La nisoxetina , sintetizada originalmente en los laboratorios de investigación de Lilly a principios de la década de 1970, es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación de norepinefrina (noradrenalina) en las sinapsis . Actualmente no tiene aplicaciones clínicas en humanos, [1] aunque originalmente se investigó como antidepresivo. La nisoxetina ahora se usa ampliamente en la investigación científica como un inhibidor selectivo estándar de la recaptación de norepinefrina . [2] Se ha utilizado para investigar la obesidad y el equilibrio energético, [3] y ejerce algunos efectos analgésicos locales. [4]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | LY-94939, (±) -γ- (2-metoxifenoxi) - clorhidrato de N -metil-bencenopropanamina |
Código ATC |
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Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 17 H 21 N O 2 |
Masa molar | 271,360 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
Quiralidad | Mezcla racémica |
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(¿qué es esto?) (verificar) |
Los investigadores han intentado utilizar una forma de nisoxetina marcada con carbono para obtener imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET) del transportador de norepinefrina (NET), con poco éxito. [5] Sin embargo, parece que la nisoxetina marcada con tritio ( 3 H-nisoxetina, 3 H-NIS) es un radioligando útil para marcar los sitios de captación de norepinefrina in vitro , que la nisoxetina y otros antagonistas de NET son capaces de inhibir. [6]
Historia
Al tratar la depresión, se teorizó que las sustancias que podrían mejorar la transmisión de la noradrenalina, como los antidepresivos tricíclicos (TCA), podrían disminuir los síntomas de la depresión clínica. [7] Los orígenes de la nisoxetina se pueden encontrar dentro del descubrimiento de la fluoxetina (Prozac, por Eli Lilly). En la década de 1970, Bryan B. Molloy (químico medicinal) y Robert Rathbun (farmacólogo) comenzaron una colaboración para buscar posibles agentes antidepresivos que aún retengan la actividad terapéutica de los ATC sin cardiotoxicidad ni propiedades anticolinérgicas indeseables . [8] [9] Se encontró que el fármaco antihistamínico difenhidramina inhibe la captación de monoaminas además de antagonizar los receptores de histamina, y esta inhibición de la captación de monoaminas se convirtió en una aplicación potencial para tratar la depresión. [8] [9] Como resultado, Molloy, junto con sus colegas Schmiegal y Hauser, sintetizaron miembros del grupo fenoxifenilpropilamina (PPA) como análogos de difenhidramina. [8] [9]
Richard Kattau en el laboratorio de Rathbun probó los fármacos recién creados dentro de la serie de PPA por su capacidad para revertir la hipotermia inducida por apomorfina en ratones (PIHM), una prueba en la que los TCA eran antagonistas activos. [8] [9] Kattau descubrió que un miembro de la serie, LY94939 (nisoxetina), era tan potente y eficaz como los TCA en la reversión de PIHM. [8] [9] Se encontró que la nisoxetina es tan potente como la desipramina en la inhibición de la captación de noradrenalina en los sinaptosomas cerebrales, mientras que no actúa como un potente inhibidor de la captación de serotonina (5-HT) o dopamina . [8] [9]
También se realizaron estudios preclínicos en humanos en 1976 para evaluar la seguridad y el posible mecanismo de la nisoxetina. [10] En dosis capaces de bloquear la captación de norepinefrina y tiramina en las terminales nerviosas, la nisoxetina no produjo efectos secundarios sustanciales. [10] Tampoco se observaron efectos anormales del electrocardiograma , lo que indica que es un compuesto relativamente seguro. [10]
Más tarde, sin embargo, los investigadores consideraron formas en las que las diferencias químicas sutiles en la serie de PPA podrían inhibir selectivamente la captación de 5-HT , lo que finalmente condujo a la síntesis del análogo 4-trifluoremetil de nisoxetina, fluoxetina. [11] La nisoxetina nunca se comercializó como fármaco debido a un mayor interés en perseguir el desarrollo de fluoxetina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). [11]
Investigar
Obesidad
Numerosas pruebas sugieren que al alterar la señalización catecolaminérgica ( comunicación celular a través de la noradrenalina y la dopamina ), la ingesta de alimentos y el peso corporal se verán afectados a través de los sistemas hipotalámicos clásicos que participan en la regulación del equilibrio energético. [3] Los antidepresivos, como el antidepresivo atípico bupropión , también pueden causar pérdida de peso debido a su capacidad para aumentar la dopamina extracelular y la noradrenalina al inhibir su captación. [3] Otras investigaciones se han centrado en la interacción de la serotonina y la norepinefrina, lo que conduce a inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) como fármacos contra la obesidad. [3]
El sensor primario del prosencéfalo de señales periféricas que transmite información sobre la disponibilidad de energía y el almacenamiento es el núcleo arqueado del hipotálamo (ARH), y contiene dos tipos de células que tienen efectos opuestos sobre el equilibrio energético. [3] Estos dos tipos de células son células que expresan el neuropéptido Y (NPY), que causan hiperfagia y conservación de energía, y células que proopiomelanocortina (POMC), que están relacionadas con la hipofagia y el aumento del gasto energético. [3] Tanto el NPY como la norepinefrina están localizados en neuronas seleccionadas en el cerebro y la periferia. [3] Un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, como la nisoxetina, podría potencialmente causar anorexia al disminuir la actividad de las células que expresan NPY y norepinefrina. [3]
En ratones delgados y obesos, la inhibición selectiva y combinada de la recaptación de noradrenalina y dopamina reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal. Sin embargo, los inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina y dopamina (nisoxetina y una sustancia con nombre en código GBR12783 , respectivamente) no tienen ningún efecto independiente sobre la ingesta de alimentos en ratones. [3] Sin embargo, cuando se administra en combinación, existe una profunda inhibición de la ingesta de alimentos. [3] Esto demuestra una interacción sinérgica entre la dopamina y la noradrenalina en el control del comportamiento ingestivo, similar a la acción de los IRSN. [3] El hecho de que la nisoxetina sola no afecte la ingesta de alimentos sugiere que la noradrenalina sola es insuficiente para afectar la alimentación o que la recaptación bloqueada de noradrenalina por la nisoxetina está actuando en el lugar equivocado. [12] A diferencia de la nisoxetina, su análogo de azufre tionisoxetina reduce el consumo de alimentos en roedores y es un tratamiento más prometedor para la obesidad y los trastornos alimentarios. [11]
Efectos de la analgesia
Una actividad esencial de los anestésicos locales es el bloqueo de los canales de sodio. [4] De esta manera, los anestésicos locales pueden producir analgesia cutánea infiltrativa, bloqueos neurales periféricos, así como anestesia espinal / epidural. [4] Debido al efecto de bloqueo de los canales de sodio de la nisoxetina, también es posible que también tenga un efecto anestésico local. [4] La nisoxetina es capaz de suprimir el aumento evocado por la nicotina de la noradrenalina del hipocampo en una naturaleza dependiente de la dosis a través de los efectos sobre el funcionamiento de los receptores nicotínicos de acetilcolina. [4] También es capaz de inhibir las corrientes de sodio hacia el interior sensibles facilitadas por tetradotoxina en los ganglios cervicales superiores de las ratas . [4]
La nisoxetina provoca analgesia local (cutánea) pero no sistémica. [4] En comparación con la lidocaína , un anestésico común, la nisoxetina es más potente (cuatro veces más) y exhibe una acción farmacológica más prolongada para producir anestesia cutánea. [4] Los receptores de NMDA no participan en este efecto anestésico local. [4] Sin embargo, no está claro si la nisoxetina puede causar toxicidad a los tejidos neuronales o subcutáneos, lo que aún debe investigarse en el futuro. [4]
3 H-nisoxetina
Debido a las deficiencias de los radioligandos previamente disponibles para el sitio de captación de norepinefrina, los investigadores necesitaban encontrar un mejor ligando para medir los sitios de recaptación de norepinefrina. [6] Estas deficiencias también significaron que los sitios de captación de norepinefrina en el cerebro estaban menos estudiados que los sitios de captación de 5-HT. [6] Los radioligandos anteriores para los sitios de captación de norepinefrina, 3 H-desipramina ( 3 H-DMI) y 3 H- mazindol ( 3 H-MA), no tenían propiedades de unión específicas y selectivas para los sitios de norepinefrina. [6]
La 3 H-nisoxetina ( 3 H-NIS), por otro lado, es un inhibidor potente y selectivo de la captación de noradrenalina [13] y ahora se utiliza como marcador selectivo del transportador de noradrenalina. [14] La mayoría de los estudios que utilizan 3 H-NIS se realizan en el modelo de rata, y no muchos se han realizado en humanos. [15] El 3 H-NIS se puede utilizar para mapear los sitios anatómicos asociados con la captación de norepinefrina mediante la técnica de autorradiografía cuantitativa (QAR), donde el patrón de unión del 3 H-NIS es consistente con el patrón de activación de la norepinefrina. [16] Los estudios de lesiones también confirman la relación de 3 H-NIS con las terminales presinápticas de norepinefrina. [dieciséis]
3 H-NIS se une con alta afinidad ( K d = 0,7 nM ) y selectividad a una población homogénea de sitios que están asociados con la captación de norepinefrina en el cerebro de rata. [6] La unión específica de 3 H-NIS aumenta a medida que aumenta la concentración de sodio, y la unión de 3 H-NIS es apenas detectable en ausencia de sodio. [6] La unión de 3 H-NIS depende del sodio porque los iones de sodio son necesarios para la captación neuronal de norepinefrina. [6] Esta unión también es sensible al calor, donde el calentamiento de las membranas corticales cerebrales de rata reduce la cantidad de unión específica. [6] Nisoxetina (K i = 0,7 + 0,02 nM), así como otros compuestos que tienen una alta afinidad por la norepinefrina captación sitios (DMI, MAZ, maprotilina), actuar como inhibidores potentes de la 3 H-NIS se unen a membranas corticales de rata . [6]
En humanos, 3 H-NIS se usa para medir los sitios de absorción en el locus coeruleus (LC). El LC, una fuente de axones de norepinefrina, ha sido objeto de investigación debido a los informes de pérdida de células en el área que ocurre con el envejecimiento en los seres humanos. [17] La disminución de la unión de 3 H-NIS refleja la pérdida de células LC. [17]
NET mediante PET
Los investigadores están intentando obtener imágenes del sistema transportador de norepinefrina (NET) mediante tomografía por emisión de positrones (PET). Los posibles ligandos que se utilizarán para esta metodología deben poseer una alta afinidad y selectividad, una alta penetración en el cerebro, una lipofilicidad adecuada, una estabilidad razonable en el plasma, así como una alta fracción libre de plasma. [18] 11 C marcado con nisoxetina, sintetizado por Haka y Kilbourn, era un posible candidato que fue investigado para ser utilizado como un potencial trazador PET. [5] [6] Sin embargo, in vivo, 11 marcado con C exposiciones nisoxetina unión no específica, por lo tanto, limitando su eficacia como un posible ligando para PET. [6]
Propiedades farmacologicas
La nisoxetina es un inhibidor potente y selectivo de la captación de norepinefrina, donde es aproximadamente 1000 veces más potente para bloquear la captación de norepinefrina que la de la serotonina. [19] Es 400 veces más potente para bloquear la absorción de norepinefrina que la de dopamina. El isómero R de nisoxetina tiene una afinidad 20 veces mayor que su isómero S por NET. La nisoxetina tiene poca o ninguna afinidad por los receptores de neurotransmisores. [19] El NET K i para nisoxetina es generalmente aceptado ser 0,8 nM. [11]
En un estudio preclínico en el que se administró nisoxetina a voluntarios, se encontró que la concentración plasmática media después de una dosis única era de 0,028 microgramos / ml y después de la decimoquinta dosis de 0,049 microgramos / ml. [10] La unión de nisoxetina es saturable en los NET placentarios humanos, con valores de unión específicos de 13,8 + 0,4 nM para K d y 5,1 + 0,1 pmol / mg de proteína para B max [15] El sodio y el cloruro mejoran la unión de nisoxetina al aumentar la afinidad del sitio de unión por su ligando, donde los valores de K d aumentan a medida que disminuye la concentración de cloruro. [15] B max no se ve afectado. [15]
La actividad de 3 H-NIS en homogeneizados corticales cerebrales en ratones muestra una K d de 0,80 + 0,11 nM y una B max de + 12 fmol / mg de proteína. [6] La densidad de unión generalmente se asocia con regiones del cerebro que exhiben niveles de norepinefrina, donde la unión específica más alta de 3 H-NIS se encuentra en el tronco encefálico (CL) y el tálamo. [16] [18] La unión específica de 3 H-NIS depende de los cationes de sodio, donde la unión específica y total aumenta a medida que aumenta la concentración de sodio (Tejani-Butt et al., 1990). Esta unión se produce con alta afinidad hacia una única clase de sitios que tienen características farmacológicas similares al sitio de captación de norepinefrina. [6]
La nisoxetina y otros inhibidores de los sitios de captación de noradrenalina pueden inhibir la unión de 3 H-NIS. Cuando las ratas se inyectaron por vía intravenosa con nisoxetina y la unión de 3 H-NIS se mide, la K i de nisoxetina es informado de que 0,8 + 0,1 nM para concentraciones de hasta 1? M. [dieciséis]
Efectos adversos
La norepinefrina, junto con la dopamina y / u otros inhibidores de la recaptación de serotonina, a menudo se prescriben para el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo y generalmente se toleran bien.
En la década de 1970 se realizaron estudios preclínicos en humanos con nisoxetina y se examinaron los efectos secundarios del fármaco. [10] Las dosis que oscilan entre 1 mg y 50 mg no producen ningún cambio en los valores de referencia en las pruebas hematológicas , la química sanguínea de rutina o los parámetros de coagulación. [10] Las dosis más grandes producen algunos efectos secundarios, pero no se observan cambios electrocardiográficos en ninguna dosis. [10] Las inyecciones con dosis de tiramina en humanos mientras reciben nisoxetina dan como resultado una menor capacidad de respuesta a la tiramina con una mayor duración de la nisoxetina administrada. [10] Otro efecto de la administración de nisoxetina es que los sujetos requieren dosis mucho más pequeñas de norepinefrina para producir las mismas respuestas de presión arterial que aquellos que reciben un placebo. [10] En otras palabras, los sujetos muestran una mayor sensibilidad a la noradrenalina después de la administración de nisoxetina. [10] Las pruebas preclínicas concluyen que el fármaco, en dosis probadas, parece ser seguro para su uso en humanos. [10]
Propiedades químicas
La nisoxetina es un compuesto racémico con dos isómeros .
Las estructuras tricíclicas (de tres anillos) se pueden encontrar en muchos fármacos diferentes, y para los químicos médicos permite restricciones para la movilidad conformacional de dos anillos de fenilo unidos a un átomo común de carbono o hetero (no carbono). [11] Pequeños cambios moleculares, como los sustituyentes o la flexibilidad del anillo, pueden provocar cambios en las propiedades farmacológicas y fisicoquímicas de un fármaco. [11] El mecanismo de acción de las fenoxifenilpropiaminas puede explicarse por el papel crítico del tipo y la posición de la sustitución del anillo. [11] La molécula no sustituida es un ISRS débil. [11] Un compuesto altamente potente y selectivo para bloquear la recaptación de norepinefrina, un IRSN, resulta de 2 sustituciones en el anillo fenoxi. [11]
Ver también
- Reboxetina
- Atomoxetina
- Fluoxetina
Referencias
- ^ Kelwala S, Stanley M, Gershon S (mayo de 1983). "Historia de los antidepresivos: éxitos y fracasos". La Revista de Psiquiatría Clínica . 44 (5 Pt 2): 40–8. PMID 6222036 .
- ^ Graham D, Langer SZ (1992). "Avances en transportadores de aminas biogénicas acopladas a iones de sodio". Ciencias de la vida . 51 (9): 631–45. doi : 10.1016 / 0024-3205 (92) 90236-I . PMID 1501510 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Billes SK, Cowley MA (abril de 2007). "La inhibición de la recaptación de dopamina y norepinefrina produce efectos aditivos sobre el equilibrio energético en ratones delgados y obesos" . Neuropsicofarmacología . 32 (4): 822–34. doi : 10.1038 / sj.npp.1301155 . PMID 16841072 .
- ^ a b c d e f g h yo j Chen YW, Chu CC, Chen YC, Wang JJ, Hung CH, Shao DZ (enero de 2012). "La nisoxetina produce analgesia local pero no sistémica contra los estímulos nociceptivos cutáneos en la rata". Revista europea de farmacología . 675 (1-3): 22-5. doi : 10.1016 / j.ejphar.2011.11.042 . PMID 22166377 .
- ^ a b Nguyen VL, Pichika R, Bhakta PH, Kant R, Mukherjee J (febrero de 2010). "(R) -N-Metil-3- (3 '- [F] fluoropropil) fenoxi) -3-fenilpropanamina (F-MFP3) como un potencial agente de formación de imágenes de PET para el transportador de norepinefrina" . Revista de compuestos marcados y radiofármacos . 53 (4): 172-177. doi : 10.1002 / jlcr.1744 . PMC 2873203 . PMID 20495670 .
- ^ a b c d e f g h yo j k l m Tejani-Butt SM, Brunswick DJ, Frazer A (noviembre de 1990). "[3H] nisoxetina: un nuevo radioligando para los sitios de captación de norepinefrina en el cerebro". Revista europea de farmacología . 191 (2): 239–43. doi : 10.1016 / 0014-2999 (90) 94155-Q . PMID 2086242 .
- ^ Bauer ME, Tejani-Butt SM (junio de 1992). "Efectos de la administración repetida de desipramina o choque electroconvulsivo en los sitios de captación de norepinefrina medidos por autorradiografía de [3H] nisoxetina". Investigación del cerebro . 582 (2): 208-14. doi : 10.1016 / 0006-8993 (92) 90134-U . PMID 1327403 . S2CID 25244627 .
- ^ a b c d e f Wong DT, Bymaster FP, Engleman EA (junio de 1995). "Prozac (fluoxetina, Lilly 110140), el primer inhibidor selectivo de la captación de serotonina y un fármaco antidepresivo: veinte años desde su primera publicación". Ciencias de la vida . 57 (5): 411–41. doi : 10.1016 / 0024-3205 (95) 00209-O . PMID 7623609 .
- ^ a b c d e f Wong DT, Perry KW, Bymaster FP (septiembre de 2005). "Historia del caso: el descubrimiento del clorhidrato de fluoxetina (Prozac)" . Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 4 (9): 764–74. doi : 10.1038 / nrd1821 . PMID 16121130 . S2CID 10832781 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Lemberger L, Terman S, Rowe H, Billings R (abril de 1976). "El efecto de la nisoxetina (compuesto de Lilly 94939), un posible antidepresivo, sobre la absorción de aminas biogénicas en el hombre" . Revista británica de farmacología clínica . 3 (2): 215-20. doi : 10.1111 / j.1365-2125.1976.tb00595.x . PMC 1428886 . PMID 788744 .
- ^ a b c d e f g h yo Foye W (2008). Principios de química medicinal de Foye . Baltimore: Lippincott Williams y Wilkins. págs. 562–567. ISBN 9780781768795.
- ^ Bray GA, Greenway FL (diciembre de 1999). "Medicamentos actuales y potenciales para el tratamiento de la obesidad" . Revisiones endocrinas . 20 (6): 805–75. doi : 10.1210 / er.20.6.805 . PMID 10605627 .
- ^ Wong DT, Threlkeld PG, Best KL, Bymaster FP (julio de 1982). "Un nuevo inhibidor de la captación de norepinefrina desprovisto de afinidad por los receptores en el cerebro de rata" . La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 222 (1): 61–5. PMID 6123593 .
- ^ Pubill D, Gasulla D, Sureda FX, Camins A, Pallàs M, Escubedo E, Camarasa J (enero de 1998). "Caracterización de la unión de [3H] nisoxetina en membranas deferentes de rata: modulación por ligandos sigma y PCP". Ciencias de la vida . 62 (8): 763–73. doi : 10.1016 / S0024-3205 (97) 01174-0 . PMID 9489512 .
- ^ a b c d Jayanthi LD, Prasad PD, Ramamoorthy S, Mahesh VB, Leibach FH, Ganapathy V (noviembre de 1993). "Unión de alta afinidad de nisoxetina al transportador de noradrenalina placentario humano, dependiente de sodio y cloruro, sensible a la cocaína, de alta afinidad". Bioquímica . 32 (45): 12178–85. doi : 10.1021 / bi00096a030 . PMID 8218295 .
- ^ a b c d Tejani-Butt SM, Ordway GA (junio de 1992). "Efecto de la edad sobre la unión de [3H] nisoxetina a los sitios de captación de norepinefrina en el locus coeruleus de los seres humanos". Investigación del cerebro . 583 (1–2): 312–5. doi : 10.1016 / S0006-8993 (10) 80041-1 . PMID 1504838 . S2CID 24842385 .
- ^ a b Samuels ER, Szabadi E (septiembre de 2008). "Neuroanatomía funcional del locus coeruleus noradrenérgico: sus roles en la regulación de la excitación y la función autónoma parte II: manipulaciones fisiológicas y farmacológicas y alteraciones patológicas de la actividad del locus coeruleus en humanos" . Neurofarmacología actual . 6 (3): 254–85. doi : 10.2174 / 157015908785777193 . PMC 2687931 . PMID 19506724 .
- ^ a b Ding YS, Lin KS, Logan J, Benveniste H, Carter P (julio de 2005). "Evaluación comparativa de los radiotrazadores de tomografía por emisión de positrones para obtener imágenes del transportador de norepinefrina: enantiómeros (S, S) y (R, R) de análogos de reboxetina ([11C] metilreboxetina, 3-Cl- [11C] metilreboxetina y [18F] fluororeboxetina), (R) - [11C] nisoxetina, [11C] oxaprotilina y [11C] lortalamina " . Revista de neuroquímica . 94 (2): 337–51. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2005.03202.x . PMID 15998285 .
- ^ a b Palomar AR, Larios BN, De Sánchez VC, Pérez LM, López F, Flores G, Gómez-Villalobos M (marzo de 2011). "Expresión y distribución del transportador de dopamina en tejidos cardíacos del conejillo de indias". Investigación neuroquímica . 36 (3): 399–405. doi : 10.1007 / s11064-010-0344-7 . PMID 21170736 . S2CID 24031754 .