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neurturina
Identificadores
SímboloNRTN
Alt. simbolosNTN
Gen NCBI4902
HGNC8007
OMIM602018
RefSeqNM_004558
UniProtQ99748
Otros datos
LugarChr. 19 p13.3
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EstructurasModelo suizo
DominiosInterPro

La neurturina (NRTN) es una proteína . La neurturina pertenece a la familia de factores neurotróficos derivados de la línea celular glial ( GDNF ) , que regulan la supervivencia y función de las neuronas. El papel de Neurturin como factor de crecimiento lo ubica en la subfamilia TGF-beta (factor de crecimiento transformante) junto con sus homólogos persefina, artemina y GDNF. [1] </ref> Comparte un 42% de similitud en la secuencia de aminoácidos con el GDNF maduro. [2] También se considera un factor trófico y fundamental en el desarrollo y crecimiento de las neuronas en el cerebro. [3]Los factores neurotróficos como la neurturina se han probado en varios escenarios de ensayos clínicos para el tratamiento potencial de enfermedades neurodegenerativas, específicamente la enfermedad de Parkinson. [4]

Función

La neurturina está codificada por el gen NRTN ubicado en el cromosoma 19 en humanos y se ha demostrado que promueve efectos potentes sobre la supervivencia y la función de las neuronas dopaminérgicas (DA) del mesencéfalo en desarrollo y maduras in vitro. [5] In vivo, la administración directa de neurturina en la sustancia negra de modelos de ratones también muestra protección de neuronas DA maduras. [5] Además, también se ha demostrado que Neurturin apoya la supervivencia de varias otras neuronas, incluidas las neuronas simpáticas y sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal. [6] Los ratones knockout han demostrado que la neurturina no parece esencial para la supervivencia. Sin embargo, la evidencia muestra un crecimiento retardado de las neuronas entéricas, sensoriales y parasimpáticas en ratones tras la eliminación de los receptores de neurturina. [6]

Mecanismo de activación

La señalización de neurturina está mediada por la activación de un sistema receptor de componentes múltiples que incluye la tirosina quinasa Ret (RET), una proteína del receptor α (GFRα) de la familia GDNF unida a la superficie celular y una proteína ligada al glicosilfosfatidilinositol (GPI). La neurturina se une preferentemente al correceptor de GFRα2. Tras el ensamblaje del complejo, los residuos de tirosina específicos se fosforilan dentro de dos moléculas de RET que se unen para iniciar la transducción de señales y la vía de señalización de la MAP quinasa. [7]

Interacciones

Se ha demostrado que la neurturina regula al alza los receptores B1 (bradicinina) en las neuronas de los ratones, lo que indica una posible influencia en las vías del dolor y la inflamación. [8] Además, los ratones knockout han demostrado que en ausencia de neurturina se observa un aumento de la respuesta a la acetilcolina. [9] Se desconoce ampliamente el papel y la función exactos de la neurturina en múltiples vías de señalización.

Papel en la enfermedad

El más estudiado es el papel de la neurturina en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y Huntington, donde varios estudios en ratas han implicado el papel de la neurturina en el rescate de neuronas. [5] Sin embargo, estos resultados nunca se han observado en humanos. La enfermedad de Hirschsprung, un trastorno genético autosómico dominante, se caracteriza por la ausencia completa de células ganglionares neuronales del tracto intestinal. Estudios anteriores indican un papel de las mutaciones del gen NRTN en la enfermedad. Un estudio mostró evidencia de que una mutación en el gen NRTN no era suficiente para causar la aparición de la enfermedad; sin embargo, cuando se combinaba con una mutación en el gen RET, la enfermedad estaba presente tanto en los miembros de la familia como en el individuo. [10]Un estudio más reciente mostró variantes de NRTN presentes en individuos con enfermedad de Hirschsprung. [11] Sin embargo, no se encontraron mutaciones asociadas con RET y, en una variante, se redujeron los niveles de fosforilación de RET, lo que tiene el potencial de tener efectos posteriores sobre la proliferación y diferenciación de las crestas neuronales. Además, se encontró que los altos niveles de expresión de neurturina estaban asociados con el nefroblastoma, lo que indica la posibilidad de que el factor de crecimiento pudiera influir en la diferenciación. [12] Por último, un estudio también asoció la deficiencia de neurturina en ratones con queratoconjuntivitis y ojo seco. [13]

Potencial terapéutico

La evidencia que muestra el papel de Neurturin en la supervivencia y el manejo de las neuronas lo ha convertido en un candidato popular para el tratamiento potencial o la reversión de la neurodegeneración. Además, los modelos de ratones han demostrado que las neuronas moribundas expuestas a factores tróficos pueden ser rescatadas. La neurturina es un ejemplo de factor trófico que es difícil de utilizar clínicamente debido a su incapacidad para cruzar la barrera hematoencefálica del SNC (sistema nervioso central). Ceregene patrocinó un ensayo clínico de fase II doble ciego de CERE-120, un fármaco de transferencia de genes mediado por vectores virales que permite la administración continua de neurturina al sistema nigroestracial. [14]La esperanza era revertir el tejido dañado y enfermo en pacientes con Parkinson y, en general, ralentizar la progresión de la enfermedad. Sin embargo, los resultados no fueron concluyentes y mostraron que, si bien el medicamento parece ser relativamente seguro, no hubo datos estadísticamente significativos que respalden la mejora de la función motora o la salud neuronal. Se desconoce el potencial terapéutico de Neurturin y los estudios futuros apuntan a mejorar la administración del fármaco. [15]

Referencias

  1. ^ Widenfalk J, Nosrat C, Tomac A, Westphal H, Hoffer B, Olson L (noviembre de 1997). "Receptor beta del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales y neurturina (GDNFR-beta), proteínas novedosas relacionadas con GDNF y GDNFR-alfa con patrones celulares específicos de expresión que sugieren roles en el sistema nervioso en desarrollo y adulto y en órganos periféricos" . La Revista de Neurociencia . 17 (21): 8506-19. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.17-21-08506.1997 . PMC  6573771 . PMID  9334423 .
  2. ^ Kotzbauer, PT; Lampe, PA; Heuckeroth, RO; Golden, JP; Creedon, DJ; Johnson Jr., EM; Milbrandt, J. (1996). "Neurturina, un pariente del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial". Naturaleza . 384 (6608): 467–70. Código Bibliográfico : 1996Natur.384..467K . doi : 10.1038 / 384467a0 . PMID 8945474 . S2CID 4238843 .  
  3. ^ Golden JP, DeMaro JA, Osborne PA, Milbrandt J, Johnson EM (agosto de 1999). "Expresión de ARNm del receptor de la familia de neurturina, GDNF y GDNF en el ratón maduro y en desarrollo". Neurología experimental . 158 (2): 504-28. doi : 10.1006 / exnr.1999.7127 . PMID 10415156 . S2CID 5755681 .  
  4. ^ Evans JR, Barker RA (abril de 2008). "Factores neurotróficos como diana terapéutica para la enfermedad de Parkinson". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 12 (4): 437–47. doi : 10.1517 / 14728222.12.4.437 . PMID 18348680 . S2CID 71281998 .  
  5. ^ a b c Horger BA, Nishimura MC, Armanini MP, Wang LC, Poulsen KT, Rosenblad C, Kirik D, Moffat B, Simmons L, Johnson E, Milbrandt J, Rosenthal A, Bjorklund A, Vandlen RA, Hynes MA, Phillips HS (julio de 1998). "Neurturin ejerce acciones potentes sobre la supervivencia y función de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo" . La Revista de Neurociencia . 18 (13): 4929–37. doi : 10.1523 / JNEUROSCI.18-13-04929.1998 . PMC 6792569 . PMID 9634558 .  
  6. ^ a b Heuckeroth RO, Enomoto H, Grider JR, Golden JP, Hanke JA, Jackman A, Molliver DC, Bardgett ME, Snider WD, Johnson EM, Milbrandt J (febrero de 1999). "La selección de genes revela un papel fundamental de la neurturina en el desarrollo y mantenimiento de neuronas entéricas, sensoriales y parasimpáticas" . Neurona . 22 (2): 253–63. doi : 10.1016 / S0896-6273 (00) 81087-9 . PMID 10069332 . 
  7. ^ Creedon DJ, Tansey MG, Baloh RH, Osborne PA, Lampe PA, Fahrner TJ, Heuckeroth RO, Milbrandt J, Johnson EM (junio de 1997). "La neurturina comparte receptores y vías de transducción de señales con el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial en las neuronas simpáticas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (13): 7018–23. Código Bibliográfico : 1997PNAS ... 94.7018C . doi : 10.1073 / pnas.94.13.7018 . JSTOR 42271 . PMC 21277 . PMID 9192684 .   
  8. ^ Vellani V, Zachrisson O, McNaughton PA (octubre de 2004). "Los receptores de bradicinina B1 funcionales se expresan en neuronas nociceptivas y están regulados positivamente por la neurotrofina GDNF" . La revista de fisiología . 560 (Parte 2): 391–401. doi : 10.1113 / jphysiol.2004.067462 . PMC 1665249 . PMID 15319421 .  
  9. ^ Nangle MR, Keast JR (junio de 2006). "La pérdida de neurotransmisión nitrérgica al cuerpo cavernoso del ratón en ausencia de neurturina se acompaña de una mayor respuesta a la acetilcolina" . Revista británica de farmacología . 148 (4): 423–33. doi : 10.1038 / sj.bjp.0706760 . PMC 1751790 . PMID 16682963 .  
  10. ^ Doray B, Salomon R, Amiel J, Pelet A, Touraine R, Billaud M, Attié T, Bachy B, Munnich A, Lyonnet S (septiembre de 1998). "La mutación del ligando de RET, neurturina, apoya la herencia multigénica en la enfermedad de Hirschsprung". Genética molecular humana . 7 (9): 1449–52. doi : 10.1093 / hmg / 7.9.1449 . PMID 9700200 . 
  11. ^ Ruiz-Ferrer M, Torroglosa A, Luzón-Toro B, Fernández RM, Antiñolo G, Mulligan LM, Borrego S (mayo de 2011). "Nuevas mutaciones en los genes del ligando RET que previenen la activación del receptor están asociadas a la enfermedad de Hirschsprung". Revista de Medicina Molecular . 89 (5): 471–80. doi : 10.1007 / s00109-010-0714-2 . hdl : 10261/71052 . PMID 21206993 . S2CID 22785920 .  
  12. ^ Chao SE, Scandalios JG (1972). "Expresión dependiente del desarrollo de amilasas específicas de tejido en maíz". Genética molecular y general . 115 (1): 1–9. doi : 10.1007 / bf00272211 . PMID 5018450 . S2CID 25195964 .  
  13. ^ Canción XJ, Li DQ, Farley W, Luo LH, Heuckeroth RO, Milbrandt J, Pflugfelder SC (octubre de 2003). "Los ratones deficientes en neurturina desarrollan ojo seco y queratoconjuntivitis seca" . Oftalmología investigadora y ciencia visual . 44 (10): 4223–9. doi : 10.1167 / iovs.02-1319 . PMID 14507865 . 
  14. ^ Gasmi M, Brandon EP, Herzog CD, Wilson A, Bishop KM, Hofer EK, Cunningham JJ, Printz MA, Kordower JH, Bartus RT (julio de 2007). "Entrega mediada por AAV2 de neurturina humana al sistema nigroestriatal de rata: eficacia a largo plazo y tolerabilidad de CERE-120 para la enfermedad de Parkinson". Neurobiología de la enfermedad . 27 (1): 67–76. doi : 10.1016 / j.nbd.2007.04.003 . PMID 17532642 . S2CID 33685407 .  
  15. ^ Herpich, Nate (19 de abril de 2013). "Noticias en contexto: la segunda fase 2 del ensayo de CERE-120 arroja resultados decepcionantes" . Blog de Foxfeed . Fundación Michael J. Fox.

Enlaces externos

  • Neurturin en los encabezados de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .