La proteína no estructural 5B ( NS5B ) es una proteína viral que se encuentra en el virus de la hepatitis C (VHC). [1] Es una ARN polimerasa dependiente de ARN , que tiene la función clave de replicar el ARN viral del VHC utilizando la hebra de ARN viral positiva como plantilla para catalizar la polimerización de los ribonucleósidos trifosfatos (rNTP) durante la replicación del ARN . [2] [3] [4] Se han determinado varias estructuras cristalinas de la polimerasa NS5B en varias formas cristalinas basándose en la misma secuencia de consenso BK (HCV-BK, genotipo 1). [5]La estructura se puede representar mediante la forma de una mano derecha con los dedos, la palma y el pulgar. El sitio activo rodeado, exclusivo de NS5B, está contenido dentro de la estructura de la palma de la proteína. Estudios recientes sobre la estructura de la cepa J4 (HC-J4) de la proteína NS5B, genotipo 1b, indican la presencia de un sitio activo donde se produce un posible control de la unión de nucleótidos y el inicio de la síntesis de novo de ARN. De-novo agrega los cebadores necesarios para el inicio de la replicación del ARN. [6]
Fármacos dirigidos a NS5B
Varios medicamentos, ya sea en el mercado o en diversas etapas de investigación, se dirigen a NS5B como un medio para prevenir una mayor replicación del ARN viral y, por lo tanto, tratar o curar el VHC: [7]
- Beclabuvir , actualmente en ensayos clínicos .
- Dasabuvir (Viekira Pak), no nucleósido / nucleótido análogo, aprobado por la FDA en diciembre de 2014 (sólo en combinación con ombitasvir , paritaprevir , y ritonavir ).
- Deleobuvir , desarrollo terminado.
- Filibuvir , desarrollo terminado.
- Radalbuvir , actualmente en ensayos clínicos.
- Setrobuvir , desarrollo terminado.
- Sofosbuvir (Sovaldi; Harvoni (combinación con ledipasvir )): análogo de nucleótido, aprobado por la FDA en diciembre de 2013.
Referencias
- ^ Gehring S, Gregory SH, Wintermeyer P, Aloman C, Wands JR (diciembre de 2008). "Generación de respuestas inmunes contra el VHC utilizando células dendríticas que contienen micropartículas recubiertas de proteína NS5" . Clin. Vaccine Immunol . 16 (2): 163–71. doi : 10.1128 / CVI.00287-08 . PMC 2643538 . PMID 19091993 .
- ^ Jin, Z; Leveque, V; Ma, H; Johnson, KA; Klumpp, K (2012). "Ensamblaje, purificación y análisis cinético pre-estado estacionario del complejo de elongación de la ARN polimerasa activa dependiente de ARN" . Revista de Química Biológica . 287 (13): 10674–83. doi : 10.1074 / jbc.M111.325530 . PMC 3323022 . PMID 22303022 .
- ^ Moradpour, D; Penin, F; Rice, CM (2007). "Replicación del virus de la hepatitis C". Reseñas de la naturaleza. Microbiología . 5 (6): 453–63. doi : 10.1038 / nrmicro1645 . PMID 17487147 .
- ^ Rigat, K .; Wang, Y .; Hudyma, TW; Ding, M .; Zheng, X .; Gentles, RG; Beno, BR; Gao, M .; Roberts, SB (2010). "Cambios inducidos por ligando en la estructura de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C". Investigación antiviral . 88 (2): 197–206. doi : 10.1016 / j.antiviral.2010.08.014 . PMID 20813137 .
- ^ Biswal, BK; Cherney, MM; Wang, M .; Chan, L .; Yannopoulos, CG; Bilimoria, D .; Nicolas, O .; Bedard, J .; James, MN (2005). "Las estructuras cristalinas del genotipo 2a de la ARN polimerasa dependiente de ARN del virus de la hepatitis C revelan dos conformaciones y sugieren mecanismos de inhibición por inhibidores no nucleósidos" . La revista de química biológica . 280 (18): 18202–18210. doi : 10.1074 / jbc.M413410200 . PMID 15746101 .
- ^ O'Farrell, D; Trowbridge, R; Rowlands, D; Jäger, J (2003). "Complejos de sustrato de la polimerasa de ARN del virus de la hepatitis C (HC-J4): evidencia estructural para la importación de nucleótidos y la iniciación de novo". Revista de Biología Molecular . 326 (4): 1025–35. doi : 10.1016 / s0022-2836 (02) 01439-0 . PMID 12589751 .
- ^ Biswal, BK; Wang, M; Cherney, MM; Chan, L; Yannopoulos, CG; Bilimoria, D; Bedard, J; James, MN (2006). "Los inhibidores no nucleósidos que se unen a la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C revelan un nuevo mecanismo de inhibición". Revista de Biología Molecular . 361 (1): 33–45. doi : 10.1016 / j.jmb.2006.05.074 . PMID 16828488 .