Madres contra el homólogo decapentapléjico 4

SMAD4
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 1DD1 , 1G88 , 1MR1 , 1U7F , 1U7V , 1YGS , 5MEY , 5MEZ , 5MF0
Identificadores
Alias	SMAD4 , DPC4, JIP, MADH4, MYHRS, miembro de la familia SMAD 4
Identificaciones externas	OMIM : 600993 MGI : 894293 HomoloGene : 31310 GeneCards : SMAD4
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma 18 (humano) [1] Banda 18q21.2 Comienzo 51.028.394 pb [1] Fin 51.085.045 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma 18 (ratón) [2] Banda 18 E2 | 18 49,51 cm Comienzo 73.639.009 pb [2] Fin 73.703.780 pb [2]
Patrón de expresión de ARN Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes Función molecular • actividad homodimerización proteína • actividad heterodimerización proteína • ARN polimerasa II transcripción de unión al factor • unión de ARN polimerasa II de ADN región de la secuencia específica de regulación • de unión de iones metálicos • la unión al ADN • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNA de unión a factor de transcripción actividad • de unión a ADN específica de secuencia • ADN específica de secuencia región promotora proximal 0001158 núcleo de unión: GO • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 actividad del activador de la transcripción de unión a ADN , Específico de la ARN polimerasa II • Unión I-SMAD • unión de colágeno • GO: 0001948 unión a proteínas • GO: 0000980 RNA polimerasa II región reguladora en cis unión a ADN específico de secuencia • Unión R-SMAD • unión idéntica a proteínas • unión a sulfato • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 DNA- actividad del factor de transcripción de unión, específica de la ARN polimerasa II • GO: 0001104 actividad correguladora de la transcripción • regulador de la función molecular • unión a la cromatina Componente celular • núcleo celular • citoplasma • complejo regulador de la transcripción • cromatina nuclear • complejo de factor de respuesta a activina • intracelular • complejo de factor de transcripción de ARN polimerasa II • nucleoplasma • centrosoma • citosol • complejo de proteína SMAD Proceso biológico • regulación negativa de la proliferación celular • espermatogénesis • regulación positiva de la fosforilación de la proteína SMAD restringida por vía • regulación positiva de la secreción de la hormona luteinizante • regulación de la proliferación celular • desarrollo del tabique cardíaco • regulación negativa de la muerte celular • regulación del desarrollo del folículo piloso • respuesta celular a Estímulo de BMP • Transición epitelial a mesenquimatosa implicada en la formación del cojín endocárdico • Desarrollo del tronco encefálico • Proliferación celular • Regulación de la unión • Ensamblaje del complejo proteico SMAD • Morfogénesis del mesénquima metanéfrico • Regulación positiva de la transición epitelial a mesenquimatosa • Regulación positiva de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II involucrada en la respuesta celular al estímulo químico • Regulación de la transcripción del promotor de ARN polimerasa II • Ramificación involucrada en la morfogénesis de yemas ureterales • regulación de la transcripción, plantilla de ADN • morfogénesis de dedos embrionarios • desarrollo del útero • guía de axones • mantenimiento de la población de células madre somáticas • gastrulación • regulación positiva de la metilación de la histona H3-K4 • regulación negativa de la transcripción, plantilla de ADN • respuesta al factor de crecimiento transformante beta • activación de células endoteliales • regulación positiva de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • fertilización única • vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • Especificación del patrón anterior / posterior • Desarrollo embrionario en el útero • Regulación positiva de la proliferación celular involucrada en la morfogénesis de la válvula cardíaca • Formación de la válvula auriculoventricular • GO: transducción 0007243 señal intracelular • desarrollo crecimiento • desarrollo endodermo • homeostasis de iones de hierro celular • el desarrollo del riñón • formación de anatómica límite • regulación positiva de la histona H3-K9 acetilación • regulación de la transformación de la producción del factor de crecimiento beta 2 • vía de señalización de la interleucina-6 mediada • regulación negativa de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • desarrollo de gónadas masculinas • desarrollo del folículo ovárico • diferenciación de células endocárdicas • morfogénesis del mesénquima nefrogénico • gastrulación con la formación de la boca segundos • desarrollo de las gónadas femeninas • SMAD señal de la proteína de transducción de • respuesta a la hipoxia • desarrollo canal auriculoventricular • desarrollo mesodermo • regulación negativa del crecimiento celular • regulación positiva de la transcripción, de plantilla de ADN • BMP vía de señalización • morfogénesis de tejidos • positivo regulación de la transcripción del promotor de la ARN polimerasa II • regulación positiva de la importación de la proteína SMAD en el núcleo • especificación del eje rostral / caudal del somita • desarrollo de las glándulas sebáceas • regulación positiva de la secreción de la hormona estimulante del folículo • regulación positiva de la vía de señalización de las BMP • diferenciación de las células de la cresta neural • desarrollo de los túbulos seminíferos • morfogénesis de las gónadas femeninas • regulación de la vía de señalización del receptor beta del factor de crecimiento transformante • compromiso del destino de las neuronas • transcripción, ADN -templated • tracto de salida del tabique morfogénesis • dejó la morfogénesis de tejido muscular cardiaco ventricular • regulación negativa de la hipertrofia del músculo cardíaco • deubiquitination proteína • morfogénesis del tabique ventricular • regulación negativa de la cascada ERK1 y ERK2 • regulación negativa del ensamblaje de miofibrillas cardíacas • homotrimerización de proteínas • transcripción de pri-miARN del promotor de la ARN polimerasa II • desarrollo del paladar secundario • morfogénesis de la estructura anatómica • diferenciación celular • desarrollo del mesendodermo Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	4089	17128
Ensembl	ENSG00000141646	ENSMUSG00000024515
UniProt	Q13485	P97471
RefSeq (ARNm)	NM_005359	NM_008540 NM_001364967 NM_001364968
RefSeq (proteína)	NP_005350	NP_032566 NP_001351896 NP_001351897
Ubicación (UCSC)	Crónicas 18: 51,03 - 51,09 Mb	Crónicas 18: 73,64 - 73,7 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
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SMAD4 , también llamado miembro 4 de la familia SMAD , Madres contra el homólogo 4 decapentapléjico , o DPC4 (Deleted in Pancreatic Cancer-4) es una proteína altamente conservada presente en todos los metazoos . Pertenece a la familia SMAD de proteínas del factor de transcripción , que actúan como mediadores de la transducción de señales de TGF-β. La familia de citocinas TGFβ regula procesos críticos durante el ciclo de vida de los metazoos, con funciones importantes durante el desarrollo embrionario, la homeostasis tisular, la regeneración y la regulación inmunitaria. ^[5]

SMAD 4 pertenece al grupo co-SMAD ( mediador común SMAD), la segunda clase de la familia SMAD. SMAD4 es el único co-SMAD conocido en la mayoría de los metazoos. También pertenece a la familia de proteínas Darwin que modulan a los miembros de la superfamilia de proteínas TGFβ , una familia de proteínas que desempeñan un papel en la regulación de las respuestas celulares. SMAD4 de mamífero es un homólogo de la proteína de Drosophila " Madres contra decapentapléjicos " llamada Medea. ^[6]

SMAD4 interactúa con R-Smads, como SMAD2 , SMAD3 , SMAD1 , SMAD5 y SMAD8 (también llamado SMAD9) para formar complejos heterotriméricos. Una vez en el núcleo, el complejo de SMAD4 y dos R-SMADS se une al ADN y regula la expresión de diferentes genes dependiendo del contexto celular. ^[6] Las reacciones intracelulares que involucran a SMAD4 se desencadenan por la unión, en la superficie de las células, de factores de crecimiento de la familia TGFβ . La secuencia de reacciones intracelulares que involucran SMADS se denomina vía SMAD o vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), ya que la secuencia comienza con el reconocimiento de TGF-β por las células.

Gene

En los mamíferos, SMAD4 está codificado por un gen ubicado en el cromosoma 18 . En los seres humanos, el gen SMAD4 contiene 54 829 pares de bases y está ubicado desde el par n ° 51,030,212 al par 51,085,041 en la región 21.1 del cromosoma 18. ^{[7] [8]}

Patrón del cromosoma 18 en Homo sapiens . El gen SMAD 4 se encuentra en el brazo largo del cromosoma, en el locus 21.1. Este lugar corresponde a la franja negra entre las regiones 12,3 y 21,2.

Proteína

SMAD4 es un polipéptido de 552 aminoácidos con un peso molecular de 60,439 Da . SMAD4 tiene dos dominios funcionales conocidos como MH1 y MH2 .

SMAD 4 se compone de tres dominios principales, incluidos MH1 (arriba), MH2 (abajo) y un dominio de enlace (derecha).

El complejo de dos SMAD3 (o de dos SMAD2) y un SMAD4 se une directamente al ADN a través de interacciones de sus dominios MH1. Estos complejos se reclutan en sitios a lo largo del genoma mediante factores de transcripción que definen el linaje celular (LDTF) que determinan la naturaleza dependiente del contexto de la acción del TGF-β. Los primeros conocimientos sobre la especificidad de unión al ADN de las proteínas Smad provienen de las pantallas de unión de oligonucleótidos, que identificaron el dúplex palindrómico 5'-GTCTAGAC-3 'como una secuencia de unión de alta afinidad para los dominios SMAD3 y SMAD4 MH1. ^[9] También se han identificado otros motivos en promotores y potenciadores. Estos sitios adicionales contienen el motivo CAGCC y las secuencias consenso GGC (GC) | (CG), estas últimas también conocidas como sitios 5GC. ^[10]Los motivos 5GC están altamente representados como grupos de sitios, en regiones unidas a SMAD en todo el genoma. Estos grupos también pueden contener sitios CAG (AC) | (CC). El complejo SMAD3 / SMAD4 también se une a los elementos promotores del gen que responden a TPA, que tienen el motivo de secuencia TGAGTCAG. ^[11]

Estructuras

Complejos de dominio MH1 con motivos de ADN

La primera estructura de SMAD4 unida al ADN fue el complejo con el motivo palindrómico GTCTAGAC. ^[12]Recientemente, también se han determinado las estructuras del dominio SMAD4 MH1 unido a varios motivos 5GC. En todos los complejos, la interacción con el ADN implica una horquilla β conservada presente en el dominio MH1. La horquilla es parcialmente flexible en solución y su alto grado de flexibilidad conformacional permite el reconocimiento de las diferentes secuencias de 5 pb. Las interacciones eficientes con los sitios GC ocurren solo si un nucleótido G está ubicado en lo profundo de la arboleda principal y establece enlaces de hidrógeno con el grupo guanidinio de Arg81. Esta interacción facilita un contacto superficial complementario entre la horquilla de unión al ADN de Smad y el surco principal del ADN. Otras interacciones directas involucran a Lys88 y Gln83. La estructura cristalina de rayos X del Trichoplax adhaerensLos dominios SMAD4 MH1 unidos al motivo GGCGC indican una alta conservación de esta interacción en metazoos. ^[10]

Smad4 MH1 dominio unido al motivo de ADN GGCT, de PDB : 5MEZ

Primer punto de vista del dominio Smad4 MH1 unido al motivo de ADN GGCGC, de PDB : 5MEY

Smad4 MH1 dominio unido al motivo de ADN GGCGC, de PDB : 5MEY

Complejos de dominio MH2

El dominio MH2, correspondiente al extremo C-terminal , es responsable del reconocimiento del receptor y la asociación con otros SMAD. Interactúa con el dominio R-SMADS MH2 y forma heterodímeros y heterotrímeros . Algunas mutaciones tumorales detectadas en SMAD4 mejoran las interacciones entre los dominios MH1 y MH2. ^[13]

Nomenclatura y origen del nombre

Los SMAD están muy conservados en todas las especies, especialmente en el dominio MH1 N terminal y el dominio MH2 C terminal . Las proteínas SMAD son homólogas tanto de la proteína MAD de Drosophila como de la proteína SMA de C. elegans . El nombre es una combinación de los dos. Durante la investigación de Drosophila , se encontró que una mutación en el gen MAD en la madre reprimía el gen decapentapléjico en el embrión. Se agregó la frase "Madres en contra", ya que las madres a menudo forman organizaciones que se oponen a varios temas, por ejemplo, Madres en contra de la conducción en estado de ebriedad (MADD), que refleja "la mejora del efecto materno de la dpp "; ^[14] y se basa en una tradición de nombres inusuales dentro de la comunidad de investigación. ^[15] SMAD4 también se conoce como DPC4, JIP o MADH4.

Función y mecanismo de acción

SMAD4 es una proteína definida como un efector esencial en la vía SMAD. SMAD4 sirve como mediador entre factores de crecimiento extracelulares de la familia TGFβ y genes dentro del núcleo celular . La abreviatura co en co-SMAD significa mediador común . SMAD4 también se define como un transductor de señal.

En la vía de TGF-β, los dímeros de TGF-β son reconocidos por un receptor transmembrana, conocido como receptor de tipo II. Una vez que el receptor de tipo II es activado por la unión de TGF-β, fosforila un receptor de tipo I. El receptor de tipo I también es un receptor de superficie celular . A continuación, este receptor fosforila SMADS regulado por receptor intracelular (R-SMADS) como SMAD2 o SMAD3. A continuación, los R-SMADS fosforilados se unen a SMAD4. La asociación R-SMADs-SMAD4 es un complejo heteromérico . Este complejo va a pasar del citoplasma al núcleo: es la translocación. SMAD4 puede formar complejos heterotriméricos, heterohexámeros o heterodiméricos con R-SMADS.

SMAD4 es un sustrato de la cinasa Erk / MAPK ^[16] y GSK3 . ^[17] La estimulación de la vía FGF ( factor de crecimiento de fibroblastos ) conduce a la fosforilación de Smad4 por Erk del sitio MAPK canónico ubicado en la treonina 277. Este evento de fosforilación tiene un efecto doble sobre la actividad de Smad4. En primer lugar, permite que Smad4 alcance su pico de actividad transcripcional activando un dominio de activación de la transcripción regulado por el factor de crecimiento ubicado en la región enlazadora de Smad4, SAD (Dominio de activación de Smad). ^[18] Segundo, MAPK prepara Smad4 para GSK3-Fosforilaciones mediadas que causan inhibición transcripcional y también generan un fosfodegron utilizado como sitio de acoplamiento por la ubiquitina E3 ligasa Beta-transducin Repeat Containing ( beta-TrCP ) que poliubiquitina Smad4 y lo dirige para su degradación en el proteasoma . ^[19] Se han propuesto fosforilaciones de Smad4 GSK3 para regular la estabilidad de la proteína durante la progresión del cáncer de páncreas y colon . ^[20]

En el núcleo, el complejo heteromérico se une a los promotores e interactúa con los activadores de la transcripción. Los complejos SMAD3 / SMAD4 pueden unirse directamente al SBE. Estas asociaciones son débiles y requieren factores de transcripción adicionales como miembros de la familia AP-1 , TFE3 y FoxG1 para regular la expresión génica . ^[21]

Muchos ligandos de TGFβ utilizan esta vía y, posteriormente, SMAD4 participa en muchas funciones celulares como la diferenciación , la apoptosis , la gastrulación , el desarrollo embrionario y el ciclo celular .

Importancia clínica

Se pueden realizar experimentos genéticos como el gen knockout (KO), que consiste en modificar o inactivar un gen, para ver los efectos de un SMAD 4 disfuncional en el organismo de estudio. Los experimentos se realizan a menudo en el ratón doméstico ( Mus musculus ).

Se ha demostrado que, en ratón KO de SMAD4 , las células de la granulosa , que secretan hormonas y factores de crecimiento durante el desarrollo del ovocito , sufren luteinización prematura y expresan niveles más bajos de receptores de la hormona estimulante del folículo (FSHR) y niveles más altos de receptores de la hormona luteinizante. (LHR). Esto puede deberse en parte al deterioro de los efectos de la proteína 7 morfogenética ósea , ya que BMP-7 utiliza la vía de señalización SMAD4. ^{[22] [23]}

Las deleciones en los genes que codifican SMAD1 y SMAD5 también se han relacionado con tumores metastásicos de células de la granulosa en ratones. ^[24]

SMAD4, a menudo se encuentra mutado en muchos cánceres. La mutación puede heredarse o adquirirse durante la vida de un individuo. Si se hereda, la mutación afecta tanto a las células somáticas como a las células de los órganos reproductores. Si se adquiere la mutación SMAD 4 , solo existirá en determinadas células somáticas. De hecho, SMAD 4 no es sintetizado por todas las células. La proteína está presente en la piel, el páncreas, el colon, el útero y las células epiteliales. También es producido por fibroblastos . El SMAD 4 funcional participa en la regulación de la vía de transducción de señales de TGF-β, que regula negativamente el crecimiento de células epiteliales y la matriz extracelular.(ECM). Cuando se altera la estructura de SMAD 4, la expresión de los genes implicados en el crecimiento celular ya no está regulada y la proliferación celular puede continuar sin ninguna inhibición. El importante número de divisiones celulares conduce a la formación de tumores y luego al cáncer colorrectal multiploide y al carcinoma de páncreas . Se encuentra inactivado en al menos el 50% de los cánceres de páncreas. ^[25]

Se ha demostrado que las mutaciones somáticas encontradas en cánceres humanos del dominio MH1 de SMAD 4 inhiben la función de unión al ADN de este dominio.

SMAD 4 también se encuentra mutado en la autosómica dominante enfermedad síndrome de poliposis juvenil (JPS). El SPJ se caracteriza por pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal (GI). Estos pólipos suelen ser benignos, sin embargo, tienen un mayor riesgo de desarrollar cánceres gastrointestinales , en particular cáncer de colon . Se han identificado alrededor de 60 mutaciones que causan JPS. Se han relacionado con la producción de un SMAD 4 más pequeño, con dominios faltantes que impiden que la proteína se una a R-SMADS y forme complejos heteroméricos . ^[8]

Las mutaciones en SMAD4 (en su mayoría sustituciones) pueden causar el síndrome de Myhre , un trastorno hereditario poco común que se caracteriza por discapacidades mentales, baja estatura, rasgos faciales inusuales y diversas anomalías óseas. ^{[26] [27]}

Referencias

1. GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000141646 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024515 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Lectura adicional

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Enlaces externos

• Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre telangiectasia hemorrágica hereditaria
• Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de poliposis juvenil
• Base de datos de variantes del gen SMAD4