Los modelos de ratón de cáncer colorrectal y cáncer intestinal son sistemas experimentales en los que los ratones son manipulados genéticamente, alimentados con una dieta modificada o desafiados con productos químicos para desarrollar tumores malignos en el tracto gastrointestinal. Estos modelos permiten a los investigadores estudiar el inicio, la progresión de la enfermedad y comprender en profundidad los eventos moleculares que contribuyen al desarrollo y propagación del cáncer colorrectal. También proporcionan un valioso sistema biológico para simular las condiciones fisiológicas humanas, adecuado para probar tratamientos. [1] [2] [3]
La poliposis adenomatosa familiar ( PAF ) es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por el desarrollo de numerosos pólipos en el colon. Un análisis genético de algunas familias FAP reveló que una característica común de la enfermedad es la eliminación del gen APC . Un análisis posterior del gen APC reveló la existencia de varias mutaciones en los pacientes de cáncer que también desempeñan un papel en la aparición de la forma esporádica de cáncer colorrectal. [4]
El primer mutante de ratón en el gen Apc provino de una colonia de ratones mutagenizados al azar. [5] Este modelo de ratón se llama ratón Min (neoplasia intestinal múltiple). Se encontró que portaba una mutación de truncamiento en el codón 850 del gen Apc . El ratón Min puede desarrollar hasta 100 pólipos en el intestino delgado además de tumores de colon. Más tarde, se diseñaron nuevos mutantes knock-out del gen Apc . Una mutación truncada en el codón 716 ( Apc Δ716 ) [6] da como resultado un ratón que desarrolla más de 300 pólipos en el intestino delgado, mientras que el truncamiento en el codón 1638 ( Apc 1638N ) [7] da como resultado la formación de aproximadamente solo 3 pólipos en la misma región del tracto gastrointestinal. [8] Más recientemente, se construyó un nuevo modelo de ratón Apc mutante en el que se forman múltiples pólipos en el colon distal. [9] En este modelo, la mutación en el gen Cdx2 en el modelo de ratón Apc Δ716 cambió la formación de los pólipos del intestino al colon, asemejándose a la FAP humana. Los ratones mutantes Apc se caracterizan por una letalidad temprana. Hay genes que modifican la susceptibilidad al cáncer de estos modelos de ratón. El mejor establecido es el modificador de Min locus (Mom1). [10] Con combinación de Miny las mutaciones Mom1 aumentan la vida útil de los modelos de ratón FAP de cáncer colorrectal. Se encontró que APC se asociaba con cateninas. [11] Hoy sabemos que la proteína beta-catenina (parte de la vía de señalización Wnt ) está implicada en la carcinogénesis colorrectal y su estabilidad en la célula está regulada por APC. Se creó un modelo de ratón con desregulación de los niveles de beta-catenina. [12] La mutación estabilizadora condicional en el gen de la beta-catenina causó la formación de hasta 3000 pólipos en el intestino delgado de este modelo de ratón. Un modelo de ratón portador de mutaciones en Apc Δ716 y Smad4 ( madres contra el homólogo decapentapléjico 4) se caracteriza por el desarrollo de adenocarcinomas invasivos. [13]