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Las vías de señalización de Wnt son un grupo de vías de transducción de señales que comienzan con proteínas que pasan señales a una célula a través de receptores de la superficie celular . El nombre Wnt es un acrónimo creado a partir de los nombres Wingless e Int-1. [1] Las vías de señalización Wnt utilizan la comunicación célula-célula cercana ( paracrina ) o la comunicación entre las mismas células ( autocrina ). Están altamente conservados evolutivamente en animales, lo que significa que son similares en todas las especies animales, desde moscas de la fruta hasta humanos. [2] [3]

Se han caracterizado tres vías de señalización Wnt: la vía Wnt canónica , la vía de polaridad celular plana no canónica y la vía Wnt / calcio no canónica . Los tres vías se activan por la unión de una proteína Wnt- ligando a un Frizzled familia receptor , que pasa la señal biológica a la proteína Dishevelled dentro de la célula. La vía canónica Wnt conduce a la regulación de la transcripción génica y se cree que está regulada negativamente en parte por el gen SPATS1 . [4] La vía de polaridad celular plana no canónica regula lacitoesqueleto que es responsable de la forma de la célula. La vía no canónica Wnt / calcio regula el calcio dentro de la célula.

La señalización Wnt se identificó primero por su papel en la carcinogénesis , luego por su función en el desarrollo embrionario . Los procesos embrionarios que controla incluyen el patrón del eje del cuerpo , la especificación del destino celular , la proliferación celular y la migración celular . Estos procesos son necesarios para la formación adecuada de tejidos importantes, incluidos los huesos, el corazón y los músculos. Su papel en el desarrollo embrionario se descubrió cuando mutaciones genéticas en las proteínas de la vía Wnt produjeron embriones anormales de mosca de la fruta. . Investigaciones posteriores encontraron que los genes responsables de estas anomalías también influyeron en el desarrollo del cáncer de mama en ratones. La señalización Wnt también controla la regeneración de tejidos en la médula ósea, la piel y el intestino adultos. [5]

La importancia clínica de esta vía quedó demostrada por mutaciones que conducen a diversas enfermedades, como cáncer de mama y próstata , glioblastoma , diabetes tipo II y otras. [6] [7] En los últimos años, los investigadores informaron sobre el primer uso exitoso de inhibidores de la vía Wnt en modelos de enfermedad en ratones. [8]

Historia y etimología [ editar ]

El descubrimiento de la señalización Wnt fue influenciado por la investigación sobre retrovirus oncogénicos (causantes de cáncer) . En 1982, Roel Nusse y Harold Varmus infectaron ratones con el virus del tumor mamario de ratón para mutar genes de ratón para ver qué genes mutados podían causar tumores de mama. Identificaron un nuevo protooncogén de ratón al que llamaron int1 (integración 1). [3] [9]

Int1 está altamente conservado en múltiples especies, incluidos humanos y Drosophila . Su presencia en D. melanogaster llevado a los investigadores a descubrir en 1987 que el gen int1 en Drosophila era en realidad el ya conocido y caracterizado Drosophila gen conocido como Wingless (Wg). [3] Desde una investigación previa de Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus (que les valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1995) ya había establecido la función de Wg como un gen de polaridad de segmento involucrado en la formación del eje del cuerpo durante la fase embrionaria. desarrollo, los investigadores determinaron que el mamífero int1 descubierto en ratones también está involucrado en el desarrollo embrionario. [10]

La investigación continua condujo al descubrimiento de más genes relacionados con int1; sin embargo, debido a que esos genes no se identificaron de la misma manera que int1, la nomenclatura del gen int fue inadecuada. Por lo tanto, la familia int / Wingless se convirtió en la familia Wnt e int1 se convirtió en Wnt1. El nombre Wnt es un acrónimo de int y Wg y significa "sitio de integración relacionado con Wingless". [3]

Proteínas [ editar ]

Estructura de la proteína cristalina de Wnt8 y el dominio rico en cisteína de Frizzled 8

Wnt comprende una familia diversa de glicoproteínas de señalización modificadas con lípidos secretadas que tienen una longitud de 350 a 400 aminoácidos . [11] La modificación lipídica de todos los Wnt es la palmitoleoilación de un único residuo de serina totalmente conservado. [12] La palmitoleoilación es necesaria porque es necesaria para que Wnt se una a su proteína transportadora Wntless (WLS) para que pueda ser transportada a la membrana plasmática para su secreción [13] y permite que la proteína Wnt se una a su receptor Frizzled [14] [15] Las proteínas Wnt también se someten a glicosilación , que une un carbohidratopara asegurar una secreción adecuada. [16] En la señalización de Wnt, estas proteínas actúan como ligandos para activar las diferentes vías de Wnt a través de las rutas paracrina y autocrina. [2] [7]

Estas proteínas están muy conservadas en todas las especies. [3] Se pueden encontrar en ratones, humanos, Xenopus , pez cebra , Drosophila y muchos otros. [17]

EspeciesProteínas Wnt
Homo sapiensWNT1 , WNT2 , WNT2B , Wnt3 , Wnt3a , WNT4 , WNT5A , WNT5B , Wnt6 , WNT7A , Wnt7b , WNT8A , WNT8B , WNT9A , Wnt9b , WNT10A , WNT10B , Wnt11 , WNT16
Mus musculus (proteínas idénticas a las de H. sapiens)Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
XenopusWnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerioWnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16
DrosophilaWg, DWnt2, DWnt3 / 5, DWnt 4, DWnt6, WntD / DWnt8, DWnt10
Hidrahywnt1, hywnt5a, hywnt8, hywnt7, hywnt9 / 10a, hywnt9 / 10b, hywnt9 / 10c, hywnt11, hywnt16
C. elegansmom-2, lin-44, egl-20, cwn-1, cwn-2 [18]

Mecanismo [ editar ]

Figura 2. Wnt se une (activa) al receptor. Axin se elimina del "complejo de destrucción". β-Cat se mueve hacia el núcleo, se une a un factor de transcripción en el ADN y activa la transcripción de una proteína. "P" representa fosfato .
Figura 1. Wnt no se une al receptor. Axin, GSK y APC forman un "complejo de destrucción" y β-Cat se destruye.

Fundación [ editar ]

La señalización Wnt comienza cuando una proteína Wnt se une al dominio rico en cisteína extracelular N-terminal de un receptor de la familia Frizzled (Fz). [19] Estos receptores atraviesan la membrana plasmática siete veces y constituyen una familia distinta de receptores acoplados a proteína G (GPCR). [20] Sin embargo, para facilitar la señalización de Wnt, es posible que se requieran correceptores junto con la interacción entre la proteína Wnt y el receptor Fz. Los ejemplos incluyen proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas ( LRP ) -5/6, receptor tirosina quinasa (RTK) y ROR2 . [7]Tras la activación del receptor, se envía una señal a la fosfoproteína Disheveled (Dsh), que se encuentra en el citoplasma . Esta señal se transmite a través de una interacción directa entre Fz y Dsh. Las proteínas Dsh están presentes en todos los organismos y todos comparten los siguientes dominios proteicos altamente conservados : un dominio DIX amino-terminal, un dominio PDZ central y un dominio DEP carboxi-terminal . Estos diferentes dominios son importantes porque después de Dsh, la señal Wnt puede ramificarse en múltiples vías y cada vía interactúa con una combinación diferente de los tres dominios. [21]

Vías canónicas y no canónicas [ editar ]

Las tres vías de señalización Wnt mejor caracterizadas son la vía Wnt canónica, la vía de polaridad celular plana no canónica y la vía Wnt / calcio no canónica. Como sugieren sus nombres, estas vías pertenecen a una de dos categorías: canónicas o no canónicas. La diferencia entre las categorías es que una vía canónica involucra a la proteína β-catenina mientras que una vía no canónica opera independientemente de ella. [19]

Vía canónica Wnt

Camino canónico [ editar ]

La vía canónica Wnt (o vía Wnt / β-catenina) es la vía Wnt que provoca una acumulación de β-catenina en el citoplasma y su eventual translocación al núcleo para actuar como coactivador transcripcional de factores de transcripción que pertenecen al TCF / Familia LEF . Sin Wnt, la β-catenina no se acumularía en el citoplasma ya que normalmente un complejo de destrucción lo degradaría. Este complejo de destrucción incluye las siguientes proteínas: axina , adenomatosis poliposis coli (APC), proteína fosfatasa 2A (PP2A), glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y caseína quinasa 1 α (CK1α).[22] [23] Degrada la β-catenina dirigiéndola a la ubiquitinación , que posteriormente la envía al proteasoma para ser digerida. [19] [24] Sin embargo, tan pronto como Wnt se une a Fz y LRP5 / 6 , la función del complejo de destrucción se interrumpe. Esto se debe a que Wnt provoca la translocación del regulador negativo de Wnt, Axin, y el complejo de destrucción a la membrana plasmática. Fosforilaciónpor otras proteínas en el complejo de destrucción posteriormente une Axin a la cola citoplasmática de LRP5 / 6. La axina se desfosforila y su estabilidad y niveles disminuyen. Luego, Dsh se activa mediante fosforilación y sus dominios DIX y PDZ inhiben la actividad GSK3 del complejo de destrucción. Esto permite que la β-catenina se acumule y se localice en el núcleo y posteriormente induzca una respuesta celular a través de la transducción de genes junto con los factores de transcripción TCF / LEF (factor de células T / factor potenciador de linfoides) [25] . [24] La β-catenina recluta otros coactivadores transcripcionales, como BCL9 , Pygopus [26] y Parafibromin / Hyrax. [27]La complejidad del complejo transcripcional ensamblado por β-catenina está comenzando a emerger gracias a nuevos estudios proteómicos de alto rendimiento . [28] Sin embargo, todavía falta una teoría unificada de cómo la β ‐ catenina impulsa la expresión del gen objetivo, y los agentes específicos de tejido podrían ayudar a la β ‐ catenina a definir sus genes objetivo. [29] La extensividad de las proteínas que interactúan con la β-catenina complica nuestra comprensión: la β-catenina puede ser fosforilada directamente en Ser552 por Akt, lo que provoca su disociación de los contactos célula-célula y la acumulación en el citosol, luego 14-3-3ζ interactúa con β-catenina (pSer552) y mejora su translocación nuclear. [30] BCL9 y PygopusDe hecho, se ha informado que poseen varias funciones independientes de β-catenina (por lo tanto, probablemente, independientes de la señalización de Wnt). [31] [32] [33]

Vía de la PCP no canónica

Vías no canónicas [ editar ]

La vía de polaridad celular planar no canónica (PCP) no involucra a la β-catenina. No usa LRP-5/6 como su correceptor y se cree que usa NRH1 , Ryk , PTK7 o ROR2 . La vía de la PCP se activa mediante la unión de Wnt a Fz y su correceptor. El receptor luego recluta a Dsh , que usa sus dominios PDZ y DIX para formar un complejo con el activador de morfogénesis 1 asociado a Disheveled ( DAAM1 ). Daam1 luego activa la pequeña proteína G Rho a través de un factor de intercambio de guanina . Rho activa la quinasa asociada a Rho (ROCK), que es uno de los principales reguladores de lacitoesqueleto . Dsh también forma un complejo con rac1 y media en la unión de la profilina a la actina . Rac1 activa JNK y también puede conducir a la polimerización de actina . La unión de la profilina a la actina puede resultar en la reestructuración del citoesqueleto y la gastrulación . [7] [34]

Vía no canónica Wnt / calcio

La vía no canónica Wnt / calcio tampoco involucra a la β-catenina. Su función es ayudar a regular la liberación de calcio del retículo endoplásmico (RE) para controlar los niveles de calcio intracelular. Al igual que otras vías de Wnt, tras la unión del ligando, el receptor Fz activado interactúa directamente con Dsh y activa dominios de proteína Dsh específicos. Los dominios implicados en la señalización de Wnt / calcio son los dominios PDZ y DEP. [7] Sin embargo, a diferencia de otras vías Wnt, el receptor Fz interactúa directamente con una proteína G trimérica. Esta coestimulación de Dsh y la proteína G puede conducir a la activación de PLC o PDE específica de cGMP . Si PLC está activado, el componente de la membrana plasmática PIP2 se escinde enDAG e IP3 . Cuando IP3 se une a su receptor en el ER, se libera calcio. El aumento de las concentraciones de calcio y DAG puede activar Cdc42 a través de PKC . Cdc42 es un regulador importante del patrón ventral. El aumento de calcio también activa la calcineurina y CaMKII . CaMKII induce la activación del factor de transcripción NFAT , que regula la adhesión celular, la migración y la separación de tejidos. [7] La calcineurina activa la quinasa TAK1 y NLK , que pueden interferir con la señalización de TCF / ß-Catenina en la vía Wnt canónica. [35]Sin embargo, si se activa la PDE, se inhibe la liberación de calcio del RE. La PDE media en esto a través de la inhibición de PKG, que posteriormente provoca la inhibición de la liberación de calcio. [7]

Vía Wnt integrada [ editar ]

La distinción binaria de vías de señalización Wnt canónicas y no canónicas ha sido objeto de escrutinio y se ha propuesto una vía Wnt integrada y convergente. [36] Se encontró alguna evidencia de esto para un ligando Wnt (Wnt5A). [37] La evidencia de una vía de señalización de Wnt convergente que muestra la activación integrada de la señalización de Wnt / Ca2 + y Wnt / ß-catenina, para múltiples ligandos de Wnt, fue descrita en líneas celulares de mamíferos. [38]

Otras vías [ editar ]

La señalización Wnt también regula una serie de otras vías de señalización que no se han dilucidado tan ampliamente. Una de esas vías incluye la interacción entre Wnt y GSK3. Durante el crecimiento celular, Wnt puede inhibir GSK3 para activar mTOR en ausencia de β-catenina. Sin embargo, Wnt también puede servir como un regulador negativo de mTOR a través de la activación del supresor de tumores TSC2 , que se regula al alza a través de la interacción Dsh y GSK3. [39] Durante la miogénesis , Wnt usa PA y CREB para activar los genes MyoD y Myf5 . [40] Wnt también actúa junto con Ryk y Src.para permitir la regulación de la repulsión neuronal durante la guía axonal . Wnt regula la gastrulación cuando CK1 actúa como inhibidor de Rap1-ATPasa para modular el citoesqueleto durante la gastrulación. Se logra una mayor regulación de la gastrulación cuando Wnt usa ROR2 junto con la vía CDC42 y JNK para regular la expresión de PAPC . Dsh también puede interactuar con aPKC, Pa3 , Par6 y LGl para controlar la polaridad celular y los microtúbulosdesarrollo del citoesqueleto. Si bien estas vías se superponen con componentes asociados con la señalización de PCP y Wnt / Calcium, se consideran vías distintas porque producen respuestas diferentes. [7]

Reglamento [ editar ]

Para garantizar un funcionamiento adecuado, la señalización Wnt se regula constantemente en varios puntos a lo largo de sus vías de señalización. [41] Por ejemplo, las proteínas Wnt están palmitoiladas . La proteína puercoespín media en este proceso, lo que significa que ayuda a regular cuándo se secreta el ligando Wnt al determinar cuándo está completamente formado. La secreción se controla aún más con proteínas como GPR177 (wntless) y la uniformidad interrumpida y complejos como el complejo retrómero . [7] [24]

Tras la secreción , se puede evitar que el ligando alcance su receptor mediante la unión de proteínas como los estabilizadores Dally y el glipicano 3 (GPC3), que inhiben la difusión. En las células cancerosas, tanto las cadenas de heparán sulfato [42] [43] como la proteína central [44] [45] de GPC3 están involucradas en la regulación de la unión y activación de Wnt para la proliferación celular. [46] [47] Wnt reconoce una estructura de heparán sulfato en GPC3, que contiene IdoA2S y GlcNS6S, y la 3-O-sulfatación en GlcNS6S3S mejora la unión de Wnt al heparán sulfato glipicano. [48]Se ha identificado un dominio rico en cisteína en el lóbulo N de GPC3 para formar un surco hidrófobo de unión a Wnt que incluye fenilalanina-41 que interactúa con Wnt. [45] [49] El bloqueo del dominio de unión de Wnt mediante un nanocuerpo llamado HN3 puede inhibir la activación de Wnt. [45]

En el receptor Fz, la unión de proteínas distintas de Wnt puede antagonizar la señalización. Los antagonistas específicos incluyen Dickkopf ( Dkk ), factor inhibidor 1 de Wnt (WIF-1), [50] [51] proteínas relacionadas con Frizzled secretadas (SFRP), Cerberus , Frzb , Wise , SOST y Naked cuticle . Estos constituyen inhibidores de la señalización de Wnt. Sin embargo, otras moléculas también actúan como activadores. Norrin y R-Spondin2 activan la señalización de Wnt en ausencia del ligando de Wnt.

Las interacciones entre las vías de señalización de Wnt también regulan la señalización de Wnt. Como se mencionó anteriormente, la vía Wnt / calcio puede inhibir TCF / β-catenina, previniendo la señalización de la vía Wnt canónica. [7] [24] La prostaglandina E2 es un activador esencial de la vía de señalización canónica Wnt. La interacción de PGE2 con sus receptores E2 / E4 estabiliza la β-catenina a través de la fosforilación mediada por cAMP / PKA. La síntesis de PGE2 es necesaria para los procesos mediados por señalización de Wnt, como la regeneración de tejidos y el control de la población de células madre en el pez cebra y el ratón. [5] Curiosamente, las regiones no estructuradas de varias proteínas intrínsecamente desordenadas de gran tamaño desempeñan un papel crucial en la regulación de la señalización de Wnt. [52]

Respuestas celulares inducidas [ editar ]

Desarrollo embrionario [ editar ]

La señalización Wnt juega un papel fundamental en el desarrollo embrionario. Opera tanto en vertebrados como en invertebrados , incluidos humanos, ranas, pez cebra, C. elegans , Drosophila y otros. Se encontró por primera vez en la polaridad del segmento de Drosophila, donde ayuda a establecer las polaridades anterior y posterior. Está implicado en otros procesos de desarrollo . Como sugiere su función en Drosophila , juega un papel clave en la formación de los ejes corporales , particularmente la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral . Participa en la inducción de la diferenciación celular.para estimular la formación de órganos importantes como los pulmones y los ovarios . Wnt asegura además el desarrollo de estos tejidos mediante la regulación adecuada de la proliferación y migración celular . Las funciones de señalización de Wnt se pueden dividir en patrones de ejes, especificación del destino celular, proliferación celular y migración celular. [53]

Patrones de ejes [ editar ]

En el desarrollo temprano del embrión, la formación de los ejes corporales primarios es un paso crucial para establecer el plan corporal general del organismo. Los ejes incluyen el eje anteroposterior, el eje dorsoventral y el eje derecho-izquierdo. La señalización Wnt está implicada en la formación de los ejes anteroposterior y dorsoventral (DV). La actividad de señalización de Wnt en el desarrollo anteroposterior se puede observar en mamíferos, peces y ranas. En los mamíferos, la línea primitiva y otros tejidos circundantes producen los compuestos morfogénicos Wnts, BMP , FGF , ácido nodal y retinoico para establecer la región posterior durante la gástrula tardía.. Estas proteínas forman gradientes de concentración. Las áreas de mayor concentración establecen la región posterior, mientras que las áreas de menor concentración indican la región anterior. En peces y ranas, la β-catenina producida por la señalización canónica de Wnt provoca la formación de centros organizadores que, junto con las BMP, provocan la formación posterior. La participación de Wnt en la formación del eje DV se puede ver en la actividad de la formación del organizador de Spemann , que establece la región dorsal. La señalización canónica de la producción de β-catenina de Wnt induce la formación de este organizador mediante la activación de los genes twin y siamois. [36] [53] De manera similar, en la gastrulación aviar, las células de la hoz de Kollerexpresan diferentes genes marcadores mesodérmicos que permiten el movimiento diferencial de las células durante la formación de la línea primitiva. La señalización Wnt activada por FGFs es responsable de este movimiento. [54] [55]

La señalización Wnt también está involucrada en la formación de ejes de partes específicas del cuerpo y sistemas de órganos más adelante en el desarrollo. En los vertebrados, los gradientes de señalización morfogenética de erizo sónico (Shh) y Wnt establecen el eje dorsoventral del sistema nervioso central durante el patrón axial del tubo neural . La señalización de Wnt alta establece la región dorsal, mientras que la señalización de Shh alta indica la región ventral. [56] Wnt participa en la formación de DV del sistema nervioso central a través de su participación en la guía de axones . Las proteínas Wnt guían los axones de la médula espinal en una dirección anteroposterior. [57]Wnt también participa en la formación del eje DV de la extremidad. Específicamente, Wnt7a ayuda a producir el patrón dorsal del miembro en desarrollo. [36] [53]

En el modelo de desarrollo de ondas de diferenciación embrionaria , Wnt juega un papel crítico como parte de un complejo de señalización en células competentes listas para diferenciarse. Wnt reacciona a la actividad del citoesqueleto, estabilizando el cambio inicial creado por una onda pasajera de contracción o expansión y simultáneamente señala al núcleo mediante el uso de sus diferentes vías de señalización en qué onda ha participado la célula individual. De ese modo, la actividad de Wnt amplifica señalización mecánica que se produce durante el desarrollo. [58] [59]

Especificación del destino de la celda [ editar ]

La especificación del destino celular o la diferenciación celular es un proceso en el que las células indiferenciadas pueden convertirse en un tipo celular más especializado. La señalización de Wnt induce la diferenciación de células madre pluripotentes en células progenitoras del mesodermo y del endodermo . [60] Estas células progenitoras se diferencian aún más en tipos de células tales como linajes endoteliales, cardíacos y de músculo liso vascular. [61] La señalización de Wnt induce la formación de sangre a partir de células madre. Específicamente, Wnt3 conduce a células comprometidas con mesodermo con potencial hematopoyético . [62]Wnt1 antagoniza la diferenciación neuronal y es un factor importante en la autorrenovación de las células madre neurales. Esto permite la regeneración de las células del sistema nervioso, lo que es una prueba más de su papel en la promoción de la proliferación de células madre neurales. [60] La señalización Wnt está involucrada en la determinación de células germinales , especificación del tejido intestinal , desarrollo del folículo piloso , desarrollo del tejido pulmonar, diferenciación de las células de la cresta neural del tronco , desarrollo de la nefrona , desarrollo del ovario y determinación del sexo . [53] La señalización de Wnt también antagoniza la formación del corazón, y se demostró que la inhibición de Wnt es un inductor crítico del tejido cardíaco durante el desarrollo, [63][64] [65] y los inhibidores de Wnt de molécula pequeña se utilizan de forma rutinaria para producir cardiomiocitos a partir de células madre pluripotentes. [66] [67]

Proliferación celular [ editar ]

Para tener la diferenciación masiva de células necesaria para formar los tejidos celulares especificados de diferentes organismos, debe tener lugar la proliferación y el crecimiento de células madre embrionarias . Este proceso está mediado por la señalización canónica de Wnt, que aumenta la β-catenina nuclear y citoplasmática. El aumento de β-catenina puede iniciar la activación transcripcional de proteínas como la ciclina D1 y c-myc , que controlan la transición de fase G1 a S en el ciclo celular . La entrada en la fase S provoca la replicación del ADN y, en última instancia , la mitosis , que son responsables de la proliferación celular. [68]Este aumento de la proliferación está directamente emparejado con la diferenciación celular porque a medida que las células madre proliferan, también se diferencian. Esto permite el crecimiento y desarrollo general de sistemas de tejidos específicos durante el desarrollo embrionario. Esto es evidente en sistemas como el sistema circulatorio donde Wnt3a conduce a la proliferación y expansión de las células madre hematopoyéticas necesarias para la formación de glóbulos rojos. [69]

La bioquímica de las células madre cancerosas es sutilmente diferente a la de otras células tumorales. Estas células llamadas adictas a Wnt secuestran y dependen de la estimulación constante de la vía Wnt para promover su crecimiento, supervivencia y migración incontrolados. En el cáncer , la señalización de Wnt puede volverse independiente de los estímulos regulares, a través de mutaciones en oncogenes posteriores y genes supresores de tumores que se activan permanentemente aunque el receptor normal no haya recibido una señal. La β-catenina se une a factores de transcripción como la proteína TCF4 y, en combinación, las moléculas activan los genes necesarios. LF3 inhibe fuertemente esta unión in vitro,en líneas celulares y crecimiento tumoral reducido en modelos de ratón. Evitó la replicación y redujo su capacidad para migrar, todo sin afectar a las células sanas. No quedaron células madre cancerosas después del tratamiento. El descubrimiento fue producto de un " diseño racional de fármacos ", que incluía tecnologías AlphaScreens y ELISA. [70]

Migración celular [ editar ]

Diagrama que ilustra la transición epitelio-mesenquimal

La migración celular durante el desarrollo embrionario permite el establecimiento de ejes corporales, formación de tejidos, inducción de extremidades y varios otros procesos. La señalización Wnt ayuda a mediar en este proceso, particularmente durante la extensión convergente. Se requiere la señalización tanto de la vía Wnt PCP como de la vía Wnt canónica para una extensión convergente adecuada durante la gastrulación. La extensión convergente está regulada además por la vía Wnt / calcio, que bloquea la extensión convergente cuando se activa. La señalización de Wnt también induce la migración celular en etapas posteriores del desarrollo a través del control del comportamiento de migración de neuroblastos , células de la cresta neural , miocitos y células traqueales. [71]

La señalización de Wnt está involucrada en otro proceso de migración clave conocido como transición epitelial-mesenquimal (EMT). Este proceso permite que las células epiteliales se transformen en células mesenquimales para que ya no se mantengan en su lugar en la laminina . Implica la regulación a la baja de cadherina para que las células puedan desprenderse de la laminina y migrar. La señalización Wnt es un inductor de EMT, particularmente en el desarrollo mamario. [72]

Sensibilidad a la insulina [ editar ]

Diagrama que ilustra la interacción entre las vías de señalización de la insulina y Wnt

La insulina es una hormona peptídica involucrada en la homeostasis de la glucosa dentro de ciertos organismos. Específicamente, conduce a una regulación positiva de los transportadores de glucosa en la membrana celular para aumentar la captación de glucosa del torrente sanguíneo . Este proceso está parcialmente mediado por la activación de la señalización de Wnt / β-catenina, que puede aumentar la sensibilidad a la insulina de una célula. En particular, Wnt10b es una proteína Wnt que aumenta esta sensibilidad en las células del músculo esquelético. [73]

Implicaciones clínicas [ editar ]

Cáncer [ editar ]

Desde su descubrimiento inicial, la señalización de Wnt se ha asociado con el cáncer . Cuando se descubrió Wnt1, se identificó por primera vez como un protooncogén en un modelo de ratón para el cáncer de mama. El hecho de que Wnt1 sea un homólogo de Wg muestra que está involucrado en el desarrollo embrionario, que a menudo requiere una rápida división y migración celular. La mala regulación de estos procesos puede conducir al desarrollo de tumores a través de una proliferación celular excesiva. [3]

La actividad de la vía canónica Wnt está involucrada en el desarrollo de tumores de mama benignos y malignos . El papel de la vía Wnt en la quimiorresistencia tumoral también ha sido bien documentado, así como su papel en el mantenimiento de una subpoblación distinta de células iniciadoras del cáncer. [74] Su presencia se revela por los niveles elevados de β-catenina en el núcleo y / o el citoplasma, que se pueden detectar con tinción inmunohistoquímica y transferencia de Western.. El aumento de la expresión de β-catenina se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama. Esta acumulación puede deberse a factores como mutaciones en β-catenina, deficiencias en el complejo de destrucción de β-catenina, con mayor frecuencia por mutaciones en regiones estructuralmente desordenadas de APC , sobreexpresión de ligandos Wnt, pérdida de inhibidores y / o disminución de la actividad de reguladores. vías (como la vía Wnt / calcio). [52] [75] [76] Los tumores de mama pueden hacer metástasis debido a la participación de Wnt en EMT. La investigación que analiza la metástasis de cáncer de mama de tipo basal en los pulmones mostró que la represión de la señalización de Wnt / β-catenina puede prevenir la EMT, que puede inhibir la metástasis. [77]

La señalización de Wnt se ha implicado en el desarrollo de otros cánceres. Los cambios en la expresión de CTNNB1 , que es el gen que codifica la β-catenina, se pueden medir en cánceres de mama, colorrectal , melanoma , próstata , pulmón y otros cánceres. Se observó un aumento de la expresión de proteínas ligando Wnt como Wnt1, Wnt2 y Wnt7A en el desarrollo de glioblastoma , cáncer de esófago y cáncer de ovario, respectivamente. Otras proteínas que causan múltiples tipos de cáncer en ausencia de un funcionamiento adecuado incluyen ROR1, ROR2, SFRP4 , Wnt5A, WIF1 y las de la familia TCF / LEF. [78]

El vínculo entre PGE2 y Wnt sugiere que un aumento de PGE2 relacionado con la inflamación crónica puede conducir a la activación de la vía Wnt en diferentes tejidos, lo que resulta en carcinogénesis . [5]

Diabetes tipo II [ editar ]

La diabetes mellitus tipo 2 es una enfermedad común que causa una reducción de la secreción de insulina y un aumento de la resistencia a la insulina en la periferia. Produce un aumento de los niveles de glucosa en sangre o hiperglucemia , que pueden ser fatales si no se tratan. Dado que la señalización de Wnt está involucrada en la sensibilidad a la insulina, podría estar involucrado el mal funcionamiento de su vía. La sobreexpresión de Wnt5b, por ejemplo, puede aumentar la susceptibilidad debido a su papel en la adipogénesis , ya que la obesidad y la diabetes tipo II tienen una alta comorbilidad . [79] La señalización de Wnt es un fuerte activador de la biogénesis mitocondrial . Esto conduce a una mayor producción de especies reactivas de oxígeno.(ROS) que se sabe que causa daño celular y al ADN. [80] Este daño inducido por ROS es significativo porque puede causar resistencia a la insulina hepática aguda o resistencia a la insulina inducida por lesiones. [81] Las mutaciones en los factores de transcripción asociados a la señalización de Wnt, como TCF7L2 , están relacionadas con una mayor susceptibilidad. [82]

Ver también [ editar ]

  • AXIN1
  • GSK-3
  • Manejo de la caída del cabello
  • Elemento de localización sin alas 3 (WLE3)
  • Proteína 1 de la vía de señalización inducible por WNT1 (WISP1)
  • Proteína 2 de la vía de señalización inducible por WNT1 (WISP2)
  • Proteína 3 de la vía de señalización inducible por WNT1 (WISP3)

Referencias [ editar ]

  1. ^ Nusse R, Brown A, Papkoff J, Scambler P, Shackleford G, McMahon A, et al. (Enero de 1991). "Una nueva nomenclatura para int-1 y genes relacionados: la familia de genes Wnt". Celular . 64 (2): 231. doi : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90633-a . PMID  1846319 .
  2. ↑ a b Nusse R, Varmus HE (junio de 1992). "Genes Wnt". Celular . 69 (7): 1073–87. doi : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90630-U . PMID 1617723 . 
  3. ↑ a b c d e f Nusse R (enero de 2005). "Señalización Wnt en enfermedad y en desarrollo" . Investigación celular . 15 (1): 28–32. doi : 10.1038 / sj.cr.7290260 . PMID 15686623 . 
  4. ^ Zhang H, Zhang H, Zhang Y, Ng SS, Ren F, Wang Y, Duan Y, Chen L, Zhai Y, Guo Q, Chang Z (noviembre de 2010). "La proteína de interacción del dominio Dishevelled-DEP (DDIP) inhibe la señalización de Wnt promoviendo la degradación de TCF4 y alterando el complejo TCF4 / beta-catenina". Señalización celular . 22 (11): 1753–60. doi : 10.1016 / j.cellsig.2010.06.016 . PMID 20603214 . 
  5. ^ a b c Goessling W, North TE, Loewer S, Lord AM, Lee S, Stoick-Cooper CL, Weidinger G, Puder M, Daley GQ, Moon RT, Zon LI (marzo de 2009). "La interacción genética de la señalización de PGE2 y Wnt regula la especificación del desarrollo de las células madre y la regeneración" . Celular . 136 (6): 1136–47. doi : 10.1016 / j.cell.2009.01.015 . PMC 2692708 . PMID 19303855 .  
  6. ^ Logan CY, Nusse R (2004). "La vía de señalización de Wnt en el desarrollo y la enfermedad". Revisión anual de biología celular y del desarrollo . 20 : 781–810. CiteSeerX 10.1.1.322.311 . doi : 10.1146 / annurev.cellbio.20.010403.113126 . PMID 15473860 .  
  7. ^ a b c d e f g h i j Komiya Y, Habas R (abril de 2008). "Vías de transducción de señales Wnt" . Organogénesis . 4 (2): 68–75. doi : 10.4161 / org.4.2.5851 . PMC 2634250 . PMID 19279717 .  
  8. ^ Zimmerli D, Hausmann G, Cantù C, Basler K (diciembre de 2017). "Intervenciones farmacológicas en la vía Wnt: inhibición de la secreción de Wnt versus alteración de las interfaces proteína-proteína de factores nucleares" . Revista británica de farmacología . 174 (24): 4600–4610. doi : 10.1111 / bph.13864 . PMC 5727313 . PMID 28521071 .  
  9. ^ Nusse R, van Ooyen A, Cox D, Fung YK, Varmus H (1984). "Modo de activación proviral de un oncogén mamario putativo (int-1) en el cromosoma 15 del ratón". Naturaleza . 307 (5947): 131–6. Código Bibliográfico : 1984Natur.307..131N . doi : 10.1038 / 307131a0 . PMID 6318122 . 
  10. ^ Klaus A, Birchmeier W (mayo de 2008). "Señalización Wnt y su impacto en el desarrollo y el cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 8 (5): 387–98. doi : 10.1038 / nrc2389 . PMID 18432252 . 
  11. ^ Cadigan KM, Nusse R (diciembre de 1997). "Señalización Wnt: un tema común en el desarrollo animal" . Genes y desarrollo . 11 (24): 3286-305. doi : 10.1101 / gad.11.24.3286 . PMID 9407023 . 
  12. ^ Hannoush RN (octubre de 2015). "Lipidación de proteínas sintéticas". Opinión actual en biología química . 28 : 39–46. doi : 10.1016 / j.cbpa.2015.05.025 . PMID 26080277 . 
  13. ^ Yu J, Chia J, Canning CA, Jones CM, Bard FA, Virshup DM (mayo de 2014). "Transporte retrógrado de WLS al retículo endoplásmico durante la secreción de Wnt" . Célula de desarrollo . 29 (3): 277–91. doi : 10.1016 / j.devcel.2014.03.016 . PMID 24768165 . 
  14. ^ Janda CY, Waghray D, Levin AM, Thomas C, García KC (julio de 2012). "Base estructural del reconocimiento de Wnt por Frizzled" . Ciencia . 337 (6090): 59–64. Código bibliográfico : 2012Sci ... 337 ... 59J . doi : 10.1126 / science.1222879 . PMC 3577348 . PMID 22653731 .  
  15. ^ Hosseini V, Dani C, Geranmayeh MH, Mohammadzadeh F, Nazari Soltan Ahmad S, Darabi M (junio de 2019). "Lipidación de Wnt: roles en el tráfico, modulación y función". Revista de fisiología celular . 234 (6): 8040–8054. doi : 10.1002 / jcp.27570 . PMID 30341908 . 
  16. ^ Kurayoshi M, Yamamoto H, Izumi S, Kikuchi A (marzo de 2007). "La palmitoilación postraduccional y la glicosilación de Wnt-5a son necesarias para su señalización" . La revista bioquímica . 402 (3): 515–23. doi : 10.1042 / BJ20061476 . PMC 1863570 . PMID 17117926 .  
  17. ^ Nusse, Roel. "La página de inicio de Wnt" . Consultado el 15 de abril de 2013 .
  18. ^ Sawa H, Korswagen HC (marzo de 2013). "Señalización WNT en C. Elegans" . Wormbook : 1–30. doi : 10.1895 / wormbook.1.7.2 . PMC 5402212 . PMID 25263666 .  
  19. ↑ a b c Rao TP, Kühl M (junio de 2010). "Una descripción actualizada de las vías de señalización Wnt: un preludio para más" . Investigación de circulación . 106 (12): 1798–806. doi : 10.1161 / CIRCRESAHA.110.219840 . PMID 20576942 . 
  20. ^ Schulte G, Bryja V (octubre de 2007). "La familia Frizzled de receptores acoplados a proteína G no convencionales". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 28 (10): 518-25. doi : 10.1016 / j.tips.2007.09.001 . PMID 17884187 . 
  21. ^ Habas R, Dawid IB (febrero de 2005). "Señalización despeinada y Wnt: ¿es el núcleo la frontera final?" . Revista de biología . 4 (1): 2. doi : 10.1186 / jbiol22 . PMC 551522 . PMID 15720723 .  
  22. ^ Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (agosto de 2011). "Desorden enredado: ¿cómo las mutaciones sin sentido en la proteína supresora de tumores APC conducen al cáncer?" . Cáncer molecular . 10 : 101. doi : 10.1186 / 1476-4598-10-101 . PMC 3170638 . PMID 21859464 .  
  23. ↑ Minde DP, Radli M, Forneris F, Maurice MM, Rüdiger SG (2013). Hebilla AM (ed.). "Gran extensión del trastorno en la poliposis coli adenomatosa ofrece una estrategia para proteger la señalización de Wnt contra mutaciones puntuales" . PLOS ONE . 8 (10): e77257. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 877257M . doi : 10.1371 / journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID 24130866 .  
  24. ↑ a b c d MacDonald BT, Tamai K, He X (julio de 2009). "Señalización de Wnt / beta-catenina: componentes, mecanismos y enfermedades" . Célula de desarrollo . 17 (1): 9-26. doi : 10.1016 / j.devcel.2009.06.016 . PMC 2861485 . PMID 19619488 .  
  25. ^ Staal FJ, Clevers H (febrero de 2000). "Factores de transcripción Tcf / Lef durante el desarrollo de células T: funciones únicas y superpuestas". The Hematology Journal . 1 (1): 3–6. doi : 10.1038 / sj.thj.6200001 . PMID 11920163 . 
  26. ^ Kramps T, Peter O, Brunner E, Nellen D, Froesch B, Chatterjee S, Murone M, Züllig S, Basler K (abril de 2002). "La señalización Wnt / wingless requiere el reclutamiento de pygopus mediado por BCL9 / legless al complejo nuclear beta-catenina-TCF" (PDF) . Celular . 109 (1): 47–60. doi : 10.1016 / s0092-8674 (02) 00679-7 . PMID 11955446 .  
  27. ^ Mosimann C, Hausmann G, Basler K (abril de 2006). "Parafibromin / Hyrax activa la transcripción del gen diana Wnt / Wg por asociación directa con beta-catenina / Armadillo" . Celular . 125 (2): 327–41. doi : 10.1016 / j.cell.2006.01.053 . PMID 16630820 . 
  28. ^ van Tienen LM, Mieszczanek J, Fiedler M, Rutherford TJ, Bienz M (marzo de 2017). "Andamio constitutivo de múltiples componentes de mejora de Wnt por Legless / BCL9" . eLife . 6 : e20882. doi : 10.7554 / elife.20882 . PMC 5352222 . PMID 28296634 .  
  29. ^ Söderholm, Simon; Cantù, Claudio (21 de octubre de 2020). "La transcripción dependiente de WNT / β ‐ catenina: un negocio específico de tejido" . Biología y Medicina de Sistemas WIRE . doi : 10.1002 / wsbm.1511 .
  30. ^ Fang D, Hawke D, Zheng Y, Xia Y, Meisenhelder J, Nika H, ​​Mills GB, Kobayashi R, Hunter T, Lu Z (abril de 2007). "La fosforilación de beta-catenina por AKT promueve la actividad transcripcional de beta-catenina" . Revista de Química Biológica . 282 (15): 11221–9. doi : 10.1074 / jbc.M611871200 . PMC 1850976 . PMID 17287208 .  
  31. ^ Cantù C, Valenta T, Hausmann G, Vilain N, Aguet M, Basler K (junio de 2013). "La interacción Pygo2-H3K4me2 / 3 es prescindible para el desarrollo del ratón y la transcripción dependiente de la señalización Wnt" . Desarrollo . 140 (11): 2377–86. doi : 10.1242 / dev.093591 . PMID 23637336 . 
  32. ^ Cantù C, Zimmerli D, Hausmann G, Valenta T, Moor A, Aguet M, Basler K (septiembre de 2014). "Función dependiente de Pax6, pero independiente de la β-catenina, de las proteínas Bcl9 en el desarrollo de la lente de ratón" . Genes y desarrollo . 28 (17): 1879–84. doi : 10.1101 / gad.246140.114 . PMC 4197948 . PMID 25184676 .  
  33. ^ Cantù C, Pagella P, Shajiei TD, Zimmerli D, Valenta T, Hausmann G, Basler K, Mitsiadis TA (febrero de 2017). "Un papel citoplasmático de cofactores transcripcionales Wnt / β-catenina Bcl9, Bcl9l y Pygopus en la formación del esmalte dental" . Señalización científica . 10 (465): eaah4598. doi : 10.1126 / scisignal.aah4598 . PMID 28174279 . 
  34. ^ Gordon MD, Nusse R (agosto de 2006). "Señalización Wnt: múltiples vías, múltiples receptores y múltiples factores de transcripción" . La Revista de Química Biológica . 281 (32): 22429–33. doi : 10.1074 / jbc.R600015200 . PMID 16793760 . 
  35. ^ Sugimura R, Li L (diciembre de 2010). "Señalización de Wnt no canónica en el desarrollo de vertebrados, células madre y enfermedades". Investigación de defectos de nacimiento. Parte C, Embrión hoy . 90 (4): 243–56. doi : 10.1002 / bdrc.20195 . PMID 21181886 . 
  36. ↑ a b c van Amerongen R, Nusse R (octubre de 2009). "Hacia una visión integrada de la señalización Wnt en desarrollo" . Desarrollo . 136 (19): 3205-14. doi : 10.1242 / dev.033910 . PMID 19736321 . 
  37. ^ van Amerongen R, Fuerer C, Mizutani M, Nusse R (septiembre de 2012). "Wnt5a puede activar y reprimir la señalización de Wnt / β-catenina durante el desarrollo embrionario del ratón" . Biología del desarrollo . 369 (1): 101-14. doi : 10.1016 / j.ydbio.2012.06.020 . PMC 3435145 . PMID 22771246 .  
  38. ^ Thrasivoulou C, Millar M, Ahmed A (diciembre de 2013). "Activación del calcio intracelular por múltiples ligandos de Wnt y translocación de β-catenina en el núcleo: un modelo convergente de las vías Wnt / Ca2 + y Wnt / β-catenina" . La Revista de Química Biológica . 288 (50): 35651–9. doi : 10.1074 / jbc.M112.437913 . PMC 3861617 . PMID 24158438 .  
  39. ^ Inoki K, Ouyang H, Zhu T, Lindvall C, Wang Y, Zhang X, Yang Q, Bennett C, Harada Y, Stankunas K, Wang CY, He X, MacDougald OA, You M, Williams BO, Guan KL (septiembre 2006). "TSC2 integra Wnt y señales de energía a través de una fosforilación coordinada por AMPK y GSK3 para regular el crecimiento celular". Celular . 126 (5): 955–68. doi : 10.1016 / j.cell.2006.06.055 . PMID 16959574 . 
  40. ^ Kuroda K, Kuang S, Taketo MM, Rudnicki MA (marzo de 2013). "La señalización canónica de Wnt induce a BMP-4 para especificar la miofibrogénesis lenta de los mioblastos fetales" . Músculo esquelético . 3 (1): 5. doi : 10.1186 / 2044-5040-3-5 . PMC 3602004 . PMID 23497616 .  
  41. ^ Malinauskas T, Jones EY (diciembre de 2014). "Moduladores extracelulares de señalización Wnt" . Opinión actual en biología estructural . 29 : 77–84. doi : 10.1016 / j.sbi.2014.10.003 . PMID 25460271 . 
  42. ^ Gao W, Kim H, Feng M, Phung Y, Xavier CP, Rubin JS, Ho M (agosto de 2014). "Inactivación de la señalización de Wnt por un anticuerpo humano que reconoce las cadenas de heparán sulfato de glypican-3 para la terapia del cáncer de hígado" . Hepatología . 60 (2): 576–87. doi : 10.1002 / hep.26996 . PMC 4083010 . PMID 24492943 .  
  43. ^ Gao W, Xu Y, Liu J, Ho M (mayo de 2016). "Mapeo de epítopos por un anticuerpo de bloqueo de Wnt: evidencia del dominio de unión de Wnt en heparán sulfato" . Informes científicos . 6 : 26245. Código Bibliográfico : 2016NatSR ... 626245G . doi : 10.1038 / srep26245 . PMC 4869111 . PMID 27185050 .  
  44. ^ Gao W, Tang Z, Zhang YF, Feng M, Qian M, Dimitrov DS, Ho M (marzo de 2015). "La inmunotoxina dirigida al glipicano-3 retrocede el cáncer de hígado mediante la inhibición dual de la síntesis de proteínas y señalización Wnt" . Comunicaciones de la naturaleza . 6 : 6536. Bibcode : 2015NatCo ... 6.6536G . doi : 10.1038 / ncomms7536 . PMC 4357278 . PMID 25758784 .  
  45. ^ a b c Li N, Wei L, Liu X, Bai H, Ye Y, Li D, et al. (Abril de 2019). "Un dominio rico en cisteína similar al rizado en Glypican-3 media la unión de Wnt y regula el crecimiento tumoral de carcinoma hepatocelular en ratones" . Hepatología . 70 (4): 1231-1245. doi : 10.1002 / hep.30646 . PMC 6783318 . PMID 30963603 .  
  46. ^ Ho M, Kim H (febrero de 2011). "Glypican-3: un nuevo objetivo para la inmunoterapia contra el cáncer" . Revista europea del cáncer . 47 (3): 333–8. doi : 10.1016 / j.ejca.2010.10.024 . PMC 3031711 . PMID 21112773 .  
  47. ^ Li N, Gao W, Zhang YF, Ho M (noviembre de 2018). "Glypicans como objetivos terapéuticos del cáncer" . Tendencias en cáncer . 4 (11): 741–754. doi : 10.1016 / j.trecan.2018.09.004 . PMC 6209326 . PMID 30352677 .  
  48. ^ Gao, Wei; Xu, Yongmei; Liu, Jian; Ho, Mitchell (17 de mayo de 2016). "Mapeo de epítopos por un anticuerpo de bloqueo de Wnt: evidencia del dominio de unión de Wnt en heparán sulfato" . Informes científicos . 6 : 26245. Código Bibliográfico : 2016NatSR ... 626245G . doi : 10.1038 / srep26245 . ISSN 2045-2322 . PMC 4869111 . PMID 27185050 .   
  49. ↑ Kolluri A, Ho M (2 de agosto de 2019). "El papel de Glypican-3 en la regulación de Wnt, YAP y Hedgehog en cáncer de hígado" . Fronteras en Oncología . 9 : 708. doi : 10.3389 / fonc.2019.00708 . PMC 6688162 . PMID 31428581 .  
  50. ^ Malinauskas T, Aricescu AR, Lu W, Siebold C, Jones EY (julio de 2011). "Mecanismo modular de inhibición de la señalización de Wnt por el factor inhibidor 1 de Wnt" . Naturaleza Biología Molecular y Estructural . 18 (8): 886–93. doi : 10.1038 / nsmb.2081 . PMC 3430870 . PMID 21743455 .  
  51. ^ Malinauskas T (marzo de 2008). "Acoplamiento de ácidos grasos en el dominio WIF del factor inhibidor de Wnt humano-1". Lípidos . 43 (3): 227-30. doi : 10.1007 / s11745-007-3144-3 . PMID 18256869 . 
  52. ↑ a b Minde DP, Radli M, Forneris F, Maurice MM, Rüdiger SG (2013). "Gran extensión del trastorno en la poliposis coli adenomatosa ofrece una estrategia para proteger la señalización de Wnt contra mutaciones puntuales" . PLOS ONE . 8 (10): e77257. Código bibliográfico : 2013PLoSO ... 877257M . doi : 10.1371 / journal.pone.0077257 . PMC 3793970 . PMID 24130866 .  
  53. ↑ a b c d Gilbert SF (2010). Biología del desarrollo (9ª ed.). Sunderland, Mass .: Sinauer Associates. ISBN 9780878933846.
  54. ^ Vasiev B, Balter A, Capellán M, Vidriero JA, Weijer CJ (mayo de 2010). "Modelado de la gastrulación en el embrión de pollo: formación de la racha primitiva" . PLOS ONE . 5 (5): e10571. Código bibliográfico : 2010PLoSO ... 510571V . doi : 10.1371 / journal.pone.0010571 . PMC 2868022 . PMID 20485500 .  
  55. ^ Gilbert SF (2014). "Desarrollo temprano en aves". Biología del desarrollo (10ª ed.). Sunderland (MA): Sinauer Associates.
  56. ^ Ulloa F, Martí E (enero de 2010). "Wnt ganó la guerra: papel antagónico de Wnt sobre Shh controla el patrón dorso-ventral del tubo neural de vertebrados" . Dinámica del desarrollo . 239 (1): 69–76. doi : 10.1002 / dvdy.22058 . PMID 19681160 . 
  57. ^ Zou Y (septiembre de 2004). "Señalización Wnt en la guía de axones". Tendencias en neurociencias . 27 (9): 528–32. doi : 10.1016 / j.tins.2004.06.015 . PMID 15331234 . 
  58. ^ Gordon NK, Gordon R (marzo de 2016). "El orgánulo de diferenciación en embriones: el divisor del estado celular" . Biología teórica y modelado médico . 13 : 11. doi : 10.1186 / s12976-016-0037-2 . PMC 4785624 . PMID 26965444 .  
  59. ^ Gordon N, Gordon, R (2016). Explicación de la embriogénesis . Singapur: World Scientific Publishing . págs. 580–591. doi : 10.1142 / 8152 . ISBN 978-981-4740-69-2.
  60. ↑ a b Nusse R (mayo de 2008). "Señalización Wnt y control de células madre" . Investigación celular . 18 (5): 523–7. doi : 10.1038 / cr.2008.47 . PMID 18392048 . 
  61. ^ Bakre MM, Hoi A, Mong JC, Koh YY, Wong KY, Stanton LW (octubre de 2007). "Generación de progenitores mesendodérmicos multipotenciales a partir de células madre embrionarias de ratón a través de la activación sostenida de la vía Wnt" . La Revista de Química Biológica . 282 (43): 31703–12. doi : 10.1074 / jbc.M704287200 . PMID 17711862 . 
  62. ^ Woll PS, Morris JK, Painschab MS, Marcus RK, Kohn AD, Biechele TL, Moon RT, Kaufman DS (enero de 2008). "La señalización Wnt promueve el desarrollo de células hematoendoteliales a partir de células madre embrionarias humanas" . Sangre . 111 (1): 122–31. doi : 10.1182 / sangre-2007-04-084186 . PMC 2200802 . PMID 17875805 .  
  63. ^ Schneider VA, Mercola M (febrero de 2001). "El antagonismo de Wnt inicia la cardiogénesis en Xenopus laevis" . Genes y desarrollo . 15 (3): 304-15. doi : 10.1101 / gad.855601 . PMC 312618 . PMID 11159911 .  
  64. ^ Marvin MJ, Di Rocco G, Gardiner A, Bush SM, Lassar AB (febrero de 2001). "La inhibición de la actividad de Wnt induce la formación de corazón a partir del mesodermo posterior" . Genes y desarrollo . 15 (3): 316–27. doi : 10.1101 / gad.855501 . PMC 312622 . PMID 11159912 .  
  65. ^ Ueno S, Weidinger G, Osugi T, Kohn AD, Golob JL, Pabon L, Reinecke H, Moon RT, Murry CE (junio de 2007). "Papel bifásico para la señalización de Wnt / beta-catenina en la especificación cardíaca en pez cebra y células madre embrionarias" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (23): 9685–90. Código Bibliográfico : 2007PNAS..104.9685U . doi : 10.1073 / pnas.0702859104 . PMC 1876428 . PMID 17522258 .  
  66. ^ Willems E, Spiering S, Davidovics H, Lanier M, Xia Z, Dawson M, Cashman J, Mercola M (agosto de 2011). "Los inhibidores de moléculas pequeñas de la vía Wnt promueven potentemente los cardiomiocitos del mesodermo derivado de células madre embrionarias humanas" . Investigación de circulación . 109 (4): 360–4. doi : 10.1161 / CIRCRESAHA.111.249540 . PMC 3327303 . PMID 21737789 .  
  67. ^ Burridge PW, Matsa E, Shukla P, Lin ZC, Churko JM, Ebert AD, Lan F, Diecke S, Huber B, Mordwinkin NM, Plews JR, Abilez OJ, Cui B, Gold JD, Wu JC (agosto de 2014). "Generación químicamente definida de cardiomiocitos humanos" . Métodos de la naturaleza . 11 (8): 855–60. doi : 10.1038 / nmeth.2999 . PMC 4169698 . PMID 24930130 .  
  68. ^ Kaldis P, Pagano M (diciembre de 2009). "Señalización Wnt en mitosis". Célula de desarrollo . 17 (6): 749–50. doi : 10.1016 / j.devcel.2009.12.001 . PMID 20059944 . 
  69. ^ Willert K, Jones KA (junio de 2006). "Wnt señalización: ¿el partido está en el núcleo?" . Genes y desarrollo . 20 (11): 1394–404. doi : 10.1101 / gad.1424006 . PMID 16751178 . 
  70. ↑ Hodge, Russ (25 de enero de 2016). "Hackear los programas de células madre cancerosas" . medicalxpress.com . Medical Express . Consultado el 12 de febrero de 2016 .
  71. ^ Schambony A, Wedlich D (2013). Señalización Wnt y migración celular . Madame Curie Bioscience Database . Landes Bioscience . Consultado el 7 de mayo de 2013 .
  72. ^ Micalizzi DS, Farabaugh SM, Ford HL (junio de 2010). "Transición epitelio-mesenquimal en el cáncer: paralelos entre el desarrollo normal y la progresión tumoral" . Revista de biología y neoplasia de la glándula mamaria . 15 (2): 117–34. doi : 10.1007 / s10911-010-9178-9 . PMC 2886089 . PMID 20490631 .  
  73. ^ Abiola M, Favier M, Christodoulou-Vafeiadou E, Pichard AL, Martelly I, Guillet-Deniau I (diciembre de 2009). "La activación de la señalización de Wnt / beta-catenina aumenta la sensibilidad a la insulina a través de una regulación recíproca de Wnt10b y SREBP-1c en las células del músculo esquelético" . PLOS ONE . 4 (12): e8509. Código Bibliográfico : 2009PLoSO ... 4.8509A . doi : 10.1371 / journal.pone.0008509 . PMC 2794543 . PMID 20041157 .  
  74. ^ Milosevic, V. et al. Los circuitos autocrinos Wnt / IL-1β / IL-8 controlan la quimiorresistencia en las células que inician el mesotelioma mediante la inducción de ABCB5.Int. J. Cáncer, https://doi.org/10.1002/ijc.32419
  75. ^ Howe LR, Brown AM (enero de 2004). "Señalización Wnt y cáncer de mama" . Biología y terapia del cáncer . 3 (1): 36–41. doi : 10.4161 / cbt.3.1.561 . PMID 14739782 . 
  76. ^ Taketo MM (abril de 2004). "Apagando el cáncer activado por señal Wnt" . Genética de la naturaleza . 36 (4): 320–2. doi : 10.1038 / ng0404-320 . PMID 15054482 . 
  77. ^ DiMeo TA, Anderson K, Phadke P, Fan C, Feng C, Perou CM, Naber S, Kuperwasser C (julio de 2009). "Una firma de metástasis pulmonar novedosa vincula la señalización de Wnt con la autorrenovación de las células cancerosas y la transición epitelial-mesenquimal en el cáncer de mama basal" . Investigación del cáncer . 69 (13): 5364–73. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-4135 . PMC 2782448 . PMID 19549913 .  
  78. ^ Anastas JN, Moon RT (enero de 2013). "Vías de señalización WNT como dianas terapéuticas en cáncer". Reseñas de la naturaleza. Cáncer . 13 (1): 11-26. doi : 10.1038 / nrc3419 . PMID 23258168 . 
  79. ^ Welters HJ, Kulkarni RN (diciembre de 2008). "Señalización Wnt: relevancia para la biología de las células beta y la diabetes". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 19 (10): 349–55. doi : 10.1016 / j.tem.2008.08.004 . PMID 18926717 . 
  80. ^ Yoon JC, Ng A, Kim BH, Bianco A, Xavier RJ, Elledge SJ (julio de 2010). "La señalización Wnt regula la fisiología mitocondrial y la sensibilidad a la insulina" . Genes y desarrollo . 24 (14): 1507-18. doi : 10.1101 / gad.1924910 . PMC 2904941 . PMID 20634317 .  
  81. ^ Zhai L, Ballinger SW, Messina JL (marzo de 2011). "Papel de las especies reactivas de oxígeno en la resistencia a la insulina inducida por lesiones" . Endocrinología molecular . 25 (3): 492–502. doi : 10.1210 / me.2010-0224 . PMC 3045736 . PMID 21239612 .  
  82. ^ Grant SF, Thorleifsson G, Reynisdottir I, Benediktsson R, Manolescu A, Sainz J, et al. (Marzo de 2006). "La variante del gen del factor de transcripción 7-like 2 (TCF7L2) confiere riesgo de diabetes tipo 2". Genética de la naturaleza . 38 (3): 320–3. doi : 10.1038 / ng1732 . PMID 16415884 . 

Lectura adicional [ editar ]

  • Milosevic V y col. (Enero de 2020). "Los circuitos autocrinos Wnt / IL-1β / IL-8 controlan la quimiorresistencia en las células que inician el mesotelioma induciendo ABCB5" . En t. J. Cancer . 146 (1): 192-207. doi : 10.1002 / ijc.32419 .
  • Dinasarapu AR, Saunders B, Ozerlat I, Azam K, Subramaniam S (junio de 2011). "Páginas de la molécula de puerta de enlace de señalización - una perspectiva del modelo de datos" . Bioinformática . 27 (12): 1736–8. doi : 10.1093 / bioinformática / btr190 . PMC  3106186 . PMID  21505029 .

Enlaces externos [ editar ]

  • Wnt + Proteins en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .