NS5A (Hepacivirus)
De Wikipedia, la enciclopedia libre
  (Redirigido desde NS5A )
Saltar a navegación Saltar a búsqueda
Genoma del VHC

La proteína no estructural 5A ( NS5A ) es una fosfoproteína hidrófila rica en prolina que se une a zinc y que desempeña un papel clave en la replicación del ARN del virus de la hepatitis C. [1] [2] Parece ser una forma dimérica sin trans hélices -membrane. [3]

Estructura

La NS5A se deriva de una poliproteína grande que se traduce del genoma del VHC y se somete a un procesamiento posterior a la traducción mediante la proteasa viral de la proteína no estructural 3 (NS3) . [4] A pesar de que no se atribuye actividad enzimática inherente a la NS5A, su función está mediada por la interacción con otras proteínas virales y celulares no estructurales (NS). [2] [4] NS5A tiene dos formas fosforiladas: p56 y p58, que difieren en la movilidad electroforética. [3] p56 es fosforilada basalmente por la proteína quinasa celular del huésped en el centro y cerca del terminal C, mientras que p58 es una forma de NS5A hiperfosforilada en el centro de la región rica en serina. [3]La espectrometría de masas de proteínas identificó varios residuos de serina fosforilada en esta región, incluidas las serinas 225, 229, 232 y 235 responsables de la hiperfosforilación de NS5A. [5] Una serie de anticuerpos específicos de fosforilación confirmó su fosforilación en las células infectadas. [6] [7] [8] [9] Se ha predicho que los 30 aa N-terminales de NS5A forman una hélice α anfipática con una característica muy conservada, que es esencial para modular la asociación entre NS5A y la membrana ER . [3] [4] Se ha informado que la región determinante de la sensibilidad a IFN (ISDR) en el C-terminal de NS5A realiza fuertes trans-actividades de activación, lo que sugiere que NS5A probablemente funciona como un activador transcripcional . [3]

NS5A tiene tres dominios estructuralmente diferentes: el dominio I demostró ser una estructura dimérica alternativa mediante cristalografía , mientras que los dominios II y III permanecieron desplegados. [1] Además, la flexibilidad conformacional de NS5A juega un papel importante en múltiples etapas de la infección por VHC. [1] También es posible que NS5A sea un componente crítico durante la replicación del VHC y la localización subcelular, lo que puede arrojar luz sobre el ciclo de vida del VHC que no se conoce bien. [1] [4] Además, se ha demostrado que NS5A modula la actividad polimerasa de NS5B , una ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) . [3] Curiosamente, NS5A puede ser una proteína de unión al ARN.porque es capaz de unirse a la 3'UTR de las cadenas de ARN del VHC más y menos. [3] Además, NS5A es un mediador clave en la regulación de la función y actividad de la célula huésped tras la infección por VHC . [4] Por lo tanto, NS5A se ha estudiado ampliamente en la investigación del VHC también debido a su capacidad para regular la respuesta al interferón (IFN) de las células huésped. Debido a que NS5A ejerce efectos funcionalmente esenciales en la regulación de la replicación, ensamblaje y salida viral, se ha considerado un objetivo farmacológico potencial para la intervención terapéutica antiviral. [1] [4] De hecho, los fármacos de molécula pequeña dirigidos eficazmente a NS5A mostraron una potencia mucho mayor en el control de la infección por VHC que otros fármacos.[1] Por lo tanto, las investigaciones relacionadas con la NS5A tendrían implicaciones importantes en el diseño de fármacos de una sola molécula y en las terapias de combinación de antivirales de acción directa (DAA) sin pegIFN. [1]

Como objetivo de las drogas

Muchos fármacos antivirales se dirigen a la NS5A, por ejemplo, para tratar la hepatitis C ; A menudo se describen como inhibidores de NS5A y, a menudo, se usan en combinación con inhibidores de NS5B :

  • Daclatasvir , aprobación de la FDA el 24 de julio de 2015
  • Elbasvir , aprobación de la FDA el 28 de enero de 2016, para los genotipos 1 y 4 de la hepatitis C.
  • Ledipasvir
  • MK-8408
  • Odalasvir
  • Ombitasvir
  • Ravidasvir
  • Samatasvir
  • Velpatasvir

Complementación intragénica

Múltiples copias de un polipéptido codificado por un gen a menudo pueden formar un agregado denominado multímero. Cuando un multímero se forma a partir de polipéptidos producidos por dos alelos mutantes diferentes de un gen particular, el multímero mixto puede exhibir una mayor actividad funcional que los multímeros sin mezclar formados por cada uno de los mutantes solo. Cuando un multímero mixto muestra una mayor funcionalidad en relación con los multímeros no mezclados, el fenómeno se denomina complementación intragénica .

La proteína NS5A es un multímero, un dímero en este caso, y Fridell et al. [10] Sobre la base de pruebas de complementación por pares entre diferentes alelos mutantes NS5A, identificaron tres grupos de complementación que se consideraron para definir tres funciones distintas y separables genéticamente de NS5A en la replicación del ARN .

Ver también

  • Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de NS5A

Referencias

  1. ^ a b c d e f g Belda, O; Targett-Adams, P (2012). "Inhibidores de moléculas pequeñas de la proteína NS5A codificada por el virus de la hepatitis C". Investigación de virus . 170 (1–2): 1–14. doi : 10.1016 / j.virusres.2012.09.007 . PMID  23009750 .
  2. ^ a b Huang, Y; Staschke, K; De Francesco, R; Tan, SL (2007). "Fosforilación de la proteína no estructural NS5A del virus de la hepatitis C: ¿un nuevo paradigma para la replicación del ARN viral dependiente de la fosforilación?". Virología . 364 (1): 1–9. doi : 10.1016 / j.virol.2007.01.042 . hdl : 2434/662845 . PMID 17400273 . 
  3. ^ a b c d e f g MacDonald, A; Harris, M (2004). "Virus de la hepatitis C NS5A: cuentos de una proteína promiscua" . La Revista de Virología General . 85 (Parte 9): 2485–502. doi : 10.1099 / vir.0.80204-0 . PMID 15302943 . 
  4. ^ a b c d e f Él, Y; Staschke, KA; Tan, SL; Tan, SL (2006). "HCV NS5A: un regulador multifuncional de las vías celulares y la replicación del virus". Virus de la hepatitis C: genomas y biología molecular . Horizon Bioscience. PMID 21250384 . Consultado el 8 de enero de 2021 . 
  5. ^ Chong, hombre Weng; Hsu, Shih-Chin; Kao, Wei-Ting; Lo, Chieh-Wen; Lee, Kuan-Ying; Shao, Jheng-Syuan; Chen, Yi-Hung; Chang, Justin; Chen, Steve S.-L .; Yu, Ming-Jiun (19 de febrero de 2016). "La fosfoproteómica identificó un sitio de fosforilación NS5A involucrado en la replicación del virus de la hepatitis C" . La revista de química biológica . 291 (8): 3918–3931. doi : 10.1074 / jbc.M115.675413 . ISSN 1083-351X . PMC 4759171 . PMID 26702051 .   
  6. ^ Hsu, Shih-Chin; Lo, Chieh-Wen; Pan, Ting-Chun; Lee, Kuan-Ying; Yu, Ming-Jiun (15 de julio de 2017). "La serina 235 es el sitio primario de hiperfosforilación NS5A responsable de la replicación del virus de la hepatitis C" . Revista de Virología . 91 (14). doi : 10.1128 / JVI.00194-17 . ISSN 1098-5514 . PMC 5487554 . PMID 28446668 .   
  7. ^ Hsu, Shih-Chin; Tsai, Chia-Ni; Lee, Kuan-Ying; Pan, Ting-Chun; Lo, Chieh-Wen; Yu, Ming-Jiun (15 de octubre de 2018). "Fosforilación secuencial S232 / S235 / S238 de la proteína no estructural 5A del virus de la hepatitis C" . Revista de Virología . 92 (20). doi : 10.1128 / JVI.01295-18 . ISSN 1098-5514 . PMC 6158443 . PMID 30089697 .   
  8. ^ Tsai, Chia-Ni; Pan, Ting-Chun; Chiang, Cho-Han; Yu, Chun-Chiao; Su, Shih-Han; Yu, Ming-Jiun (1 de diciembre de 2019). "La serina 229 equilibra la proteína no estructural NS5A del virus de la hepatitis C entre estados hipo e hiperfosforilados" . Revista de Virología . 93 (23). doi : 10.1128 / JVI.01028-19 . ISSN 1098-5514 . PMC 6854479 . PMID 31511391 .   
  9. ^ Chiang, Cho-Han; Lai, Yen-Ling; Huang, Yu-Ning; Yu, Chun-Chiao; Lu, Christine C .; Yu, Guann-Yi; Yu, Ming-Jiun (15 de septiembre de 2020). "La fosforilación secuencial de la proteína NS5A del virus de la hepatitis C depende de la autoescisión mediada por NS3 entre NS3 y NS4A" . Revista de Virología . 94 (19). doi : 10.1128 / JVI.00420-20 . ISSN 1098-5514 . PMC 7495366 . PMID 32699091 .   
  10. ^ Fridell RA, Valera L, Qiu D, Kirk MJ, Wang C, Gao M. Complementación intragénica de los alelos con replicación defectuosa del ARN NS5A del virus de la hepatitis C. J Virol. 2013; 87 (4): 2320-2329. doi: 10.1128 / JVI.02861-12
Obtenido de " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=NS5A_(Hepacivirus)&oldid=1037141394 "
Contribute a better translation