpea los mismos receptores cerebrales que los opioides fuertes" . Scientific American . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ Prozialeck, Walter C. (1 de diciembre de 2016). "Actualización sobre la farmacología y la situación jurídica del Kratom" . La Revista de la Asociación Estadounidense de Osteopáticos . 116 (12): 802–809. doi : 10.7556 / jaoa.2016.156 . ISSN 0098-6151 . PMID 27893147 .
- ^ Ismail, Ismaliza; Wahab, Suzaily; Sidi, Hatta; Das, Srijit; Lin, Loo Jiann; Razali, Rosdinom (19 de diciembre de 2018). "Kratom y el tratamiento futuro para la adicción a los opioides y el dolor crónico: ¿Periculo Beneficium?" . Objetivos de fármacos actuales . 20 (2): 166-172. doi : 10.2174 / 1389450118666170425154120 . ISSN 1389-4501 . PMID 28443503 . Consultado el 11 de marzo de 2020 .
- ^ Un estudio adicional incluido en la misma revisión encontró que ~ 90% de 136 consumidores de kratom de Malasia lo sustituyeron por opioides, y ~ 84% informó que sus efectos ayudaron con la abstinencia de opioides . Véase Swogger y Walsh (2018), op. cit.
- ^ Hassan, Z; Muzaimi, M; Navaratnam, V; Yusoff, NHM; Suhaimi, FW; Vadivelu, R; Vicknasingam, BK; Amato, D; von Hörsten, S; Ismail, NIW; Jayabalan, N; Hazim, AI; Mansor, SM; Müller, CP (2013). "Del Kratom a la mitraginina y sus derivados: efectos fisiológicos y conductuales relacionados con el uso, abuso y adicción". Neurosci Biobehav Rev . 37 (2): 138-151. doi : 10.1016 / j.neubiorev.2012.11.012 . ISSN 0149-7634 . PMID 23206666 . S2CID 8463133 .
- ^ Thomas, escocés; MARYLAND. "¿Es seguro el kratom? | Interacciones entre medicamentos y sobredosis de kratom" . Centros de adicciones estadounidenses . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ a b c d White CM (marzo de 2018). "Evaluación farmacológica y clínica del kratom" . Revista Estadounidense de Farmacia del Sistema de Salud . 75 (5): 261-267. doi : 10.2146 / ajhp161035 . PMID 29255059 . S2CID 207294013 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m Ya K, Tangamornsuksan W, Scholfield CN, Methaneethorn J, Lohitnavy M (junio de 2019). "Farmacocinética de mitraginina, un alcaloide analgésico importante en kratom (Mitragyna speciosa): una revisión sistemática". Revista asiática de psiquiatría . 43 : 73–82. doi : 10.1016 / j.ajp.2019.05.016 . PMID 31100603 .
- ^ "OEDT | Perfil de Kratom (química, efectos, otros nombres, origen, modo de uso, otros nombres, uso médico, estado de control)" . www.emcdda.europa.eu . Consultado el 18 de noviembre de 2019 .
- ^ a b Ulbricht C, Costa D, Dao J, Isaac R, LeBlanc YC, Rhoades J, Windsor RC (junio de 2013). "Una revisión sistemática basada en la evidencia de kratom (Mitragyna speciosa) por la colaboración de investigación estándar natural". Revista de suplementos dietéticos . 10 (2): 152–70. doi : 10.3109 / 19390211.2013.793541 . PMID 23725528 . S2CID 29310420 .
- ^ Fluyau D, Revadigar N (2017). "Beneficios bioquímicos, diagnóstico y evaluación de riesgos clínicos del kratom" . Fronteras en psiquiatría . 8 : 62. doi : 10.3389 / fpsyt.2017.00062 . PMC 5402527 . PMID 28484399 .
- ^ a b c d Alsarraf E, Myers J, Culbreth S, Fanikos J (2019). "Kratom de la cabeza a los pies: revisiones de casos de efectos adversos y toxicidades" . Informes actuales de Urgencias y Medicina Hospitalaria . 7 (4): 141-168. doi : 10.1007 / s40138-019-00194-1 .
- ^ a b c Griffin OH, Webb ME (2018). "La programación de Kratom y el uso selectivo de datos". Revista de Drogas Psicoactivas . 50 (2): 114-120. doi : 10.1080 / 02791072.2017.1371363 . PMID 28937941 . S2CID 205537323 .
- ^ admin (10 de agosto de 2018). "Tomando medidas enérgicas contra el kratom: investigación de la FDA, ejecución, incautación y retirada de productos que, según se informa, contienen kratom" . Instituto de Derecho de Alimentos y Medicamentos (FDLI) . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ Connecticut, Gerald Gianutsos, PhD, JDA Profesor asociado de Farmacología de la Universidad de Connecticut School of PharmacyStorrs. "La DEA cambia de opinión sobre Kratom" . www.uspharmacist.com . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ "Kratom - una droga de abuso emergente" . www.mangaloretoday.com . Consultado el 15 de mayo de 2020 .
- ^ Comisionado, Oficina del (2020-03-24). "La FDA emite advertencias a las empresas que venden productos farmacéuticos de kratom ilegales y no aprobados que se comercializan para dejar de opioides, tratamiento del dolor y otros usos médicos" . FDA . Consultado el 5 de agosto de 2020 .
- ^ Veltri, Charles; Grundmann, Oliver (1 de julio de 2019). "Perspectivas actuales sobre el impacto del uso de Kratom" . Abuso de sustancias y rehabilitación . 10 : 23–31. doi : 10.2147 / SAR.S164261 . ISSN 1179-8467 . PMC 6612999 . PMID 31308789 .