La proteína proto-oncogén N-myc también conocida como N-Myc o proteína básica hélice-bucle-hélice 37 (bHLHe37), es una proteína que en humanos está codificada por el gen MYCN .
El gen MYCN es un miembro de la familia MYC de factores de transcripción y codifica una proteína con un dominio básico hélice-bucle-hélice ( bHLH ). Esta proteína se encuentra en el núcleo celular y debe dimerizarse con otra proteína bHLH para unirse al ADN. [5] N-Myc se expresa en gran medida en el cerebro fetal y es fundamental para el desarrollo normal del cerebro. [6]
El gen MYCN tiene un ARN antisentido, N-cym o MYCNOS , transcrito de la hebra opuesta que puede traducirse para formar un producto proteico. [7] N-Myc y MYCNOS están co-regulados tanto en el desarrollo normal como en las células tumorales, por lo que es posible que las dos transcripciones estén funcionalmente relacionadas. [8] Se ha demostrado que el ARN antisentido codifica una proteína, denominada NCYM, que se originó de novoy es específico para humanos y chimpancés. Esta proteína NCYM inhibe GSK3b y, por lo tanto, evita la degradación de MYCN. Los ratones transgénicos que albergan el par MYCN/NCYM humano a menudo muestran neuroblastomas con metástasis a distancia, que son atípicos para los ratones normales. Por lo tanto, NCYM representa un raro ejemplo de un gen de novo que ha adquirido una función molecular y desempeña un papel importante en la oncogénesis. [9]
La amplificación y la sobreexpresión de N-Myc pueden conducir a la tumorigénesis. El exceso de N-Myc se asocia con una variedad de tumores, en particular los neuroblastomas , en los que los pacientes con amplificación del gen N-Myc tienden a tener malos resultados. [10] [11] [12] MYCN también se puede activar en el neuroblastoma y otros tipos de cáncer a través de una mutación somática. [13]Curiosamente, el perfil reciente de H3K27ac de todo el genoma en muestras de NB derivadas de pacientes reveló cuatro subtipos epigenéticos distintos impulsados por SE, caracterizados por sus propias y específicas redes reguladoras maestras. Tres de ellos llevan el nombre de los grupos clínicos conocidos: NB con MYCN amplificado, MYCN no amplificado de alto riesgo y MYCN no amplificado de bajo riesgo, mientras que el cuarto muestra características celulares que se asemejan a los precursores de células de Schwann multipotentes. Curiosamente, el gen de ciclina CCND1 se reguló a través de SE distintos y compartidos en los diferentes subtipos y, lo que es más importante, algunos tumores mostraron señales pertenecientes a múltiples firmas epigenéticas, lo que sugiere que es probable que el paisaje epigenético contribuya a la heterogeneidad intratumoral. [14]
N-Myc también está estabilizado por aurora A que lo protege de la degradación. [17] Se están desarrollando fármacos que se dirigen a esta interacción y están diseñados para cambiar la conformación de la aurora A . El cambio conformacional en Aurora A conduce a la liberación de N-Myc, que luego se degrada de manera dependiente de la ubiquitina . [18]
Al ser independiente de la interacción MYCN/MAX, MYCN también es un co-regulador transcripcional de p53 en el neuroblastoma amplificado por MYCN. [ cita requerida ] MYCN altera la transcripción de los genes diana p53 que regulan las respuestas de apoptosis y la reparación del daño del ADN en el ciclo celular. Esta interacción MYCN-p53 se produce mediante la unión exclusiva de MYCN a los dominios C-terminales de p53 tetramérico. Como modificación postraduccional, la unión de MYCN a los dominios C-terminales de p53 tetramérico afecta la selectividad del promotor de p53 e interfiere con la unión de otros cofactores a esta región. [19]