Complejo respiratorio I
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Mecanismo de NADH deshidrogenasa: 1. Los siete centros primarios de azufre de hierro sirven para transportar electrones desde el sitio de deshidratación de NADH a ubiquinona. Tenga en cuenta que N7 no se encuentra en eucariotas. 2. Hay una reducción de ubiquinona (CoQ) a ubiquinol (CoQH 2 ). 3. La energía de la reacción redox da como resultado un cambio conformacional que permite que los iones de hidrógeno pasen a través de cuatro canales de hélice transmembrana.

El complejo respiratorio I , EC 7.1.1.2 (también conocido como NADH: ubiquinona oxidorreductasa , NADH deshidrogenasa tipo I y complejo mitocondrial I ) es el primer gran complejo proteico de las cadenas respiratorias de muchos organismos, desde bacterias hasta humanos. Cataliza la transferencia de electrones desde NADH a la coenzima Q10 (CoQ10) y transloca protones a través de la membrana mitocondrial interna en eucariotas o la membrana plasmática de bacterias.

Complejo respiratorio I
Identificadores
SímboloComplejo respiratorio I
Superfamilia OPM246
Proteína OPM6g72
Membranome255
NADH: ubiquinona reductasa ( translocación de H + ).
Identificadores
CE no.1.6.5.3
Bases de datos
IntEnzVista IntEnz
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FÁCILNiceZyme vista
KEGGEntrada KEGG
MetaCyccamino metabólico
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NCBIproteinas

Esta enzima es esencial para el funcionamiento normal de las células y las mutaciones en sus subunidades conducen a una amplia gama de trastornos neuromusculares y metabólicos hereditarios. Los defectos en esta enzima son responsables del desarrollo de varios procesos patológicos como el daño por isquemia / reperfusión ( ictus e infarto cardíaco ), enfermedad de Parkinson y otros.

Función

NAD + a NADH.
FMN a FMNH 2 .
CoQ a CoQH 2 .

El complejo I es la primera enzima de la cadena de transporte de electrones mitocondrial . Hay tres enzimas transductoras de energía en la cadena de transporte de electrones: NADH: ubiquinona oxidorreductasa (complejo I), coenzima Q - citocromo c reductasa (complejo III) y citocromo c oxidasa (complejo IV). [1] El complejo I es la enzima más grande y complicada de la cadena de transporte de electrones. [2]

La reacción catalizada por el complejo I es:

NADH + H + + de CoQ + 4H + en → NAD + + CoQH 2 + 4H + cabo

En este proceso, el complejo transloca cuatro protones a través de la membrana interna por molécula de NADH oxidado , [3] [4] [5] ayudando a construir la diferencia de potencial electroquímico usada para producir ATP . El complejo I de Escherichia coli (NADH deshidrogenasa) es capaz de translocación de protones en la misma dirección al Δψ establecido , lo que demuestra que en las condiciones probadas, el ion de acoplamiento es H + . [6] Se observó transporte de Na + en la dirección opuesta, y aunque Na +no era necesaria para las actividades catalíticas o de transporte de protones, su presencia aumentaba estas últimas. H + fue translocado por el complejo I de Paracoccus denitrificans , pero en este caso, el transporte de H + no fue influenciado por Na + y no se observó transporte de Na + . Posiblemente, el complejo I de E. coli tiene dos sitios de acoplamiento de energía (uno independiente de Na + y el otro dependiente de Na + ), como se observa para el complejo I de Rhodothermus marinus , mientras que el mecanismo de acoplamiento de la enzima P. denitrificans es completamente Na +independiente. También es posible que otro transportador catalice la absorción de Na + . La transducción de energía del complejo I por bombeo de protones puede no ser exclusiva de la enzima R. marinus . La actividad anti - puerto de Na + / H + parece no ser una propiedad general del complejo I. [6] Sin embargo, la existencia de la actividad de translocación de Na + del complejo I todavía está en duda.

La reacción se puede revertir, conocida como reducción de NAD + soportada por succinato aeróbico por ubiquinol, en presencia de un potencial de membrana alto, pero el mecanismo catalítico exacto sigue siendo desconocido. La fuerza impulsora de esta reacción es un potencial a través de la membrana que puede mantenerse por hidrólisis de ATP o por complejos III y IV durante la oxidación del succinato. [7]

El complejo I puede tener un papel en el desencadenamiento de la apoptosis . [8] De hecho, se ha demostrado que existe una correlación entre las actividades mitocondriales y la muerte celular programada (PCD) durante el desarrollo del embrión somático. [9]

El complejo I no es homólogo a la familia NADH deshidrogenasa (NDH) translocadora de Na + ( TC # 3.D.1 ), un miembro de la superfamilia Mrp transportadora de Na + .

Como resultado de la oxidación de dos moléculas de NADH a NAD +, el Complejo IV puede producir tres moléculas de ATP aguas abajo en la cadena respiratoria.

Mecanismo

Mecanismo general

Todas las reacciones redox tienen lugar en el dominio hidrófilo del complejo I. El NADH se une inicialmente al complejo I y transfiere dos electrones al grupo protésico de mononucleótidos de flavina (FMN) de la enzima, creando FMNH 2 . El aceptor de electrones, el anillo de isoaloxazina, del FMN es idéntico al del FAD . Luego, los electrones se transfieren a través del FMN a través de una serie de grupos de hierro-azufre (Fe-S), [10] y finalmente a la coenzima Q10 (ubiquinona). Este flujo de electrones cambia el estado redox de la proteína, induciendo cambios conformacionales de la proteína que altera los valores de p K de la cadena lateral ionizable y hace que se bombeen cuatro iones de hidrógeno fuera de la matriz mitocondrial.[11] La ubiquinona (CoQ) acepta que dos electrones se reduzcan a ubiquinol (CoQH 2 ). [1]

Mecanismo de transferencia de electrones

La ruta propuesta para el transporte de electrones antes de la reducción de ubiquinona es la siguiente: NADH - FMN - N3 - N1b - N4 - N5 - N6a - N6b - N2 - Q, donde Nx es una convención de etiquetado para grupos de azufre de hierro. [10] El alto potencial de reducción del grupo N2 y la relativa proximidad de los otros grupos en la cadena permiten una transferencia de electrones eficiente a larga distancia en la proteína (con tasas de transferencia de NADH al grupo N2 hierro-azufre de aproximadamente 100 μs). [12] [13]

La dinámica de equilibrio del Complejo I está impulsada principalmente por el ciclo redox de quinona. En condiciones de alta fuerza motriz de protones (y, en consecuencia, un grupo concentrado de ubiquinol), la enzima funciona en la dirección inversa. El ubiquinol se oxida a ubiquinona y los protones liberados resultantes reducen la fuerza motriz del protón. [14]

Mecanismo de translocación de protones

El acoplamiento de la translocación de protones y el transporte de electrones en el Complejo I se propone actualmente como indirecto (cambios conformacionales de largo alcance) en oposición a directo (intermedios redox en las bombas de hidrógeno como en los grupos hemo de los Complejos III y IV ). [10]La arquitectura de la región hidrófoba del complejo I muestra múltiples transportadores de protones que están interconectados mecánicamente. Los tres componentes centrales que se cree que contribuyen a este evento de cambio conformacional de largo alcance son el grupo de hierro-azufre N2 acoplado al pH, la reducción de quinonas y las subunidades de hélice transmembrana del brazo de la membrana. La transducción de cambios conformacionales para impulsar los transportadores transmembrana unidos por una "biela" durante la reducción de ubiquinona puede representar dos o tres de los cuatro protones bombeados por NADH oxidado. El protón restante debe bombearse mediante acoplamiento directo en el sitio de unión de ubiquinona. Se propone que los mecanismos de acoplamiento directo e indirecto explican el bombeo de los cuatro protones. [15]

La proximidad del grupo N2 a un residuo de cisteína cercano da como resultado un cambio conformacional tras la reducción de las hélices cercanas, lo que lleva a cambios pequeños pero importantes en la conformación general de la proteína. [16] Otros estudios de resonancia paramagnética de electrones de la transferencia de electrones han demostrado que la mayor parte de la energía que se libera durante la posterior reducción de CoQ se encuentra en el paso final de formación de ubiquinol a partir de la semiquinona , lo que proporciona evidencia del mecanismo de translocación de H + de "golpe único" ( es decir, los cuatro protones se mueven a través de la membrana al mismo tiempo). [14] [17] Las teorías alternativas sugieren un "mecanismo de dos tiempos" donde cada paso de reducción (semiquinona y ubiquinol ) da como resultado un golpe de dos protones que ingresan al espacio intermembrana. [18] [19]

El ubiquinol resultante localizado en el dominio de la membrana interactúa con residuos cargados negativamente en el brazo de la membrana, estabilizando los cambios conformacionales. [10] Se ha propuesto un mecanismo antiportador ( intercambio de Na + / H + ) utilizando evidencia de residuos de Asp conservados en el brazo de la membrana. [20] La presencia de residuos de Lys, Glu e His permite la activación de protones (una protonación seguida de un evento de desprotonación a través de la membrana) impulsado por el pK a de los residuos. [10]

Composición y estructura

NADH: la ubiquinona oxidorreductasa es el mayor de los complejos respiratorios. En los mamíferos , la enzima contiene 44 proteínas de membrana periférica solubles en agua separadas, que están ancladas a los constituyentes integrales de la membrana. De particular importancia funcional son el grupo de prótesis de flavina (FMN) y ocho grupos de hierro-azufre (FeS). De las 44 subunidades, siete están codificadas por el genoma mitocondrial . [21] [22] [23]

La estructura tiene forma de "L" con un dominio de membrana largo (con alrededor de 60 hélices transmembrana) y un dominio hidrófilo (o periférico), que incluye todos los centros redox conocidos y el sitio de unión a NADH. [24] Las trece de las proteínas de E. coli , que comprenden la NADH deshidrogenasa I, están codificadas dentro del operón nuo y son homólogas a las subunidades del complejo I mitocondrial. Las subunidades de tipo antiportador NuoL / M / N contienen cada una 14 hélices transmembrana (TM) conservadas. Dos de ellos son discontinuos, pero la subunidad NuoL contiene una hélice α anfipática de 110 Å de largo, que abarca toda la longitud del dominio. La subunidad, NuoL, está relacionada con los antiportadores Na + / H + de TC # 2.A.63.1.1 (PhaA y PhaD).

Tres de las subunidades conservadas unidas a la membrana en la NADH deshidrogenasa están relacionadas entre sí y con los antiportadores de protones de sodio Mrp. El análisis estructural de dos complejos procarióticos I reveló que las tres subunidades contienen cada una catorce hélices transmembrana que se superponen en alineaciones estructurales: la translocación de tres protones puede ser coordinada por una hélice lateral que los conecta. [25]

El complejo I contiene un bolsillo de unión de ubiquinona en la interfaz de las subunidades de 49 kDa y PSST. Cerca del grupo de hierro-azufre N2, el donante de electrones inmediato propuesto para la ubiquinona, una tirosina altamente conservada constituye un elemento crítico del sitio de reducción de quinonas. Una posible ruta de intercambio de quinonas conduce desde el grupo N2 a la hoja beta N-terminal de la subunidad de 49 kDa. [26] Se han secuenciado las 45 subunidades del NDHI bovino. [27] [28] Cada complejo contiene FMN unido no covalentemente, coenzima Q y varios centros de hierro-azufre. Los NDH bacterianos tienen 8-9 centros de hierro-azufre.

Un estudio reciente utilizó espectros de resonancia paramagnética de electrones (EPR) y resonancia doble electrón-electrón (DEER) para determinar la ruta de transferencia de electrones a través de los complejos de hierro-azufre, que se encuentran en el dominio hidrófilo. Siete de estos grupos forman una cadena desde la flavina hasta los sitios de unión de la quinona; el octavo grupo se encuentra al otro lado del flavin y se desconoce su función. Los resultados de EPR y DEER sugieren un perfil de energía potencial alterno o "montaña rusa" para la transferencia de electrones entre los sitios activos y a lo largo de los cúmulos de hierro-azufre, lo que puede optimizar la tasa de viaje de los electrones y permitir una conversión de energía eficiente en el complejo I. [29]

Subunidades conservadas del Complejo I [30]
#Subunidad humana / bovinaProteína humanaDescripción de proteínas ( UniProt )Familia Pfam con proteína humana
Subunidades principales a
1NDUFS7 / PSST / NUKMNDUS7_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] hierro-azufre proteína 7, EC mitocondrial 1.6.5.3 EC 1.6.99.3Pfam PF01058
2NDUFS8 / TYKY / NUIMNDUS8_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] hierro-azufre proteína 8, EC mitocondrial 1.6.5.3 EC 1.6.99.3Pfam PF12838
3NDUFV2 / 24kD / NUHM cNDUV2_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] flavoproteína 2, EC mitocondrial 1.6.5.3 EC 1.6.99.3Pfam PF01257
4NDUFS3 / 30kD / NUGMNDUS3_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] hierro-azufre proteína 3, EC mitocondrial 1.6.5.3 EC 1.6.99.3Pfam PF00329
5NDUFS2 / 49kD / NUCMNDUS2_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] hierro-azufre proteína 2, EC mitocondrial 1.6.5.3 EC 1.6.99.3Pfam PF00346
6NDUFV1 / 51kD / NUBMNDUV1_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] flavoproteína 1, EC mitocondrial 1.6.5.3 EC 1.6.99.3Pfam PF01512
7NDUFS1 / 75kD / NUAMNDUS1_HUMANNADH-ubiquinona oxidorreductasa subunidad de 75 kDa, EC mitocondrial 1.6.5.3 EC 1.6.99.3Pfam PF00384
8ND1 / NU1MNU1M_HUMANNADH-ubiquinona oxidorreductasa cadena 1 EC 1.6.5.3Pfam PF00146
9ND2 / NU2MNU2M_HUMANNADH-ubiquinona oxidorreductasa cadena 2 EC 1.6.5.3Pfam PF00361 , Pfam PF06444
10ND3 / NU3MNU3M_HUMANNADH-ubiquinona oxidorreductasa cadena 3 EC 1.6.5.3Pfam PF00507
11ND4 / NU4MNU4M_HUMANNADH-ubiquinona oxidorreductasa cadena 4 EC 1.6.5.3Pfam PF01059 , Pfam PF00361
12ND4L / NULMNU4LM_HUMANNADH-ubiquinona oxidorreductasa cadena 4L EC 1.6.5.3Pfam PF00420
13ND5 / NU5MNU5M_HUMANNADH-ubiquinona oxidorreductasa cadena 5 EC 1.6.5.3Pfam PF00361 , Pfam PF06455 , Pfam PF00662
14ND6 / NU6MNU6M_HUMANNADH-ubiquinona oxidorreductasa cadena 6 EC 1.6.5.3Pfam PF00499
Subunidades de accesorios principales b
15NDUFS6 / 13ANDUS6_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] hierro-azufre proteína 6, mitocondrialPfam PF10276
dieciséisNDUFA12 / B17.2NDUAC_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad subcomplejo alfa 12Pfam PF05071
17NDUFS4 / AQDQNDUS4_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] hierro-azufre proteína 4, mitocondrialPfam PF04800
18NDUFA9 / 39kDaNDUA9_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad subcomplejo alfa 9, mitocondrialPfam PF01370
19NDUFAB1 / ACPMACPM_HUMANProteína portadora de acilo, mitocondrialPfam PF00550
20NDUFA2 / B8NDUA2_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad 2 del subcomplejo alfaPfam PF05047
21NDUFA1 / MFWENDUA1_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad alfa subcomplejo 1Pfam PF15879
22NDUFB3 / B12NDUB3_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta subcomplejo 3Pfam PF08122
23NDUFA5 / AB13NDUA5_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad 5 del subcomplejo alfaPfam PF04716
24NDUFA6 / B14NDUA6_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad alfa subcomplejo 6Pfam PF05347
25NDUFA11 / B14.7NDUAB_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad 11 del subcomplejo alfaPfam PF02466
26NDUFB11 / ESSSNDUBB_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta subcomplejo 11, mitocondrialPfam PF10183
27NDUFS5 / PFFDNDUS5_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] proteína hierro-azufre 5Pfam PF10200
28NDUFB4 / B15NDUB4_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta 4 del subcomplejoPfam PF07225
29NDUFA13 / A13NDUAD_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad subcomplejo alfa 13Pfam PF06212
30NDUFB7 / B18NDUB7_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta del subcomplejo 7Pfam PF05676
31NDUFA8 / PGIVNDUA8_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad alfa del subcomplejo 8Pfam PF06747
32NDUFB9 / B22NDUB9_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta del subcomplejo 9Pfam PF05347
33NDUFB10 / PDSWNDUBA_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta 10 del subcomplejoPfam PF10249
34NDUFB8 / ASHINDUB8_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta subcomplejo 8, mitocondrialPfam PF05821
35NDUFC2 / B14.5BNDUC2_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad C2Pfam PF06374
36NDUFB2 / AGGGNDUB2_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta subcomplejo 2, mitocondrialPfam PF14813
37NDUFA7 / B14.5ANDUA7_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad subcomplejo alfa 7Pfam PF07347
38NDUFA3 ​​/ B9NDUA3_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad 3 del subcomplejo alfaPfam PF14987
39NDUFA4 / MLRQ cNDUA4_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad 4 del subcomplejo alfaPfam PF06522
40NDUFB5 / SGDHNDUB5_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta subcomplejo 5, mitocondrialPfam PF09781
41NDUFB1 / MNLLNDUB1_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta 1 del subcomplejoPfam PF08040
42NDUFC1 / KFYINDUC1_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad C1, mitocondrialPfam PF15088
43NDUFA10 / 42kDNDUAA_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subcomplejo alfa subunidad 10, mitocondrialPfam PF01712
44NDUFA4L2NUA4L_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad alfa subcomplejo 4 similar a 2Pfam PF15880
45NDUFV3NDUV3_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] flavoproteína 3, 10 kDa-
46NDUFB6NDUB6_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subunidad beta 6 del subcomplejoPfam PF09782
Proteínas del factor de ensamblaje [31]
47NDUFAF1 cCIA30_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subcomplejo alfa, factor de ensamblaje 1Pfam PF08547
48NDUFAF2MIMIT_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subcomplejo alfa, factor de ensamblaje 2Pfam PF05071
49NDUFAF3NDUF3_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 factor de ensamblaje del subcomplejo alfa 3Pfam PF05071
50NDUFAF4NDUF4_HUMANNADH deshidrogenasa [ubiquinona] 1 subcomplejo alfa, factor de ensamblaje 4Pfam PF06784

Notas:

  • a Se encuentra en todas las especies excepto en hongos.
  • b Puede o no estar presente en cualquier especie.
  • c Se encuentra en especies de hongos como Schizosaccharomyces pombe

Inhibidores

La bullatacina (una acetogenina que se encuentra en la fruta Asimina triloba ) es el inhibidor conocido más potente de la NADH deshidrogenasa (ubiquinona) (IC50 = 1,2 nM, más fuerte que la rotenona). [34] El inhibidor más conocido del complejo I es la rotenona (comúnmente utilizado como pesticida orgánico). La rotenona y los rotenoides son isoflavonoides que se encuentran en varios géneros de plantas tropicales como Antonia ( Loganiaceae ), Derris y Lonchocarpus ( Faboideae , Fabaceae). Ha habido informes de los pueblos indígenas de la Guayana Francesa que utilizan plantas que contienen rotenona para pescar, debido a su efecto ictiotóxico, ya en el siglo XVII. [35] La rotenona se une al sitio de unión de ubiquinona del complejo I, así como a la piericidina A , otro potente inhibidor con un homólogo estructural cercano a la ubiquinona.

Las acetogeninas de Annonaceae son inhibidores aún más potentes del complejo I. Se entrecruzan con la subunidad ND2, lo que sugiere que ND2 es esencial para la unión de quinonas. [36] Rolliniastatin-2, una acetogenina, es el primer inhibidor del complejo I encontrado que no comparte el mismo sitio de unión que la rotenona. [37]

A pesar de más de 50 años de estudio del complejo I, no se han encontrado inhibidores que bloqueen el flujo de electrones dentro de la enzima. Es muy probable que los inhibidores hidrófobos como la rotenona o la piericidina interrumpan la transferencia de electrones entre el grupo terminal N2 de FeS y la ubiquinona. Se ha demostrado que la inhibición sistémica a largo plazo del complejo I por la rotenona puede inducir la degeneración selectiva de neuronas dopaminérgicas. [38]

El complejo I también está bloqueado por la adenosina difosfato ribosa , un inhibidor competitivo reversible de la oxidación del NADH, al unirse a la enzima en el sitio de unión del nucleótido. [39] Tanto el NADH hidrófilo como los análogos de ubiquinona hidrófobos actúan al principio y al final de la vía de transporte interno de electrones, respectivamente.

Se ha demostrado que el fármaco antidiabético metformina induce una inhibición leve y transitoria del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, y esta inhibición parece desempeñar un papel clave en su mecanismo de acción. [40]

La inhibición del complejo I se ha relacionado con la hepatotoxicidad asociada con una variedad de fármacos, por ejemplo flutamida y nefazodona . [41]

Transición activa / desactivada

Las propiedades catalíticas del complejo eucariota I no son simples. Existen dos formas catalítica y estructuralmente distintas en cualquier preparación dada de la enzima: una es la forma A completamente competente, denominada "activa", y la otra es la forma D "inactiva", inactiva, silenciosa catalíticamente. Después de la exposición de la enzima inactiva a temperaturas elevadas pero fisiológicas (> 30 ° C) en ausencia de sustrato, la enzima se convierte en la forma D. Esta forma es catalíticamente incompetente, pero puede activarse por la reacción lenta (k ~ 4 min -1 ) de oxidación de NADH con la subsiguiente reducción de ubiquinona. Después de uno o varios cambios, la enzima se activa y puede catalizar la reacción fisiológica de NADH: ubiquinona a una velocidad mucho mayor (k ~ 10 4 min −1). En presencia de cationes divalentes (Mg 2+ , Ca 2+ ), o en pH alcalino, la activación tarda mucho más.

La alta energía de activación (270 kJ / mol) del proceso de desactivación indica la aparición de cambios conformacionales importantes en la organización del complejo I. Sin embargo, hasta ahora, la única diferencia conformacional observada entre estas dos formas es el número de residuos de cisteína expuestos. en la superficie de la enzima. El tratamiento de la forma D del complejo I con los reactivos sulfhidrilo N-Etilmaleimida o DTNB bloquea irreversiblemente los residuos críticos de cisteína, aboliendo la capacidad de la enzima para responder a la activación, inactivándola así irreversiblemente. La forma A del complejo I es insensible a los reactivos sulfhidrilo. [42] [43]

Se encontró que estos cambios conformacionales pueden tener un significado fisiológico muy importante. La forma inactiva, pero no la activa, del complejo I era susceptible de inhibición por nitrosotioles y peroxinitrito . [44] Es probable que la transición de la forma activa a la inactiva del complejo I tenga lugar durante condiciones patológicas cuando el recambio de la enzima está limitado a temperaturas fisiológicas, como durante la hipoxia , isquemia [45] [46] o cuando la aumenta la proporción de óxido nítrico : oxígeno en los tejidos (es decir, hipoxia metabólica). [47]

Producción de superóxido

Investigaciones recientes sugieren que el complejo I es una potente fuente de especies reactivas de oxígeno . [48] ​​El complejo I puede producir superóxido (así como peróxido de hidrógeno ), a través de al menos dos vías diferentes. Durante la transferencia directa de electrones, solo se producen cantidades muy pequeñas de superóxido (probablemente menos del 0,1% del flujo total de electrones). [48] [49] [50]

Durante la transferencia inversa de electrones, el complejo I podría ser el sitio más importante de producción de superóxido dentro de las mitocondrias, con alrededor del 3-4% de los electrones que se desvían hacia la formación de superóxido. [51] Transferencia inversa de electrones, el proceso por el cual los electrones del conjunto reducido de ubiquinol (suministrado por succinato deshidrogenasa , glicerol-3-fosfato deshidrogenasa , flavoproteína de transferencia de electrones o dihidroorotato deshidrogenasa en las mitocondrias de mamíferos) pasan a través del complejo I para reducir el NAD +a NADH, impulsado por el potencial eléctrico de la membrana mitocondrial interna. Aunque no se sabe con precisión bajo qué condiciones patológicas ocurriría la transferencia de electrones inversos in vivo, los experimentos in vitro indican que este proceso puede ser una fuente muy potente de superóxido cuando las concentraciones de succinato son altas y las concentraciones de oxalacetato o malato son bajas. [52] Esto puede ocurrir durante la isquemia tisular, cuando se bloquea el suministro de oxígeno. [53]

El superóxido es una especie de oxígeno reactivo que contribuye al estrés oxidativo celular y está relacionado con las enfermedades neuromusculares y el envejecimiento. [54] La NADH deshidrogenasa produce superóxido transfiriendo un electrón del FMNH 2 (o flavina semirreducida) al oxígeno (O 2 ). El resto de flavina radical es inestable y transfiere el electrón restante a los centros de hierro-azufre. Es la proporción de NADH a NAD + la que determina la tasa de formación de superóxido. [55] [56]

Patología

Las mutaciones en las subunidades del complejo I pueden causar enfermedades mitocondriales , incluido el síndrome de Leigh . Las mutaciones puntuales en varias subunidades del complejo I derivadas del ADN mitocondrial ( ADNmt ) también pueden provocar la neuropatía óptica hereditaria de Leber . Existe alguna evidencia de que los defectos del complejo I pueden desempeñar un papel en la etiología de la enfermedad de Parkinson , quizás debido a especies reactivas de oxígeno (el complejo I, como el complejo III , puede filtrar electrones al oxígeno, formando superóxido altamente tóxico ).

Aunque la etiología exacta de la enfermedad de Parkinson no está clara, es probable que la disfunción mitocondrial, junto con la inhibición del proteasoma y las toxinas ambientales, puedan desempeñar un papel importante. De hecho, se ha demostrado que la inhibición del complejo I provoca la producción de peróxidos y una disminución de la actividad del proteasoma, lo que puede conducir a la enfermedad de Parkinson. [57] Además, Esteves et al. (2010) encontraron que las líneas celulares con la enfermedad de Parkinson muestran una mayor fuga de protones en el complejo I, lo que provoca una disminución de la capacidad respiratoria máxima. [58]

La lesión por isquemia / reperfusión cerebral está mediada por la alteración del complejo I. [59] Recientemente se descubrió que la privación de oxígeno conduce a condiciones en las que el complejo mitocondrial I pierde su cofactor natural, el mononucleótido de flavina (FMN) y se vuelve inactivo. [60] [61] Cuando hay oxígeno, la enzima cataliza una reacción fisiológica de oxidación del NADH por la ubiquinona, suministrando electrones corriente abajo de la cadena respiratoria (complejos III y IV). La isquemia conduce a un aumento espectacular del nivel de succinato . En presencia de succinato, las mitocondrias catalizan la transferencia inversa de electrones de modo que la fracción de electrones del succinato se dirija corriente arriba al FMN del complejo I. La transferencia inversa de electrones da como resultado una reducción del complejo I FMN,[51] aumento de la generación de ROS, seguido de una pérdida del cofactor reducido (FMNH 2 ) y deterioro de la producción de energía mitocondrial. La pérdida de FMN por lesión del complejo I y I / R puede aliviarse mediante la administración del precursor de FMN, riboflavina. [61]

Estudios recientes han examinado otras funciones de la actividad del complejo I en el cerebro. Andreazza y col. (2010) encontraron que el nivel de actividad del complejo I se redujo significativamente en pacientes con trastorno bipolar, pero no en pacientes con depresión o esquizofrenia. Descubrieron que los pacientes con trastorno bipolar mostraban un aumento de la oxidación y nitración de proteínas en su corteza prefrontal. Estos resultados sugieren que los estudios futuros deberían apuntar al complejo I para posibles estudios terapéuticos para el trastorno bipolar. [62]Del mismo modo, Moran et al. (2010) encontraron que los pacientes con deficiencia severa del complejo I mostraron tasas de consumo de oxígeno más bajas y tasas de crecimiento más lentas. Sin embargo, encontraron que las mutaciones en diferentes genes en el complejo I conducen a diferentes fenotipos, lo que explica las variaciones de las manifestaciones fisiopatológicas de la deficiencia del complejo I. [63]

La exposición a pesticidas también puede inhibir el complejo I y causar síntomas de enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que la exposición crónica a niveles bajos de diclorvos, un organofosfato utilizado como pesticida, causa disfunción hepática. Esto ocurre porque el diclorvos altera los niveles de actividad del complejo I y II, lo que conduce a una disminución de las actividades de transferencia de electrones mitocondriales y una disminución de la síntesis de ATP. [64]

Genes

La siguiente es una lista de genes humanos que codifican componentes del complejo I:

  • NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa
    • NDUFA1 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 1, 7,5 kDa
    • NDUFA2 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 2, 8 kDa
    • NDUFA3 ​​- NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 3, 9 kDa
    • NDUFA4 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 4, 9 kDa
    • NDUFA4L - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, tipo 4
    • NDUFA4L2 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, tipo 4 2
    • NDUFA5 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 5, 13 kDa
    • NDUFA6 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 6, 14 kDa
    • NDUFA7 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 7, 14,5 kDa
    • NDUFA8 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 8, 19 kDa
    • NDUFA9 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 9, 39 kDa
    • NDUFA10 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 10, 42 kDa
    • NDUFA11 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 11, 14,7 kDa
    • NDUFA12 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 12
    • NDUFA13 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, 13
    • NDUFAB1 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1, subcomplejo alfa / beta, 1, 8 kDa
    • NDUFAF1 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, factor de ensamblaje 1
    • NDUFAF2 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, factor de ensamblaje 2
    • NDUFAF3 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, factor de ensamblaje 3
    • NDUFAF4 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo alfa, factor de ensamblaje 4
  • NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta
    • NDUFB1 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 1, 7 kDa
    • NDUFB2 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 2, 8 kDa
    • NDUFB3 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 3, 12 kDa
    • NDUFB4 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 4, 15 kDa
    • NDUFB5 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 5, 16 kDa
    • NDUFB6 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 6, 17 kDa
    • NDUFB7 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 7, 18 kDa
    • NDUFB8 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 8, 19 kDa
    • NDUFB9 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 9, 22 kDa
    • NDUFB10 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 10, 22 kDa
    • NDUFB11 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1 subcomplejo beta, 11, 17,3 kDa
  • NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1, subcomplejo desconocido
    • NDUFC1 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1, subcomplejo desconocido, 1, 6 kDa
    • NDUFC2 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) 1, subcomplejo desconocido, 2, 14,5 kDa
  • NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Proteína Fe-S
    • NDUFS1 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Proteína Fe-S 1, 75 kDa (NADH-coenzima Q reductasa)
    • NDUFS2 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 2, 49kDa (NADH-coenzima Q reductasa)
    • NDUFS3 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 3, 30kDa (NADH-coenzima Q reductasa)
    • NDUFS4 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 4, 18kDa (NADH-coenzima Q reductasa)
    • NDUFS5 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Proteína Fe-S 5, 15kDa (NADH-coenzima Q reductasa)
    • NDUFS6 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Fe-S proteína 6, 13kDa (NADH-coenzima Q reductasa)
    • NDUFS7 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Proteína Fe-S 7, 20kDa (NADH-coenzima Q reductasa)
    • NDUFS8 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) Proteína Fe-S 8, 23kDa (NADH-coenzima Q reductasa)
  • Flavoproteína 1 de NADH deshidrogenasa (ubiquinona)
    • NDUFV1 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) flavoproteína 1, 51 kDa
    • NDUFV2 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) flavoproteína 2, 24 kDa
    • NDUFV3 - NADH deshidrogenasa (ubiquinona) flavoproteína 3, 10 kDa
  • subunidad de NADH deshidrogenasa codificada mitocondrialmente
    • MT-ND1 : subunidad 1 de NADH deshidrogenasa codificada mitocondrialmente
    • MT-ND2 : subunidad 2 de NADH deshidrogenasa codificada mitocondrialmente
    • MT-ND3 : subunidad 3 de NADH deshidrogenasa codificada mitocondrialmente
    • MT-ND4 : subunidad 4 de NADH deshidrogenasa codificada mitocondrialmente
    • MT-ND4L - subunidad 4L de NADH deshidrogenasa codificada mitocondrialmente
    • MT-ND5 : subunidad 5 de NADH deshidrogenasa codificada mitocondrialmente
    • MT-ND6 : subunidad 6 de NADH deshidrogenasa codificada mitocondrialmente

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enlaces externos

  • IST Austria: Grupo Sazanov MRC MBU Grupo Sazanov
  • Modelo molecular interactivo de NADH deshidrogenasa (requiere MDL Chime )
  • Página de inicio del complejo I
  • Página de facebook de noticias Complex I
  • Electrón + Transporte + Complejo + I en los Encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .

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