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SMAD4 , también llamado miembro 4 de la familia SMAD , Madres contra el homólogo 4 decapentapléjico , o DPC4 (Deleted in Pancreatic Cancer-4) es una proteína altamente conservada presente en todos los metazoos . Pertenece a la familia SMAD de proteínas del factor de transcripción , que actúan como mediadores de la transducción de señales de TGF-β. La familia de citocinas TGFβ regula procesos críticos durante el ciclo de vida de los metazoos, con funciones importantes durante el desarrollo embrionario, la homeostasis tisular, la regeneración y la regulación inmunitaria. [5]

SMAD 4 pertenece al grupo co-SMAD ( mediador común SMAD), la segunda clase de la familia SMAD. SMAD4 es el único co-SMAD conocido en la mayoría de los metazoos. También pertenece a la familia de proteínas Darwin que modulan a los miembros de la superfamilia de proteínas TGFβ , una familia de proteínas que desempeñan un papel en la regulación de las respuestas celulares. SMAD4 de mamífero es un homólogo de la proteína de Drosophila " Madres contra decapentapléjicos " llamada Medea. [6]

SMAD4 interactúa con R-Smads, como SMAD2 , SMAD3 , SMAD1 , SMAD5 y SMAD8 (también llamado SMAD9) para formar complejos heterotriméricos. Una vez en el núcleo, el complejo de SMAD4 y dos R-SMADS se une al ADN y regula la expresión de diferentes genes dependiendo del contexto celular. [6] Las reacciones intracelulares que involucran a SMAD4 se desencadenan por la unión, en la superficie de las células, de factores de crecimiento de la familia TGFβ . La secuencia de reacciones intracelulares que involucran SMADS se denomina vía SMAD o vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), ya que la secuencia comienza con el reconocimiento de TGF-β por las células.

Gene [ editar ]

En los mamíferos, SMAD4 está codificado por un gen ubicado en el cromosoma 18 . En los seres humanos, el gen SMAD4 contiene 54 829 pares de bases y está ubicado desde el par n ° 51,030,212 al par 51,085,041 en la región 21.1 del cromosoma 18. [7] [8]

Patrón del cromosoma 18 en Homo sapiens . El gen SMAD 4 se encuentra en el brazo largo del cromosoma, en el locus 21.1. Este lugar corresponde a la franja negra entre las regiones 12,3 y 21,2.

Proteína [ editar ]

SMAD4 es un polipéptido de 552 aminoácidos con un peso molecular de 60,439 Da . SMAD4 tiene dos dominios funcionales conocidos como MH1 y MH2 .

SMAD 4 se compone de tres dominios principales, incluidos MH1 (arriba), MH2 (abajo) y un dominio de enlace (derecha).

El complejo de dos SMAD3 (o de dos SMAD2) y un SMAD4 se une directamente al ADN a través de interacciones de sus dominios MH1. Estos complejos se reclutan en sitios a lo largo del genoma mediante factores de transcripción que definen el linaje celular (LDTF) que determinan la naturaleza dependiente del contexto de la acción del TGF-β. Los primeros conocimientos sobre la especificidad de unión al ADN de las proteínas Smad provienen de las pantallas de unión de oligonucleótidos, que identificaron el dúplex palindrómico 5'-GTCTAGAC-3 'como una secuencia de unión de alta afinidad para los dominios SMAD3 y SMAD4 MH1. [9] También se han identificado otros motivos en promotores y potenciadores. Estos sitios adicionales contienen el motivo CAGCC y las secuencias consenso GGC (GC) | (CG), estas últimas también conocidas como sitios 5GC. [10]Los motivos 5GC están altamente representados como grupos de sitios, en regiones unidas a SMAD en todo el genoma. Estos grupos también pueden contener sitios CAG (AC) | (CC). El complejo SMAD3 / SMAD4 también se une a los elementos promotores del gen que responden a TPA, que tienen el motivo de secuencia TGAGTCAG. [11]

Estructuras [ editar ]

Complejos de dominio MH1 con motivos de ADN [ editar ]

La primera estructura de SMAD4 unida al ADN fue el complejo con el motivo palindrómico GTCTAGAC. [12]Recientemente, también se han determinado las estructuras del dominio SMAD4 MH1 unido a varios motivos 5GC. En todos los complejos, la interacción con el ADN implica una horquilla β conservada presente en el dominio MH1. La horquilla es parcialmente flexible en solución y su alto grado de flexibilidad conformacional permite el reconocimiento de las diferentes secuencias de 5 pb. Las interacciones eficientes con los sitios GC ocurren solo si un nucleótido G está ubicado en lo profundo de la arboleda principal y establece enlaces de hidrógeno con el grupo guanidinio de Arg81. Esta interacción facilita un contacto superficial complementario entre la horquilla de unión al ADN de Smad y el surco principal del ADN. Otras interacciones directas involucran a Lys88 y Gln83. La estructura cristalina de rayos X del Trichoplax adhaerensLos dominios SMAD4 MH1 unidos al motivo GGCGC indican una alta conservación de esta interacción en metazoos. [10]

Smad4 MH1 dominio unido al motivo de ADN GGCT, de PDB : 5MEZ
Primer punto de vista del dominio Smad4 MH1 unido al motivo de ADN GGCGC, de PDB : 5MEY
Smad4 MH1 dominio unido al motivo de ADN GGCGC, de PDB : 5MEY

Complejos de dominio MH2 [ editar ]

El dominio MH2, correspondiente al extremo C-terminal , es responsable del reconocimiento del receptor y la asociación con otros SMAD. Interactúa con el dominio R-SMADS MH2 y forma heterodímeros y heterotrímeros . Algunas mutaciones tumorales detectadas en SMAD4 mejoran las interacciones entre los dominios MH1 y MH2. [13]

Nomenclatura y origen del nombre [ editar ]

Los SMAD están muy conservados en todas las especies, especialmente en el dominio MH1 N terminal y el dominio MH2 C terminal . Las proteínas SMAD son homólogas tanto de la proteína MAD de Drosophila como de la proteína SMA de C. elegans . El nombre es una combinación de los dos. Durante la investigación de Drosophila , se encontró que una mutación en el gen MAD en la madre reprimía el gen decapentapléjico en el embrión. Se agregó la frase "Madres en contra", ya que las madres a menudo forman organizaciones que se oponen a varios temas, por ejemplo, Madres en contra de la conducción en estado de ebriedad (MADD), que refleja "la mejora del efecto materno de la dpp "; [14] y se basa en una tradición de nombres inusuales dentro de la comunidad de investigación. [15] SMAD4 también se conoce como DPC4, JIP o MADH4.

Función y mecanismo de acción [ editar ]

SMAD4 es una proteína definida como un efector esencial en la vía SMAD. SMAD4 sirve como mediador entre factores de crecimiento extracelulares de la familia TGFβ y genes dentro del núcleo celular . La abreviatura co en co-SMAD significa mediador común . SMAD4 también se define como un transductor de señal.

En la vía de TGF-β, los dímeros de TGF-β son reconocidos por un receptor transmembrana, conocido como receptor de tipo II. Una vez que el receptor de tipo II es activado por la unión de TGF-β, fosforila un receptor de tipo I. El receptor de tipo I también es un receptor de superficie celular . A continuación, este receptor fosforila SMADS regulado por receptor intracelular (R-SMADS) como SMAD2 o SMAD3. A continuación, los R-SMADS fosforilados se unen a SMAD4. La asociación R-SMADs-SMAD4 es un complejo heteromérico . Este complejo va a pasar del citoplasma al núcleo: es la translocación. SMAD4 puede formar complejos heterotriméricos, heterohexámeros o heterodiméricos con R-SMADS.

SMAD4 es un sustrato de la cinasa Erk / MAPK [16] y GSK3 . [17] La estimulación de la vía FGF ( factor de crecimiento de fibroblastos ) conduce a la fosforilación de Smad4 por Erk del sitio MAPK canónico ubicado en la treonina 277. Este evento de fosforilación tiene un efecto doble sobre la actividad de Smad4. En primer lugar, permite que Smad4 alcance su pico de actividad transcripcional activando un dominio de activación de la transcripción regulado por el factor de crecimiento ubicado en la región enlazadora de Smad4, SAD (Dominio de activación de Smad). [18] Segundo, MAPK prepara Smad4 para GSK3-Fosforilaciones mediadas que causan inhibición transcripcional y también generan un fosfodegron utilizado como sitio de acoplamiento por la ubiquitina E3 ligasa Beta-transducin Repeat Containing ( beta-TrCP ) que poliubiquitina Smad4 y lo dirige para su degradación en el proteasoma . [19] Se han propuesto fosforilaciones de Smad4 GSK3 para regular la estabilidad de la proteína durante la progresión del cáncer de páncreas y colon . [20]

En el núcleo, el complejo heteromérico se une a los promotores e interactúa con los activadores de la transcripción. Los complejos SMAD3 / SMAD4 pueden unirse directamente al SBE. Estas asociaciones son débiles y requieren factores de transcripción adicionales como miembros de la familia AP-1 , TFE3 y FoxG1 para regular la expresión génica . [21]

Muchos ligandos de TGFβ utilizan esta vía y, posteriormente, SMAD4 participa en muchas funciones celulares como la diferenciación , la apoptosis , la gastrulación , el desarrollo embrionario y el ciclo celular .

Importancia clínica [ editar ]

Se pueden realizar experimentos genéticos como el gen knockout (KO), que consiste en modificar o inactivar un gen, para ver los efectos de un SMAD 4 disfuncional en el organismo de estudio. Los experimentos se realizan a menudo en el ratón doméstico ( Mus musculus ).

Se ha demostrado que, en ratón KO de SMAD4 , las células de la granulosa , que secretan hormonas y factores de crecimiento durante el desarrollo del ovocito , sufren luteinización prematura y expresan niveles más bajos de receptores de la hormona estimulante del folículo (FSHR) y niveles más altos de receptores de la hormona luteinizante. (LHR). Esto puede deberse en parte al deterioro de los efectos de la proteína 7 morfogenética ósea , ya que BMP-7 utiliza la vía de señalización SMAD4. [22] [23]

Las deleciones en los genes que codifican SMAD1 y SMAD5 también se han relacionado con tumores metastásicos de células de la granulosa en ratones. [24]

SMAD4, a menudo se encuentra mutado en muchos cánceres. La mutación puede heredarse o adquirirse durante la vida de un individuo. Si se hereda, la mutación afecta tanto a las células somáticas como a las células de los órganos reproductores. Si se adquiere la mutación SMAD 4 , solo existirá en determinadas células somáticas. De hecho, SMAD 4 no es sintetizado por todas las células. La proteína está presente en la piel, el páncreas, el colon, el útero y las células epiteliales. También es producido por fibroblastos . El SMAD 4 funcional participa en la regulación de la vía de transducción de señales de TGF-β, que regula negativamente el crecimiento de células epiteliales y la matriz extracelular.(ECM). Cuando se altera la estructura de SMAD 4, la expresión de los genes implicados en el crecimiento celular ya no está regulada y la proliferación celular puede continuar sin ninguna inhibición. El importante número de divisiones celulares conduce a la formación de tumores y luego al cáncer colorrectal multiploide y al carcinoma de páncreas . Se encuentra inactivado en al menos el 50% de los cánceres de páncreas. [25]

Se ha demostrado que las mutaciones somáticas encontradas en cánceres humanos del dominio MH1 de SMAD 4 inhiben la función de unión al ADN de este dominio.

SMAD 4 también se encuentra mutado en la autosómica dominante enfermedad síndrome de poliposis juvenil (JPS). El SPJ se caracteriza por pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal (GI). Estos pólipos suelen ser benignos, sin embargo, tienen un mayor riesgo de desarrollar cánceres gastrointestinales , en particular cáncer de colon . Se han identificado alrededor de 60 mutaciones que causan JPS. Se han relacionado con la producción de un SMAD 4 más pequeño, con dominios faltantes que impiden que la proteína se una a R-SMADS y forme complejos heteroméricos . [8]

Las mutaciones en SMAD4 (en su mayoría sustituciones) pueden causar el síndrome de Myhre , un trastorno hereditario poco común que se caracteriza por discapacidades mentales, baja estatura, rasgos faciales inusuales y diversas anomalías óseas. [26] [27]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre telangiectasia hemorrágica hereditaria
  • Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de poliposis juvenil
  • Base de datos de variantes del gen SMAD4