Nintedanib , vendido bajo las marcas Ofev y Vargatef , es un medicamento oral que se usa para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática y junto con otros medicamentos para algunos tipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas . [3]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Vargatef, Ofev |
Otros nombres | BIBF 1120 |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
MedlinePlus | a615009 |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 4,7% |
Enlace proteico | 97,8% |
Metabolismo | Esterasas , glucuronidación |
Vida media de eliminación | 10-15 horas |
Excreción | 93% a través de las heces |
Identificadores | |
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Número CAS |
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PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank |
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ChemSpider | |
UNII |
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KEGG | |
CHEBI |
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CHEMBL |
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Ligando PDB | |
Tarjeta de información ECHA | 100.237.441 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 31 H 33 N 5 O 4 |
Masa molar | 539,636 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
En marzo de 2020, se aprobó para su uso en los Estados Unidos para tratar enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) fibrosantes (cicatrizantes) crónicas con un fenotipo (rasgo) progresivo. [4] Es el primer tratamiento para este grupo de enfermedades pulmonares fibrosantes que empeoran con el tiempo y que fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). [4]
Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal, vómitos y diarrea. [5] Es un inhibidor de tirosina-quinasa de molécula pequeña , dirigido al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular , al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y al receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas . [3]
Ofev fue desarrollado por Boehringer Ingelheim . Recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) para su uso en la fibrosis pulmonar idiopática en 2014, uno de los dos únicos medicamentos disponibles para tratar la FPI, y numerosos estudios desde entonces han demostrado su eficacia para ralentizar la enfermedad pulmonar terminal progresiva. [6]
Usos médicos
Fibrosis pulmonar idiopática
Nintedanib se utiliza para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática . [7] Se ha demostrado que ralentiza la disminución de la capacidad vital forzada , [8] [9] y también mejora la calidad de vida de las personas . [10] Nintedanib no mejora la supervivencia en personas con FPI. [11] Interfiere con procesos como la proliferación de fibroblastos, la diferenciación y la formación de la matriz extracelular. [12] El Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE, por sus siglas en inglés) recomienda nintedanib en casos de FPI en los que la FVC es del 50-80% de la predicción. NICE recomienda suspender la terapia si la FVC de una persona disminuye en un 10% o más en un período de 12 meses, lo que indica la progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento. [13]
Cáncer de pulmón
También se utiliza en combinación con docetaxel como tratamiento de segunda línea para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado, metastásico o localmente recurrente de histología de adenocarcinoma . [14] No está claro cómo se compara esta combinación con otros agentes de segunda línea, ya que las comparaciones no se han realizado hasta 2014. [14]
Contraindicaciones
Nintedanib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a nintedanib, cacahuete o soja. [15] Nintedanib no se ha probado en pacientes con deterioro moderado a grave de la función hepática. Dado que el fármaco se metaboliza en el hígado, es posible que no sea seguro en estos pacientes. [16] Nintedanib se puede utilizar en la población geriátrica sin modificaciones de dosis. No se ha estudiado en poblaciones pediátricas y, por tanto, no se puede administrar a pacientes menores de 18 años. También está contraindicado durante el embarazo [15].
Efectos adversos
Los efectos secundarios comunes observados con nintedanib incluyen anorexia , náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, perforación gastrointestinal , pérdida de peso, tromboembolismo arterial (incluido el infarto de miocardio ), hemorragia, hipotiroidismo , enzimas hepáticas elevadas y dolor de cabeza . Los efectos secundarios gastrointestinales disminuyen cuando nintedanib se coadministra con alimentos. [13]
Los efectos secundarios observados con nintedanib empeoraron con una dosis más alta. Por esta razón, los ensayos posteriores han utilizado una dosis más baja igualmente eficaz desde el punto de vista clínico. [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25]
Farmacología
Mecanismo de acción
Nintedanib inhibe competitivamente tanto las tirosina quinasas no receptoras (nRTK) como las tirosina quinasas receptoras (RTK). Los objetivos NRTK de nintedanib incluyen Lck , Lyn y Src . Los objetivos RTK de nintedanib incluyen el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) α y β; receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1, 2 y 3; receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) 1, 2 y 3; y FLT3 . Su uso en la FPI se basa en la inhibición de PDGFR, FGFR y VEGFR, que aumentan la proliferación, migración y transformación de fibroblastos. [13]
Farmacocinética
Solo un pequeño porcentaje de nintedanib administrado por vía oral se absorbe en el intestino, en parte debido a que las proteínas de transporte (como la glicoproteína P) devuelven la sustancia a la luz. Combinado con un alto efecto de primer paso , esto da como resultado una biodisponibilidad oral de aproximadamente 4,7% con una tableta de 100 mg. [26] [15] [16] El fármaco alcanza los niveles plasmáticos máximos en 2 a 4 horas después de la ingestión oral en forma de cápsula de gelatina blanda. [15]
El nintedanib se inactiva principalmente por las esterasas que escinden el éster metílico, dando como resultado la forma de ácido carboxílico libre , que luego se glucuronida por las uridindifosfato- glucuronosiltransferasas y se excreta principalmente a través de la bilis y las heces . No se ha observado ningún metabolismo relevante mediado por el citocromo P450 . [dieciséis]
Interacciones
Nintedanib es un sustrato del transportador de la glicoproteína P que devuelve la sustancia absorbida a la luz del intestino . Se sabe que el ketoconazol, un inhibidor de la glicoproteína P, aumenta los niveles plasmáticos de nintedanib en un factor de 1,8; Se espera que otros inhibidores como la eritromicina o la ciclosporina tengan un efecto similar. Por otro lado, el inductor de glicoproteína P rifampicina reduce los niveles plasmáticos de nintedanib a la mitad; otros inductores como la carbamazepina , la fenitoína o la hierba de San Juan probablemente también reducen los niveles plasmáticos. [dieciséis]
Química
El fármaco se utiliza en forma de sal con ácido etanosulfónico . Esta sal, esilato de nintedanib, es un sólido cristalino amarillo que se funde entre 244 ° C (471 ° F) y 251 ° C (484 ° F). Tiene poca solubilidad en agua y algo mejor en dimetilsulfóxido a 25 g / l. [27]
Historia
Fibrosis pulmonar idiopática
Nintedanib fue aprobado para la fibrosis pulmonar idiopática el 15 de octubre de 2014 por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), [28] y recibió una opinión positiva de la Agencia Europea de Medicamentos el 20 de noviembre de 2014, siendo aprobado en la Unión Europea en enero. 2015. [29] [30] También está aprobado en Canadá, Japón, Suiza y otros países. [31] [ verificación fallida ]
Dos ensayos clínicos aleatorios repetidos evaluaron la eficacia y seguridad de nintedanib para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática. [32] El criterio de valoración principal del estudio fue el efecto sobre la función pulmonar, medido por la capacidad vital forzada. En total, 1066 pacientes fueron tratados con 150 mg de nintedanib o placebo y evaluados después de 52 semanas. Al final del período de observación, nintedanib redujo la disminución de la capacidad vital forzada. [32] En el estudio, la diarrea fue el evento adverso más común y fue mayor en el grupo de nintedanib en comparación con el grupo de placebo. [32]
La FDA concedió a nintedanib la designación de fármaco huérfano en los EE. UU. Para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática en junio de 2011 hasta el 15 de octubre de 2021. [33]
Cáncer de pulmón
Nintedanib fue aprobado para la terapia combinada del cáncer de pulmón de células no pequeñas en la Unión Europea en 2014, [16] [34] y está aprobado para esta indicación en otras partes del mundo. [31]
La FDA otorgó a nintedanib la designación de fármaco huérfano en los EE. UU. Para el tratamiento de la esclerosis sistémica (incluida la enfermedad pulmonar intersticial asociada) en julio de 2016 hasta el 6 de septiembre de 2019. [35]
Otras enfermedades pulmonares intersticiales
La FDA otorgó al medicamento la designación de revisión prioritaria antes de ser aprobado en los EE. UU. El 6 de septiembre de 2019, para disminuir la tasa de deterioro de la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (SSc-ILD). [36] [37] Es el primer tratamiento aprobado por la FDA para esta rara afección pulmonar. [36] La eficacia de nintedanib para tratar la SSc-ILD se estudió en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 576 sujetos de 20 a 79 años con la enfermedad. [36] Los sujetos recibieron tratamiento durante 52 semanas, con algunos sujetos tratados hasta 100 semanas. [36] La prueba principal de eficacia midió la capacidad vital forzada, o FVC, que es una medida de la función pulmonar, definida como la cantidad de aire que se puede exhalar por la fuerza de los pulmones después de respirar lo más profundamente posible. [36] Aquellos que tomaron nintedanib tuvieron menos deterioro de la función pulmonar en comparación con aquellos que tomaron placebo. [36] El perfil de seguridad general observado en el grupo de tratamiento con nintedanib fue consistente con el perfil de seguridad conocido de la terapia. [36] El evento adverso grave más frecuente informado en sujetos tratados con nintedanib fue neumonía (2,8% de nintedanib frente a 0,3% de placebo). [36] Se notificaron reacciones adversas que llevaron a reducciones permanentes de la dosis en el 34% de los sujetos tratados con nintedanib en comparación con el 4% de los sujetos tratados con placebo. [36] La diarrea fue la reacción adversa más frecuente que condujo a una reducción permanente de la dosis en sujetos tratados con nintedanib. [36]
La seguridad y eficacia de nintedanib para tratar enfermedades pulmonares intersticiales fibrosantes crónicas con un fenotipo progresivo en adultos se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 663 adultos. [4] La edad media de los sujetos fue de 66 años y más sujetos eran hombres (54%) que mujeres. [4] La principal prueba de eficacia fue la capacidad vital forzada, que es una medida de la función pulmonar. [4] Se define como la cantidad de aire que se puede exhalar a la fuerza de los pulmones después de respirar lo más profundamente posible. [4] En el período de 52 semanas, los sujetos recibieron 150 miligramos de nintedanib dos veces al día o un placebo. [4] Después de 52 semanas, las personas que recibieron nintedanib tuvieron menos deterioro de la función pulmonar en comparación con las que recibieron placebo. [4]
La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) otorgó a nintedanib la designación de revisión prioritaria y la designación de terapia innovadora. [4] La FDA otorgó la aprobación de Ofev a Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. [4]
Marca
Boehringer está utilizando la marca Ofev para comercializar nintedanib para la fibrosis pulmonar idiopática y Vargatef para comercializar el medicamento para el cáncer de pulmón. [38]
Investigar
Nintedanib se está probando [ ¿cuándo? ] en varios ensayos clínicos de fase I a III para el cáncer. Los inhibidores de la angiogénesis, como nintedanib, pueden ser eficaces en una variedad de tipos de tumores sólidos que incluyen cáncer de pulmón, ovario, intestino metastásico, hígado y cerebro. [ cita médica necesaria ]
Actual [ ¿cuándo? ] Los ensayos de fase II están investigando el efecto de nintedanib en pacientes con cáncer de vejiga, cáncer de intestino metastásico, cáncer de hígado y el tumor cerebral glioblastoma multiforme . [39]
Los ensayos de fase III están investigando [ ¿cuándo? ] el uso de nintedanib en combinación con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de ovario . [40]
Referencias
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enlaces externos
- "Nintedanib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- "Esilato de Nintedanib" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.