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Difenhidramina
Difenhidramina 2D skeletal.svg
Difenhidramina 3D 2aot.png
Datos clinicos
Pronunciación/ ˌ d aɪ f ɛ n h aɪ d r ə m i n /
Nombres comercialesBenadryl , Unisom, Sominex , otros
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682539

Categoría de embarazo
  • AU : A

Responsabilidad por dependencia		Muy bajo [1]
Vías de
administración		Por la boca , por inyección intramuscular , intravenosa , tópica , rectal
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad40-60% [2]
Enlace proteico98–99%
MetabolismoHígado ( CYP2D6 , otros) [6] [7]
Vida media de eliminaciónRango: 2,4–13,5  h [3] [2] [4]
ExcreciónOrina : 94% [5]
Heces : 6% [5]
Identificadores
Nombre IUPAC
  • 2- (difenilmetoxi) - N , N -dimetiletanamina
Número CAS
  • 58-73-1 controlarY
PubChem CID
  • 3100
IUPHAR / BPS
  • 1224
DrugBank
  • DB01075 controlarY
ChemSpider
  • 2989 controlarY
UNII
  • 8GTS82S83M
KEGG
  • D00669 ☒norte
CHEBI
  • CHEBI: 4636 controlarY
CHEMBL
  • ChEMBL657 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID4022949
Tarjeta de información ECHA100.000.360
Datos químicos y físicos
FórmulaC 17 H 21 N O
Masa molar255,355 g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • O (CCN (C) C) C (c1ccccc1) c2ccccc2
InChI
  • EnChI = 1S / C17H21NO / c1-18 (2) 13-14-19-17 (15-9-5-3-6-10-15) 16-11-7-4-8-12-16 / h3- 12,17H, 13-14H2,1-2H3 controlarY
  • Clave: ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N controlarY
 ☒nortecontrolarY (¿qué es esto?) (verificar)  

La difenhidramina es un antihistamínico que se usa principalmente para tratar alergias . [8] También se puede usar para el insomnio , los síntomas del resfriado común , el temblor en el parkinsonismo y las náuseas . [8] Se usa por vía oral, se inyecta en una vena , se inyecta en un músculo o se aplica en la piel . [8] El efecto máximo es típicamente alrededor de dos horas después de una dosis, y los efectos pueden durar hasta siete horas. [8]

Los efectos secundarios comunes incluyen somnolencia, falta de coordinación y malestar estomacal. [8] No se recomienda su uso en niños pequeños o ancianos. [8] [9] No existe un riesgo claro de daño cuando se usa durante el embarazo ; sin embargo, no se recomienda su uso durante la lactancia . [10] Es un antihistamínico H 1 de primera generación y actúa bloqueando ciertos efectos de la histamina . [8] La difenhidramina también es un anticolinérgico . [11]

La difenhidramina fue fabricada por primera vez por George Rieveschl y entró en uso comercial en 1946. [12] [13] Está disponible como medicamento genérico . [8] Se vende bajo el nombre comercial Benadryl , entre otros. [8] En 2017, fue el medicamento 241 más recetado en los Estados Unidos, con más de dos millones de recetas. [14] [15]

Usos médicos [ editar ]

Tabletas de difenhidramina

La difenhidramina es un antihistamínico de primera generación que se usa para tratar una serie de afecciones que incluyen síntomas alérgicos y picazón , resfriado común , insomnio , mareo por movimiento y síntomas extrapiramidales . [16] [17] La difenhidramina también tiene propiedades anestésicas locales y se ha utilizado como tal en personas alérgicas a los anestésicos locales comunes como la lidocaína . [18]

Alergias [ editar ]

La difenhidramina es eficaz en el tratamiento de alergias. [19] En 2007 , era el antihistamínico más utilizado para las reacciones alérgicas agudas en el departamento de emergencias. [20]

Por inyección, se usa a menudo además de la epinefrina para la anafilaxia , [21] aunque en 2007 su uso para este propósito no se había estudiado adecuadamente. [22] Su uso solo se recomienda una vez que los síntomas agudos hayan mejorado. [19]

Un frasco de difenhidramina tópica "Gel para detener la picazón"

Se encuentran disponibles formulaciones tópicas de difenhidramina, que incluyen cremas, lociones, geles y aerosoles. Se utilizan para aliviar la picazón y tienen la ventaja de provocar menos efectos sistémicos ( p . Ej. , Somnolencia) que las formas orales. [23]

Trastornos del movimiento [ editar ]

La difenhidramina se usa para tratar la acatisia y los síntomas extrapiramidales similares a la enfermedad de Parkinson causados ​​por los antipsicóticos . [24] También se utiliza para tratar la distonía aguda, incluida la tortícolis y la crisis oculógira causada por los antipsicóticos de primera generación.

Dormir [ editar ]

Debido a sus propiedades sedantes , la difenhidramina se usa ampliamente en medicamentos para dormir sin receta para el insomnio. El medicamento es un ingrediente de varios productos que se venden como somníferos, ya sea solo o en combinación con otros ingredientes como el acetaminofén (paracetamol) en Tylenol PM o el ibuprofeno en Advil PM . La difenhidramina puede causar una dependencia psicológica menor. [25] La difenhidramina también se ha utilizado como ansiolítico . [26]

Los padres también han usado difenhidramina sin receta médica en un intento de hacer que sus hijos duerman o permanezcan sedados en vuelos de larga distancia. [27] Esto ha sido criticado, tanto por médicos como por miembros de la industria de las aerolíneas, ya que sedar a los pasajeros jóvenes puede ponerlos en riesgo si el vuelo se encuentra con una emergencia y no pueden reaccionar a la situación de manera eficiente, [28] y Los efectos secundarios del fármaco, especialmente la posibilidad de una reacción paradójica , pueden hacer que algunas personas se vuelvan hiperactivas en lugar de sedadas. La ética de este uso también ha sido cuestionada, con el Seattle Children's Hospitalargumentando en un artículo de 2009 que "Usar un medicamento para su conveniencia nunca es una indicación de medicamento en un niño". [29]

Náuseas [ editar ]

La difenhidramina también tiene propiedades antieméticas , que la hacen útil para tratar las náuseas que se presentan en el vértigo y el mareo por movimiento. [30]

Poblaciones especiales [ editar ]

La difenhidramina no se recomienda para personas mayores de 60 o niños menores de seis, a menos que se consulte a un médico. [8] [9] [31] Estas poblaciones deben tratarse con antihistamínicos de segunda generación como loratadina , desloratadina , fexofenadina , cetirizina , levocetirizina y azelastina . [32] Debido a sus fuertes efectos anticolinérgicos , la difenhidramina está en la lista de Beers de medicamentos que se deben evitar en los ancianos. [33] [34]

La difenhidramina pertenece a la categoría B de la clasificación de la FDA de seguridad de los medicamentos durante el embarazo . [35] También se excreta en la leche materna. [36] Se han documentado reacciones paradójicas a la difenhidramina, en particular entre los niños, y puede causar excitación en lugar de sedación. [37]

La difenhidramina tópica a veces se usa especialmente para personas en cuidados paliativos. Este uso no tiene indicación y la difenhidramina tópica no debe usarse como tratamiento para las náuseas porque las investigaciones no indican que esta terapia sea más efectiva que las alternativas. [38]

Efectos adversos [ editar ]

El efecto secundario más destacado es la sedación. Una dosis típica crea un impedimento para conducir equivalente a un nivel de alcohol en sangre de 0,10, que es más alto que el límite de 0,08 de la mayoría de las leyes sobre conducción en estado de ebriedad. [20]

La difenhidramina es un potente agente anticolinérgico . Esta actividad es responsable de los efectos secundarios de sequedad de boca y garganta, aumento de la frecuencia cardíaca , dilatación de la pupila , retención urinaria , estreñimiento y, en dosis altas, alucinaciones o delirio . Otros efectos secundarios incluyen deterioro motor ( ataxia ), enrojecimiento de la piel, visión borrosa en el punto cercano debido a la falta de acomodación ( cicloplejía ), sensibilidad anormal a la luz brillante ( fotofobia ), sedación , dificultad para concentrarse, pérdida de memoria a corto plazo , alteraciones visuales, alteraciones respiración,mareos , irritabilidad, picazón en la piel, confusión , aumento de la temperatura corporal (en general, en manos y / o pies), disfunción eréctil temporal y excitabilidad, y aunque puede usarse para tratar las náuseas, dosis más altas pueden causar vómitos. [39] La sobredosis de difenhidramina puede ocasionalmente resultar en una prolongación del intervalo QT . [40]

Algunas personas experimentan una reacción alérgica a la difenhidramina en forma de urticaria . [41] [42]

Condiciones como la inquietud o la acatisia pueden empeorar por el aumento de los niveles de difenhidramina, especialmente con dosis recreativas. [37] Las dosis normales de difenhidramina, como otros antihistamínicos de primera generación , también pueden empeorar los síntomas del síndrome de piernas inquietas . [43] Dado que la difenhidramina se metaboliza ampliamente en el hígado , se debe tener precaución al administrar el fármaco a personas con insuficiencia hepática.

El uso de anticolinérgicos en etapas posteriores de la vida se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo y demencia entre las personas mayores. [44]

Sobredosis [ editar ]

Los síntomas de una sobredosis de difenhidramina pueden incluir: [45]

  • Euforia o disforia
  • Alucinaciones (auditivas, visuales, etc.)
  • Palpitos del corazon
  • Somnolencia extrema
  • Mareos intensos
  • Habla anormal (inaudibilidad, habla forzada, etc.)
  • Piel enrojecida
  • Sequedad severa de boca y garganta.
  • Temblores
  • Convulsiones
  • Incapacidad para orinar
  • Vómitos
  • Megacolon agudo
  • Perturbaciones motoras
  • Ansiedad / nerviosismo
  • Desorientación
  • Dolor abdominal
  • Delirio
  • Coma
  • Muerte

La intoxicación aguda puede ser mortal, provocar colapso cardiovascular y la muerte en 2 a 18 horas y, en general, se trata con un enfoque sintomático y de apoyo. [32] El diagnóstico de toxicidad se basa en la historia y la presentación clínica y, en general, los niveles específicos no son útiles. [46] Varios niveles de evidencia indican claramente que la difenhidramina (similar a la clorfeniramina ) puede bloquear el canal de potasio rectificador retardado y, como consecuencia, prolongar el intervalo QT , dando lugar a arritmias cardíacas como torsades de pointes . [47] Sin antídoto específicopara la difenhidramina se conoce la toxicidad, pero el síndrome anticolinérgico se ha tratado con fisostigmina para el delirio grave o la taquicardia. [46] Se pueden administrar benzodiazepinas para disminuir la probabilidad de psicosis , agitación y convulsiones en personas propensas a estos síntomas. [48]

Interacciones [ editar ]

El alcohol puede aumentar la somnolencia causada por la difenhidramina. [49] [50]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]


Difenhidramina [51]
SitioK yo (nM)EspeciesÁrbitro
SERT≥3,800Humano[52] [53]
NETO960-2,400Humano[52] [53]
DAT1.100-2.200Humano[52] [53]
5-HT 2A260Humano[53]
5-HT 2C780Humano[53]
α 1B1300Humano[53]
α 2A2,900Humano[53]
α 2B1.600Humano[53]
α 2C2,100Humano[53]
D 220.000Rata[54]
H 19,6–16Humano[55] [53]
H 2> 100.000Canino[56]
H 3> 10,000Humano[53] [57] [58]
H 4> 10,000Humano[58]
M 180-100Humano[59] [53]
M 2120–490Humano[59] [53]
M 384–229Humano[59] [53]
M 453–112Humano[59] [53]
M 530–260Humano[59] [53]
VGSC48.000–86.000Rata[60]
hERG27,100 ( IC 50 )Humano[61]
Los valores son K i (nM), a menos que se indique lo contrario. Cuanto menor es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio.

Difenhidramina, mientras que tradicionalmente conocido como un antagonista , actúa principalmente como un agonista inverso de la histamina H 1 receptor . [62] Es un miembro de la clase de agentes antihistaminérgicos de etanolamina . [32] Al revertir los efectos de la histamina en los capilares , puede reducir la intensidad de los síntomas alérgicos . También atraviesa la barrera hematoencefálica y agoniza inversamente los receptores H 1 centralmente . [62] Sus efectos sobre el H 1 central los receptores causan somnolencia.

Como muchos otros antihistamínicos de primera generación, la difenhidramina también es un potente antimuscarínico (un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos de acetilcolina ) y, como tal, en dosis altas puede causar síndrome anticolinérgico . [63] La utilidad de la difenhidramina como agente antiparkinsoniano es el resultado de sus propiedades bloqueantes sobre los receptores muscarínicos de acetilcolina en el cerebro.

La difenhidramina también actúa como bloqueador de los canales de sodio intracelular , responsable de sus acciones como anestésico local . [60] También se ha demostrado que la difenhidramina inhibe la recaptación de serotonina . [64] Se ha demostrado que es un potenciador de la analgesia inducida por la morfina , pero no por los opioides endógenos , en ratas. [65] También se ha descubierto que el fármaco actúa como inhibidor de la histamina N-metiltransferasa (HNMT). [66] [67]

Descripción general de los objetivos y efectos de la difenhidramina
Objetivo biológicoModo de acciónEfecto
Receptor H 1Agonista inversoReducción de alergias ; Sedación
receptores mAChAntagonistaAnticolinérgico ; Antiparkinson
Canales de sodioBloqueadorAnestesia local

Farmacocinética [ editar ]

La biodisponibilidad oral de la difenhidramina está en el rango de 40% a 60% y la concentración plasmática máxima se produce alrededor de 2 a 3 horas después de la administración. [2]

La ruta principal del metabolismo son dos desmetilaciones sucesivas de la amina terciaria . La amina primaria resultante se oxida adicionalmente al ácido carboxílico . [2] La difenhidramina es metabolizado por el citocromo P450 enzimas CYP2D6 , CYP1A2 , CYP2C9 , y CYP2C19 . [6]

La semivida de eliminación de la difenhidramina no se ha dilucidado por completo, pero parece oscilar entre 2,4 y 9,3 horas en adultos sanos. [3] Una revisión de 1985 de la farmacocinética de antihistamínicos encontró que la vida media de eliminación de la difenhidramina osciló entre 3,4 y 9,3 horas en cinco estudios, con una vida media de eliminación media de 4,3 horas. [2] Un estudio posterior de 1990 encontró que la vida media de eliminación de la difenhidramina fue de 5.4 horas en niños, 9.2 horas en adultos jóvenes y 13.5 horas en ancianos. [4] Un estudio de 1998 encontró una vida media de 4.1 ± 0.3 horas en hombres jóvenes, 7.4 ± 3.0 horas en hombres ancianos, 4.4 ± 0.3 horas en mujeres jóvenes y 4.9 ± 0.6 horas en mujeres ancianas. [68]En un estudio de 2018 en niños y adolescentes, la vida media de la difenhidramina fue de 8 a 9 horas. [69]

Química [ editar ]

La difenhidramina es un derivado del difenilmetano . Los análogos de la difenhidramina incluyen orfenadrina , un anticolinérgico , nefopam , un analgésico y tofenacina , un antidepresivo .

Detección en fluidos corporales [ editar ]

La difenhidramina se puede cuantificar en sangre, plasma o suero. [70] La cromatografía de gases con espectrometría de masas (GC-MS) se puede utilizar con ionización de electrones en el modo de barrido completo como prueba de detección. Se puede utilizar GC-MS o GC-NDP para la cuantificación. [70] Las pruebas de detección rápidas de fármacos en orina mediante inmunoensayos basados ​​en el principio de unión competitiva pueden mostrar resultados de metadona falsos positivos para las personas que han ingerido difenhidramina. [71] La cuantificación se puede usar para monitorear la terapia, confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas, proporcionar evidencia en un arresto por conducir en estado de ebriedad o ayudar en una investigación de muerte. [70]

Historia [ editar ]

La difenhidramina fue descubierta en 1943 por George Rieveschl , ex profesor de la Universidad de Cincinnati . [72] [73] En 1946, se convirtió en el primer antihistamínico recetado aprobado por la FDA de EE. UU. [74]

En la década de 1960, se descubrió que la difenhidramina inhibía débilmente la recaptación del neurotransmisor serotonina . [64] Este descubrimiento llevó a la búsqueda de antidepresivos viables con estructuras similares y menos efectos secundarios, que culminó con la invención de la fluoxetina (Prozac), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). [64] [75] Una búsqueda similar había conducido previamente a la síntesis del primer ISRS, zimelidina , a partir de bromfeniramina , también un antihistamínico. [76]

Sociedad y cultura [ editar ]

Se considera que la difenhidramina tiene un potencial de abuso limitado en los Estados Unidos debido a su perfil de efectos secundarios potencialmente graves y efectos eufóricos limitados, y no es una sustancia controlada. Desde 2002, la FDA de los EE. UU. Ha requerido una advertencia especial en el etiquetado contra el uso de múltiples productos que contienen difenhidramina. [77] En algunas jurisdicciones, la difenhidramina a menudo está presente en las muestras post mortem recolectadas durante la investigación de muertes infantiles súbitas; la droga puede jugar un papel en estos eventos. [78] [79]

La difenhidramina se encuentra entre las sustancias prohibidas y controladas en la República de Zambia , [80] y se aconseja a los viajeros que no traigan la droga al país. Varios estadounidenses han sido detenidos por la Comisión de Control de Drogas de Zambia por posesión de Benadryl y otros medicamentos de venta libre que contienen difenhidramina. [81]

Uso recreativo [ editar ]

Aunque la difenhidramina se usa ampliamente y generalmente se considera segura para uso ocasional, se han documentado múltiples casos de abuso y adicción . [82] Debido a que la droga es barata y se vende sin receta en la mayoría de los países, los adolescentes que no tienen acceso a las drogas ilícitas más buscadas están particularmente en riesgo. [83] Las personas con problemas de salud mental, especialmente aquellas con esquizofrenia, también son propensas a abusar del fármaco, que se autoadministra en grandes dosis para tratar los síntomas extrapiramidales causados ​​por el uso de antipsicóticos . [84]

Los usuarios recreativos informan efectos calmantes, euforia leve y alucinaciones como los efectos deseados de la droga. [84] [85] La investigación ha demostrado que los agentes antimuscarínicos , como la difenhidramina, "pueden tener propiedades antidepresivas y que mejoran el estado de ánimo". [86] Un estudio realizado en hombres adultos con antecedentes de abuso de sedantes encontró que los sujetos a los que se les administró una dosis alta (400 mg) de difenhidramina informaron un deseo de volver a tomar el fármaco, a pesar de que también informaron efectos negativos, como dificultad para concentrarse, confusión, temblores y visión borrosa. [87]

En 2020, surgió un desafío de Internet en la plataforma de redes sociales TikTok que involucraba una sobredosis deliberada de difenhidramina; Apodado el desafío Benadryl , el desafío requiere que los participantes tomen una sobredosis de Benadryl con el fin de filmar los efectos psicoactivos resultantes, y ha estado implicado en varias hospitalizaciones [88] y al menos una muerte. [89] [90]

Nombres [ editar ]

La difenhidramina se comercializa con el nombre comercial Benadryl por McNeil Consumer Healthcare en los EE. UU., Canadá y Sudáfrica. [91] Los nombres comerciales en otros países incluyen Dimedrol, Daedalon y Nytol. También está disponible como medicamento genérico .

Procter & Gamble comercializa una formulación de venta libre de difenhidramina como ayuda para dormir bajo la marca ZzzQuil. En 2014, este producto tuvo ventas anuales de más de $ 120 millones y tuvo una participación del 29,3% en la categoría de mercado de ayuda para dormir de $ 411 millones. [92]

Ver también [ editar ]

  • Bencidamina
  • Dramamine
  • Prometazina

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Drugs.com: difenhidramina
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