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No confundir con aporfina .

Apomorfina
Apomorphine2DCSD.svg
Apomorphine-3D-balls.png
Datos clinicos
Nombres comercialesApokyn, Kynmobi
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa604020
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : B3
Vías de administraciónInyección subcutánea (SQ), sublingual
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • CA : solo ℞
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU . : solo ℞
  • En general: ℞ (solo con receta)
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad100% después de la inyección
Enlace proteico~ 50%
MetabolismoHígado , fase II
Inicio de acción10-20 min
Vida media de eliminación40 minutos
Duración de la acción60–90 min
ExcreciónHígado
Identificadores
  • (6a R ) -6-metil-5,6,6a, 7-tetrahidro- 4H -dibenzo [ de , g ] quinolina-10,11-diol
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA100.000.327 Edit this at Wikidata
Datos químicos y físicos
FórmulaC 17 H 17 N O 2
Masa molar267,328  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • OC1 = C (O) C (C2 = CC = CC3 = C2 [C @@ H] (C4) N (C) CC3) = C4C = C1
  • EnChI = 1S / C17H17NO2 / c1-18-8-7-10-3-2-4-12-15 (10) 13 (18) 9-11-5-6-14 (19) 17 (20) 16 ( 11) 12 / h2-6,13,19-20H, 7-9H2,1H3 / t13- / m1 / s1 checkY
  • Clave: VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N checkY
Página de datos
Apomorfina (página de datos)
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La apomorfina , vendido bajo el nombre de marca Apokyn entre otros, es un tipo de aporfina actividad teniendo como no selectivo agonista de la dopamina que activa tanto D 2 -como y, en mucha menor medida, D 1 -como receptores . [1] También actúa como antagonista de los receptores 5-HT 2 y α-adrenérgicos con alta afinidad . Históricamente, el compuesto es un producto de descomposición de la morfina que se obtiene hirviendo morfina con ácido concentrado, de ahí la morfina.sufijo. Contrariamente a su nombre, la apomorfina en realidad no contiene morfina o su esqueleto, ni se une a los receptores opioides . El prefijo apo - se relaciona con que es un derivado de la morfina ("[proviene] de la morfina").

Históricamente, la apomorfina se ha probado para una variedad de usos, incluso como una forma de aliviar la ansiedad y el deseo en los alcohólicos, un emético (para inducir el vómito), para el tratamiento de estereotipias (comportamiento repetido) en animales de corral y, más recientemente, para tratar la disfunción eréctil. . Actualmente, la apomorfina se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson . Es un emético potente y no debe administrarse sin un antiemético como la domperidona . Las propiedades eméticas de la apomorfina se aprovechan en medicina veterinaria para inducir emesis terapéutica en caninos que han ingerido recientemente sustancias tóxicas o extrañas.

La apomorfina también se utilizó como tratamiento privado de la adicción a la heroína , un propósito para el que fue defendida por el autor William S. Burroughs . Burroughs y otros afirmaron que era un "regulador metabólico" con una dimensión restauradora de un sistema dopaminérgico dañado o disfuncional. A pesar de la evidencia anecdótica de que esto ofrece una ruta plausible hacia un modo basado en la abstinencia, ningún ensayo clínico ha probado esta hipótesis. Un estudio reciente indica que la apomorfina podría ser un marcador adecuado para evaluar las alteraciones del sistema central de dopamina asociadas con el consumo crónico de heroína. [2] Sin embargo, no hay evidencia clínica de que la apomorfina sea un régimen de tratamiento eficaz y seguro para la adicción a los opiáceos.. [3]

Usos médicos [ editar ]

La apomorfina se utiliza en la hipomovilidad intermitente avanzada de la enfermedad de Parkinson (episodios "apagados"), en los que una respuesta disminuida a un fármaco antiparkinsoniano como la L- DOPA provoca rigidez muscular y pérdida de control muscular. [4] [5] Si bien la apomorfina se puede usar en combinación con L -DOPA , la intención generalmente es reducir la dosis de L -DOPA, ya que en esta etapa el paciente a menudo tiene muchas discinesias causadas por L -DOPA y períodos de hiperlaxitud. [6] [7] Cuando ocurre un episodio, la apomorfina se inyecta por vía subcutánea o se aplica sublingualmente,[8] y las señales desaparecen. Se usa una media de tres veces al día. [6] Algunas personas usan minibombas portátiles que les infunden continuamente apomorfina, lo que les permite permanecer en el estado "encendido" y usar la apomorfina como una monoterapia eficaz. [7] [9]

Contraindicaciones [ editar ]

La contraindicación principal y absoluta para el uso de apomorfina es el uso concomitante de antagonistas de los receptores adrenérgicos ; combinados, causan una caída severa de la presión arterial y desmayos . [6] [5] El alcohol aumenta la frecuencia de la hipotensión ortostática (una caída repentina de la presión arterial al levantarse) y también puede aumentar las posibilidades de neumonía y ataques cardíacos . [6] Los antagonistas de la dopamina , por su naturaleza de competir por sitios en los receptores de dopamina, reducen la efectividad de la apomorfina agonista. [6] [5]

Se desaconseja la administración intravenosa de apomorfina, ya que puede cristalizar en las venas y crear un coágulo de sangre ( trombo ) y bloquear una arteria pulmonar ( embolia pulmonar ). [6] [5]

Efectos secundarios [ editar ]

Las náuseas y los vómitos son efectos secundarios comunes al comenzar la terapia con apomorfina; [10] los antieméticos como la trimetobenzamida o la domperidona, los antagonistas de la dopamina, [11] se utilizan a menudo cuando se inicia la apomorfina por primera vez. Alrededor del 50% de las personas se vuelven lo suficientemente tolerantes a los efectos eméticos de la apomorfina como para poder suspender el antiemético. [5] [6]

Otros efectos secundarios incluyen hipotensión ortostática y desmayos, somnolencia , mareos , secreción nasal , sudoración , palidez y enrojecimiento resultantes . Los efectos secundarios más graves incluyen discinesias (especialmente cuando se toma L- DOPA), acumulación de líquido en las extremidades ( edema ), quedarse dormido repentinamente, confusión y alucinaciones , aumento de la frecuencia cardíaca y palpitaciones cardíacas y erecciones persistentes ( priapismo ). [5] [6] [12]El priapismo es causado por la apomorfina que aumenta el suministro de sangre arterial al pene . Este efecto secundario se ha aprovechado en estudios que intentan tratar la disfunción eréctil . [13]

Farmacología [ editar ]

Mecanismo de acción [ editar ]

El enantiómero R de la apomorfina es un agonista de los receptores de dopamina D 1 y D 2 , con mayor actividad en D 2 . [6] [11] Los miembros de la D 2 subfamilia, que consta de D 2 , D 3 , y D 4 receptores, son inhibidores receptores acoplados a proteína G . El D 4 receptor, en particular, es un objetivo importante en la vía de señalización, y está conectado a varios trastornos neurológicos. [14]La escasez o el exceso de dopamina puede impedir el funcionamiento adecuado y la señalización de estos receptores que conducen a estados patológicos. [15]

La apomorfina mejora la función motora al activar los receptores de dopamina en la vía nigroestriatal , el sistema límbico , el hipotálamo y la glándula pituitaria . [16] También aumenta el flujo sanguíneo al área motora suplementaria y al córtex prefrontal dorsolateral (se ha descubierto que la estimulación reduce los efectos de discinesia tardía de L- DOPA). [17] [18] También se ha encontrado que el Parkinson tiene un exceso de hierro en los sitios de neurodegeneración; Tanto los enantiómeros R como S de la apomorfina son potentes quelantes del hierro.y eliminadores de radicales . [11] [19]

La apomorfina también reduce la descomposición de la dopamina en el cerebro (aunque también inhibe su síntesis). [20] [21] Es un poderoso regulador ascendente de ciertos factores de crecimiento neuronal, [22] en particular NGF y BDNF , cuya regulación negativa epigenética se ha asociado con el comportamiento adictivo en ratas. [23] [24]

La apomorfina provoca vómitos al actuar sobre los receptores de dopamina en la zona de activación de los quimiorreceptores de la médula ; esto activa el centro de vómitos cercano . [16] [21] [25]

Farmacocinética [ editar ]

Si bien la apomorfina tiene una menor biodisponibilidad cuando se toma por vía oral, debido a que no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y sufre un fuerte metabolismo de primer paso , [19] [9] tiene una biodisponibilidad del 100% cuando se administra por vía subcutánea. [6] [16] Alcanza la concentración plasmática máxima en 10 a 60 minutos. Diez a veinte minutos después de eso, alcanza su concentración máxima en el líquido cefalorraquídeo . Su estructura lipofílica le permite atravesar la barrera hematoencefálica . [6] [16]

La apomorfina posee afinidad para los siguientes receptores (nota de que un mayor K i indica una menor afinidad): [26] [27] [28]

Dopamina
ReceptorK yo (nM)Acción
D 1484agonista (parcial) a
D 252agonista parcial ( IA = 79% en D 2S ; 53% en D 2L )
D 326agonista parcial (IA = 82%)
D 44.37agonista parcial (IA = 45%)
D 5188,9agonista (parcial) a
a Aunque su eficacia en D 1 y D 5 no está clara, se sabe que actúa como agonista en estos sitios. [29]
Serotonina
ReceptorK yo (nM)Acción
5-HT 1A2.523agonista parcial
5-HT 1B2.951ninguna acción
5-HT 1D1.230ninguna acción
5-HT 2A120antagonista
5-HT 2B132antagonista
5-HT 2C102antagonista
Norepinefrina / Epinefrina
ReceptorK yo (nM)Acción
α 1A -adrenérgico1,995antagonista
α 1B -adrenérgico676antagonista
α 1D -adrenérgico64,6antagonista
α 2A -adrenérgico141antagonista
α 2B -adrenérgico66,1antagonista
α 2C -adrenérgico36,3antagonista

Tiene una K i de más de 10 000 nM (y afinidad por lo tanto insignificante) para β-adrenérgicos , H 1 , y Mach . [1]

La apomorfina tiene una alta tasa de eliminación (3-5 L / kg / h) y se metaboliza y excreta principalmente por el hígado . [16] Es probable que, si bien el sistema del citocromo P450 desempeña un papel menor, la mayor parte del metabolismo de la apomorfina se produce a través de la autooxidación , la O-glucuronidación , la O-metilación , la N-desmetilación y la sulfatación . [6] [16] [21] Solo 3 a 4% de la apomorfina se excreta sin cambios y en la orina. La vida media es de 30 a 60 minutos y los efectos de la inyección duran hasta 90 minutos. [6] [7] [16]

La toxicidad depende de la vía de administración; los LD 50 s en ratones fueron 300 mg / kg por la ruta oral, 160 mg / kg por vía intraperitoneal , y 56 mg / kg por vía intravenosa. [30]

Química [ editar ]

Propiedades [ editar ]

La apomorfina tiene una estructura de catecol similar a la de la dopamina. [20]

Síntesis [ editar ]

Existen varias técnicas para la creación de apomorfina a partir de morfina. En el pasado, la morfina se había combinado con ácido clorhídrico a altas temperaturas (alrededor de 150 ° C) para lograr un bajo rendimiento de apomorfina, que oscilaba entre el 0,6% y el 46%. [31]

Las técnicas más recientes crean la apomorfina de una manera similar, calentándola en presencia de cualquier ácido que promueva la reordenación de la deshidratación esencial de los alcaloides de tipo morfina , como el ácido fosfórico . Luego, el método se desvía al incluir un eliminador de agua, que es esencial para eliminar el agua producida por la reacción que puede reaccionar con el producto y conducir a una disminución del rendimiento. El eliminador puede ser cualquier reactivo que reaccione irreversiblemente con agua, como anhídrido ftálico o cloruro de titanio . La temperatura requerida para la reacción varía según la elección del captador de ácido y agua. El rendimiento de esta reacción es mucho mayor: al menos un 55%. [31]

Conversión de morfina (I) en apomorfina (II) en presencia de ácido siguiendo el ejemplo del reordenamiento por deshidratación del esqueleto de morfina, descrito por Bentley. [32]

Historia [ editar ]

Los efectos farmacológicos de la aporfina análoga natural en el loto azul ( N. caerulea ) [33] eran conocidos por los antiguos egipcios y mayas, [34] con la planta presente en los frescos de las tumbas y asociada con ritos enteogénicos. También se observa en las caricaturas eróticas egipcias, lo que sugiere que eran conscientes de sus propiedades erectogénicas.

La historia médica moderna de la apomorfina comienza con su síntesis por Arppe en 1845 [35] a partir de morfina y ácido sulfúrico , aunque al principio se la llamó sulfomorfida . Matthiesen y Wright (1869) utilizaron ácido clorhídrico en lugar de ácido sulfúrico en el proceso, nombrando el compuesto resultante apomorfina . El interés inicial en el compuesto fue como emético, probado y confirmado como seguro por el médico londinense Samuel Gee , [36] y para el tratamiento de estereotipias en animales de corral. [37] La clave para el uso de la apomorfina como modificador del comportamiento fue la investigación de Erich Harnack, cuyos experimentos en conejos (que no vomitan) demostraron que la apomorfina tenía efectos poderosos sobre la actividad de los conejos, induciendo lamidos, mordiscos y, en dosis muy altas, convulsiones y muerte.

Tratamiento del alcoholismo [ editar ]

La apomorfina fue una de las primeras farmacoterapias utilizadas para el alcoholismo . El Keeley Cure (de 1870 a 1900) contenía apomorfina, entre otros ingredientes, pero los primeros informes médicos de su uso para más que la emesis pura provienen de James Tompkins [38] y Charles Douglas. [39] [40] Tompkins informó, después de la inyección de 6,5 mg ("una décima parte de un grano"):

En cuatro minutos siguió la emesis libre, la rigidez dio paso a la relajación, la excitación a la somnolencia y, sin más medicación, el paciente, que antes había estado salvaje y delirante, se durmió tranquilamente.

Douglas vio dos propósitos para la apomorfina:

[se puede usar para tratar] un paroxismo de dipsomanía [un episodio de intenso deseo alcohólico] ... en dosis diminutas es mucho más rápido para calmar el deseo dipsomaníaco que la estricnina o la atropina ... Cuatro o incluso 3 m [mínimo - aproximadamente 60 microlitros] de la solución suele controlar durante algunas horas las incesantes demandas del paciente ... cuando se despierta del sueño de apomorfina puede que todavía esté pidiendo alcohol, aunque nunca tan insistente como antes. En consecuencia, puede ser necesario repetir la dosis, e incluso continuar administrándola dos o tres veces al día. Sin embargo, estas dosis repetidas no necesitan ser tan grandes: normalmente 4 o incluso 3 m son suficientes.

Este uso de pequeñas dosis continuas (1/30 de un grano, o 2,16 mg de Douglas) de apomorfina para reducir el deseo alcohólico se produce algún tiempo antes del descubrimiento y publicación de Pavlov de la idea del "reflejo condicionado" en 1903. Este el método no se limitó a Douglas; el médico irlandés Francis Hare, que trabajó en un sanatorio en las afueras de Londres desde 1905 en adelante, también usó apomorfina en dosis bajas como tratamiento, describiéndola como "el fármaco individual más útil en la terapéutica de la embriaguez". [41] Escribió:

En (el) sanatorio se utiliza en tres conjuntos diferentes de circunstancias: (1) en embriaguez maníaca o histérica: (2) durante el paroxismo de la dipsomanía, para aquietar el ansia de alcohol; y (3) en el insomnio esencial de una variedad especial ... [después de administrar apomorfina] la condición mental del paciente se altera por completo. Puede estar sobrio: está libre desde el momento de cualquier deseo por el alcohol. El deseo puede volver, sin embargo, y luego es necesario repetir la inyección, puede ser varias veces a intervalos de unas pocas horas. Estas inyecciones sucesivas deben ser bastante pequeñas, de 3 a 6 min. siendo suficiente. Las dosis de este tamaño rara vez son eméticas. Hay poca palidez facial, una sensación a partir del comienzo de un mareo, tal vez un ligero malestar con un repentino descenso del ansia de alcohol, seguido de una ligera y breve somnolencia.

También señaló que parecía haber un prejuicio significativo contra el uso de la apomorfina, tanto por las asociaciones de su nombre como por los médicos que se mostraban reacios a administrar inyecciones hipodérmicas a los alcohólicos. En los Estados Unidos, la Ley de Impuestos sobre Narcóticos de Harrison hizo que trabajar con cualquier derivado de la morfina fuera extremadamente difícil, a pesar de que la apomorfina en sí misma no es un opiáceo.

En la década de 1950 el neurotransmisor dopamina fue descubierto en el cerebro por Katharine Montagu , y caracterizado como neurotransmisor un año después por Arvid Carlsson , por lo que sería galardonado con el Premio Nobel. [42] AN Ernst descubrió en 1965 que la apomorfina era un poderoso estimulante de los receptores de dopamina. [43] Esto, junto con el uso de tabletas de apomorfina sublingual, llevó a un renovado interés en el uso de apomorfina como tratamiento para el alcoholismo. Se publicó una serie de estudios de apomorfina no emética en el tratamiento del alcoholismo, con resultados en su mayoría positivos. [44] [45] [46] [47] [48] Sin embargo, hubo pocas consecuencias clínicas.

Enfermedad de Parkinson [ editar ]

El uso de apomorfina para tratar "los batidos" fue sugerido por primera vez por Weil en Francia en 1884, [49] aunque aparentemente no se llevó a cabo hasta 1951. [50] Su uso clínico fue informado por primera vez en 1970 por Cotzias et al., [51] aunque sus propiedades eméticas y su corta vida media hicieron que el uso oral no fuera práctico. Un estudio posterior descubrió que la combinación del fármaco con el antiemético domperidona mejoraba los resultados de forma significativa. [52] La comercialización de apomorfina para la enfermedad de Parkinson siguió a su uso exitoso en pacientes con fluctuaciones motoras refractarias mediante inyecciones de rescate intermitentes e infusiones continuas. [53]

Terapia de aversión [ editar ]

La terapia de aversión en el alcoholismo tuvo sus raíces en Rusia a principios de la década de 1930, [54] con los primeros trabajos de Pavlov, Galant y Sluchevsky y Friken, [55] y seguiría siendo una tensión en el tratamiento soviético del alcoholismo hasta bien entrada la década de 1980. En los Estados Unidos, un devoto particularmente notable fue el Dr. Voegtlin, [56] que intentó la terapia de aversión con apomorfina a mediados o finales de la década de 1930. Sin embargo, descubrió que la apomorfina era menos capaz de inducir sentimientos negativos en sus sujetos que la emetina emética, más fuerte y desagradable .

En el Reino Unido, sin embargo, la publicación del artículo de 1934 de JY Dent (que luego pasó a tratar a Burroughs) "La apomorfina en el tratamiento de los estados de ansiedad" [57] estableció el método principal por el cual la apomorfina se usaría para tratar el alcoholismo en Gran Bretaña. . Su método en ese artículo está claramente influenciado por la entonces novedosa idea de aversión:

Le dan su bebida favorita y su marca favorita de esa bebida ... La toma más fuerte de lo habitual ... La pequeña dosis de apomorfina, una vigésima parte de un grano [3,24 mg], ahora se administra por vía subcutánea. en su muslo, y se le dice que estará enfermo en un cuarto de hora. Un vaso de whisky con agua y una botella de whisky quedan junto a su cama. A las seis en punto (cuatro horas después) lo visitan nuevamente y se le administra nuevamente el mismo tratamiento ... Se le dice confidencialmente a la enfermera que si no bebe, debe tomar una cuadragésima parte [1,62 mg] de un grano de apomorfina. inyectarse durante la noche a las nueve, a la una y a las cinco, pero que si bebe, la inyección debe administrarse poco después de la bebida y puede aumentarse a intervalos de dos horas.Por la mañana, alrededor de las diez, le dan de nuevo uno o dos vasos de whisky y agua ... y de nuevo se le inyecta una vigésima parte de un grano [3,24 mg] de apomorfina ... Al día siguiente se le permite comer lo que quiera. le gusta, puede beber tanto té como quiera ... Será lo suficientemente fuerte como para levantarse y dos días después se va de casa.

Sin embargo, incluso en 1934 sospechaba de la idea de que el tratamiento era puro reflejo condicionado: "aunque el vómito es una de las formas en que la apomorfina revive al paciente, no creo que sea su principal efecto terapéutico". - y en 1948 escribió: [3]

Han pasado veinticinco años desde que comencé a tratar casos de ansiedad y alcoholismo con apomorfina, y leí mi primer artículo ante esta Sociedad hace catorce años. Hasta entonces había pensado, y lamentablemente lo decía en mi artículo, que la virtud del tratamiento radicaba en el reflejo condicionado de aversión que se producía en el paciente. Esta afirmación no es ni siquiera una verdad a medias ... Me he visto obligado a concluir que la apomorfina tiene una acción más que la producción de un vómito.

Esto lo llevó al desarrollo de métodos de dosis más bajas y no aversivos, que inspirarían un ensayo positivo de su método en Suiza por el Dr. Harry Feldmann [58] y pruebas científicas posteriores en la década de 1970, algún tiempo después de su muerte. Sin embargo, el uso de apomorfina en la terapia de aversión había escapado del alcoholismo, y su uso para tratar la homosexualidad condujo a la muerte del capitán del ejército británico Billy Clegg HIll en 1962, [59] ayudando a cimentar su reputación como una droga peligrosa utilizada principalmente en arcaicos. terapias conductuales.

Adicción a los opioides [ editar ]

En su Deposition: Testimony Concerning a Sickness en la introducción a las ediciones posteriores de Naked Lunch (publicado por primera vez en 1959), William S. Burroughs escribió que el tratamiento con apomorfina era la única cura eficaz para la adicción a los opioides que había encontrado:

La cura con apomorfina es cualitativamente diferente de otros métodos de curación. Los he probado todos. Reducción corta, reducción lenta, cortisona , antihistamínicos , tranquilizantes , curas para dormir, tolserol, reserpina . Ninguna de estas curas duró más allá de la primera oportunidad de recaer. Puedo decir que nunca me curé metabólicamente hasta que tomé la cura de apomorfina ... El médico, John Yerbury Dent, me explicó que la apomorfina actúa en la parte posterior del cerebro para regular el metabolismo y normalizar el torrente sanguíneo de tal manera que el La corriente enzimática de la adicción se destruye en un período de cuatro a cinco días. Una vez que la parte posterior del cerebro está regulada, la apomorfina se puede suspender y solo se puede usar en caso de recaída.

Continúa lamentando el hecho de que, en el momento de escribir este artículo, se ha realizado poca o ninguna investigación sobre la apomorfina o variaciones de la droga para estudiar sus efectos sobre la curación de la adicción, y quizás la posibilidad de retener los efectos positivos mientras se eliminan los efectos secundarios de la droga. vómitos.

A pesar de sus afirmaciones a lo largo de su vida, Burroughs nunca curó realmente su adicción y volvió a consumir opiáceos pocos años después de su "cura" de apomorfina. [60] Sin embargo, insistió en la eficacia de la apomorfina en varios trabajos y entrevistas. [ cita requerida ]

Sociedad y cultura [ editar ]

  • La apomorfina tiene un papel vital en la historia de detectives de Agatha Christie , Sad Cypress .
  • La canción de 1965 de Tuli Kupferberg "Hallucination Horrors" recomienda la apomorfina al final de cada verso como una cura para las alucinaciones provocadas por una variedad humorística de intoxicantes; la canción fue grabada por The Fugs y aparece en el álbum Virgin Fugs .

Investigación [ editar ]

Existe un interés renovado en el uso de apomorfina para tratar la adicción, tanto en el abandono del hábito de fumar [61] como en el alcoholismo. [62] Como se sabe que el fármaco es razonablemente seguro para su uso en humanos, es un objetivo viable para su reutilización.

Diagrama de flujo que representa el papel de la apomorfina en la enfermedad de Alzheimer.

Se ha investigado la apomorfina como un posible tratamiento para la disfunción eréctil y el trastorno del deseo sexual hipoactivo femenino, aunque se encontró que los efectos de la excitación no eran lo suficientemente confiables. Un gran estudio encontró que solo el 39,4% consiguió erecciones (en comparación con el 13,1 de referencia); otro encontró que la apomorfina tuvo éxito entre el 45 y el 51% del tiempo, pero el placebo también funcionó el 36% del tiempo. [13] [63] Sin embargo, fue bajo desarrollo como tratamiento para la disfunción eréctil por TAP farmacéuticos bajo la marca Uprima®. En 2000, TAP retiró su nueva solicitud de medicamento.después de que un panel de revisión de la FDA planteó preguntas sobre la seguridad del medicamento, debido a que muchos sujetos de ensayos clínicos se desmayaron después de tomar el medicamento. [64]

Enfermedad de Alzheimer [ editar ]

Se informa que la apomorfina es un inhibidor de la formación de fibras de la proteína beta amiloide (Aβ), cuya presencia es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer (EA) y un potencial terapéutico bajo la hipótesis amiloide . [65] Si bien promueve la oligomerización del grupo de moléculas Aβ40, inhibe la formación de fibrillas más avanzada; se cree que esto se debe a la autooxidación que se produce en los grupos hidroxilo . Una vez alterado este grupo funcional, se pudo ver que el efecto inhibidor disminuía, reduciendo la interferencia directa o indirecta de la formación de fibrillas. [sesenta y cinco]

Los efectos protectores de la apomorfina se probaron en modelos de ratón con mutaciones en genes relacionados con la EA, como el gen de la proteína precursora amiloide . Se vio que la apomorfina mejora significativamente la función de la memoria a través de la mayor finalización exitosa del Morris Water Maze . Los niveles de las proteínas aberrantes que conducen a la alteración neuronal también se probaron en el cerebro de ratones. Se observó que el tratamiento disminuía los niveles intraneuronales de la molécula Aβ42 más agresiva en comparación con los ratones de control. Este resultado es consistente con el hallazgo de que otra proteína ligada a la EA, la proteína tau , disminuyó con el tratamiento con apomorfina. [66]


Vías de administración alternativas

Actualmente se utilizan clínicamente dos vías de administración: subcutánea (ya sea como inyecciones intermitentes o infusión continua) y sublingual. Se investigaron otras vías de administración no invasiva como sustituto de la administración parenteral, alcanzando diferentes estadios preclínicos y clínicos. Estos incluyen: peroral, [67] nasal, [68] [69] [70] [71] pulmonar, [72] transdérmico, [73] rectal, [74] [75] y bucal, [76] [77] como así como métodos de iontoforesis. [78]

Uso veterinario [ editar ]

La apomorfina se utiliza para inducir el vómito en perros después de la ingestión de diversas toxinas o cuerpos extraños. Puede administrarse por vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o, cuando se tritura una tableta, en la conjuntiva del ojo. [79] [80] La vía oral es ineficaz, ya que la apomorfina no puede cruzar la barrera hematoencefálica lo suficientemente rápido y los niveles en sangre no alcanzan una concentración lo suficientemente alta como para estimular la zona de activación de los quimiorreceptores. [79] Puede eliminar entre el 40 y el 60% del contenido del estómago. [81]

Una de las razones por las que la apomorfina es un fármaco preferido es su reversibilidad: [82] en casos de vómitos prolongados, la apomorfina se puede revertir con antagonistas de la dopamina como las fenotiazinas (por ejemplo, acepromazina ). Sin embargo, administrar apomorfina después de administrar acepromacina ya no estimulará el vómito, porque los receptores diana de la apomorfina ya están ocupados. [79] Un animal que sufre una depresión respiratoria grave debido a la apomorfina puede tratarse con naloxona . [79] [80]

La apomorfina no funciona en gatos , que tienen muy pocos receptores de dopamina. [79]

Ver también [ editar ]

  • Apomorfina (página de datos)
  • Propilnorapomorfina

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b Millan MJ, Maiofiss L, Cussac D, Audinot V, Boutin JA, Newman-Tancredi A (noviembre de 2002). "Acciones diferenciales de agentes antiparkinsonianos en múltiples clases de receptor monoaminérgico. I. Un análisis multivariado de los perfiles de unión de 14 fármacos en 21 subtipos de receptores humanos nativos y clonados". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 303 (2): 791–804. doi : 10.1124 / jpet.102.039867 . PMID  12388666 . S2CID  6200455 .
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  3. ↑ a b Dent JY (1949). "Tratamiento de la adicción con apomorfina". Revista británica de adicción al alcohol y otras drogas . 46 (1): 15-28. doi : 10.1111 / j.1360-0443.1949.tb04502.x .
  4. ^ "Usos de apomorfina, efectos secundarios y advertencias" . Drugs.com . Consultado el 27 de febrero de 2018 .
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