Nodularin
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Nodularin
La estructura 2d del péptido Nodularin-R.
Nombres
Otros nombres
Ciclo [(2 S , 3 S , 4 E , 6 E , 8 S , 9 S ) -3-amino-9-metoxi-2,6,8-trimetil-10-fenil-4,6-decadienoil-D- γ-glutamil- (2 Z ) -2- (metilamino) -2-butenoil- (3 S ) -3-metil- D -β-aspartil- L -arginil]
Identificadores
  • 118399-22-7 chequeY
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA100.150.290 Edita esto en Wikidata
Número CE
  • 621-437-9
KEGG
UNII
  • EnChI = 1S / C41H60N8O10 / c1-8-31-38 (54) 48-34 (40 (57) 58) 26 (5) 36 (52) 46-29 (15-12-20-44-41 (42) 43) 37 (53) 45-28 (25 (4) 35 (51) 47-30 (39 (55) 56) 18-19-33 (50) 49 (31) 6) 17-16-23 (2) 21-24 (3) 32 (59-7) 22-27-13-10-9-11-14-27 / h8-11,13-14,16-17,21,24-26,28-30, 32,34H, 12,15,18-20,22H2,1-7H3, (H, 45,53) (H, 46,52) (H, 47,51) (H, 48,54) (H, 55 , 56) (H, 57,58) (H4,42,43,44) / b17-16 +, 23-21 +, 31-8- / t24-, 25-, 26-, 28-, 29-, 30 +, 32-, 34 + / m0 / s1 ☒norte
    Clave: IXBQSRWSVIBXNC-HSKGSTCASA-N ☒norte
  • C / C = C \ 1 / C (= O) N [C @ H] ([C @@ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] ([C @@ H] (C (= O) N [C @ H] (CCC (= O) N1C) C (= O) O) C) / C = C / C (= C / [C @ H ] (C) [C @ H] (CC2 = CC = CC = C2) OC) / C) CCCNC (= N) N) C) C (= O) O
Propiedades
C 41 H 60 N 8 O 10
Masa molar824,977  g · mol −1
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒norte verificar  ( ¿qué es   ?)chequeY☒norte
Referencias de Infobox

Las nodularinas son potentes toxinas producidas por la cianobacteria Nodularia spumigena . [1] Esta cianobacteria fotosintética acuática forma colonias visibles que se presentan como floraciones de algas en cuerpos de agua salobre en todo el mundo. [2] Las floraciones de finales del verano de Nodularia spumigena se encuentran entre las mayores ocurrencias de masas de cianobacterias en el mundo. Las cianobacterias están compuestas de muchas sustancias tóxicas, sobre todo de microcistinas y nodularinas: las dos no se diferencian fácilmente. Existe una homología significativa de estructura y función entre los dos, y las microcistinas se han estudiado con mayor detalle. Debido a esto, los datos de las microcistinas a menudo se extienden a las nodularinas.[3]

La nodularina-R es la variante de toxina predominante, aunque hasta la fecha se han descubierto 10 variantes de nodularina. Las nodularinas son pentapéptidos cíclicos no ribosomales y contienen varios aminoácidos no proteinogénicos inusuales , como el ácido N-metil-didehidroaminobutírico y el β-aminoácido ADDA . Estos compuestos son compuestos relativamente estables: la luz, la temperatura y las microondas degradan poco los compuestos. [4]

Las nodularinas se atribuyen a menudo a gastroenteritis, reacciones alérgicas de irritación y enfermedades hepáticas. [5] La nodularina-R es más notoria como una potente hepatotoxina que puede causar daños graves al hígado de los seres humanos y otros animales. El límite de concentración de agua potable de la OMS para las nodularinas (ampliado desde las microcistinas-LR) es de 1,5 ug / L. [6]

Propiedades físicas

La nodularina tiene una fórmula molecular C 41 H 60 N 8 O 10 y un peso molecular medio de 824,963 g / mol. El compuesto tiene 8 estereocentros definidos. [7] Es una sustancia sólida. En metanol, la nodularina es soluble 2 mg / mL. [8] Se degrada lentamente a temperaturas superiores a 104 F, pH inferior a 1 y pH superior a 9. [9] Las nodularinas suelen ser resistentes a la degradación mediante hidrólisis y oxidación en condiciones acuáticas. [10] Los productos de descomposición peligrosos de las nodularinas son el monóxido de carbono y el dióxido de carbono. [11]

Mecanismo de acción

Metabolismo

La nodularina se dirige principalmente al hígado, aunque las nodularinas también se acumulan en la sangre, los intestinos y los riñones. [12] En el hígado, esta orientación conduce a daño citoesquelético, necrosis y rápida formación de ampollas en los hepatocitos . La muerte celular y la rápida formación de ampollas también destruyen los vasos sanguíneos más finos del hígado. El daño provoca la acumulación de sangre en el hígado, lo que puede provocar un aumento del peso del hígado del 100%. La muerte por intoxicación por nodularina se produce por este choque hemorrágico. Esto es de acción rápida y ocurre pocas horas después de una dosis alta. [13]

A nivel molecular y con más detalle, la nodularina se procesa de manera compleja para inducir efectos tóxicos. Durante la digestión, las nodularinas se difunden desde el intestino delgado hacia el hígado debido a la captación activa por un transportador de aniones orgánicos inespecífico en el sistema de transporte de portadores de ácidos biliares. Este transportador se expresa en el tracto gastrointestinal, riñón, cerebro e hígado. [14] Una vez en el hígado, la nodularina inhibe tres enzimas clave, específicamente las unidades catalíticas de las proteínas fosfatasas de serina / treonina: proteína fosfatasa 1 (PP-1) y proteína fosfatasa 2A . (PP-2A) y proteína fosfatasa 3 (PP-3). [15] Estas enzimas actúan eliminando el fosfato de una proteína, inhibiendo la función de la proteína.

Se enfatizan en la nodularina los sitios clave para la interacción con la proteína fosfatasa, que conduce a la inhibición de la enzima.

Una interacción no covalente inicial que involucra la cadena lateral ADDA (específicamente donde ADDA tiene un doble enlace 6E) de la nodularina y un grupo D-glutamil carboxilo libre de una estructura cíclica de la fosfatasa es la fuente de toxicidad. El grupo ADDA bloquea la actividad de la enzima (fosfatasa) al interactuar con el surco hidrofóbico y obstruir el acceso del sustrato a la hendidura del sitio activo. Las interacciones del enlace toxina-fosfatasa (nodularina-PP-1, nodularina-PP-2A) son extremadamente fuertes. Esto conduce a la inhibición de la actividad enzimática. Es de destacar que las nodularinas se diferencian de las microcistinas aquí: las nodularinas se unen de forma no covalente a las proteínas fosfatasas, mientras que las microcistinas se unen de forma covalente. [dieciséis]

Una interacción adicional implica un enlace covalente de adición de Michael de carbonilo α, β insaturado electrófilo de un residuo de metildehidroalanina en la nodularina a un tiol de cisteína 273 en PP-1. [17] Aunque el enlace covalente en el paso 2 no es esencial para la inhibición de la actividad enzimática, sí ayuda a mediar la actividad. Sin este enlace covalente, hay una reducción de más de 10 veces la afinidad de la nodularina por la fosfatasa. [18] La inhibición de las proteínas fosfatasas da como resultado un aumento de la fosforilación de las proteínas citoesqueléticas y las proteínas asociadas al citoesqueleto. La hiperfosforilación de los filamentos intermedios de la célula, específicamente de la citoqueratina 8 y la citoqueratina 18., es la principal causa del desequilibrio proteico. El desequilibrio de proteínas estimula la redistribución y reordenamiento de estas proteínas, lo que cambia la morfología de la célula completa y la integridad de la membrana. Más específicamente, esta redistribución conduce al colapso de los microfilamentos de actina en el citoesqueleto de los hepatocitos y a la dislocación de la α-actinina y la talina . El contacto con las células vecinas se reduce y los capilares sinusoidales pierden estabilidad, lo que conduce rápidamente a una hemorragia intrahepática y, a menudo, da como resultado una disfunción hepática grave o la muerte. [19]

Especies oxidativas reactivas

Las nodularinas están además implicadas en la formación de especies oxidativas reactivas (ROS), específicamente radicales superóxido e hidroxilo, que en consecuencia causan daño oxidativo al ADN a través de la peroxidación de lípidos, proteínas y ADN a través de un mecanismo desconocido. [20]

Actividad promotora de tumores

Las nodularinas han recibido gran atención como una amenaza carcinogénica , ya que las bacterias tienen actividad iniciadora y promotora de tumores. Su actividad promotora de tumores es mucho más fuerte que la de las microcistinas; se cree que esto se debe a la estructura anular más pequeña de las nodularinas, lo que permite que se introduzcan más fácilmente en los hepatocitos. Esta actividad promotora de tumores se logra mediante la expresión génica inducida de TNF-alfa y protooncogenes , aunque se desconoce el mecanismo exacto. Además, los productos del gen supresor de tumores retinoblastoma y p53 se inactivan mediante la fosforilación (descrita anteriormente). Si se inactiva el supresor de tumores, es probable que se produzca un crecimiento tumoral.

Considerado desde un punto de vista epidemiológico y de salud pública, existe una correlación del cáncer primario de hígado en áreas de China con nodularinas y microcistinas en el agua de estanques, zanjas, ríos y pozos poco profundos. [21]

Los experimentos en ratas, donde los animales fueron expuestos a dosis no letales de nodularina, proporcionaron evidencia de su carcinogenicidad a través de la actividad de iniciación y promoción de tumores. Esto se logra mediante la inhibición de PP-1 y PP-2A. Las nodularinas se han implicado en la expresión de los genes oncogenes y supresores de tumores factor de necrosis tumoral alfa , c-jun , jun-B, jun-D, c-fos , fos-B y la expresión de los genes fra-1 . Se necesitan más datos para comprender mejor la carcinogenicidad de las nodularinas. [22]

Aspectos médicos

Síntomas

Los síntomas de la exposición incluyen ampollas alrededor de la boca, dolor de garganta, dolor de cabeza, dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, tos seca y neumonía. [23] Si se consumen dosis no letales con el tiempo, el daño al hígado puede presentarse como síntomas crónicos de enfermedad hepática. Estos síntomas incluyen ictericia, sangrado fácil, abdomen hinchado, desorientación o confusión mental, somnolencia o coma.

Las nodularinas suelen afectar la vida acuática como los peces y las plantas. Sin embargo, en ciertos casos, se han citado nodularinas en la muerte de perros, ovejas y humanos (dawson et al.). La intoxicación por nodularina no es muy frecuente en humanos: se han informado y confirmado muy pocos casos como intoxicación por nodularina.

Exposición

Las nodularinas pueden producir síntomas por ingestión, inhalación y contacto percutáneo. Los métodos de exposición incluyen aspiración de bacterias, exposición dérmica, ingestión y / o inhalación en deportes recreativos, pesca profesional o usos domésticos como ducharse. [24] Los procesos de tratamiento de agua convencionales no eliminan por completo las nodularinas y microcistinas del agua cruda. [25] Las nodularinas también se pueden ingerir a través del agua potable contaminada o del marisco contaminado. Específicamente, se han detectado nodularinas en concentraciones relativamente altas en almejas del Báltico, mejillón azul, platija, bacalao y espinosos, y concentraciones relativamente más bajas en arenque y salmón. [26]Además, se ha documentado que las nodularinas ingresan al cuerpo humano a través del agua contaminada durante la diálisis renal. [27] El viento puede esparcir sustancias de las floraciones de cianobacterias hasta 10 km, aumentando el área de exposición potencial.

Toxicología

En la actualidad, las concentraciones de toxinas se suelen denominar la masa de nodularinas dentro de las células y las disueltas en un volumen definido de agua. La pauta de seguridad provisional de las nodularinas es de 1 microgramo / l. La toxicidad oral de la dosis letal (LD) se estima a partir de las microcistinas y se informa como 5 mg / kg. La toxicidad de las nodularinas, basada en LD y toxicidades inhaladas, es comparable a la de los agentes nerviosos organofosforados químicos. [28]

Tratamiento

Como la intoxicación por nodularina es poco común y sigue siendo difícil distinguir definitivamente la intoxicación de las nodularinas, no existe un método de tratamiento estándar. Además, debido a que las nodularinas y las microcistinas tienen un daño hepático rápido e irreversible, la terapia tiene poco o ningún valor. La exposición crónica a bajas concentraciones es igualmente perjudicial para el hígado. [29] Deben tomarse serias precauciones para evitar la exposición. [30]

Las investigaciones han indicado que el tratamiento durante y después con melatonina (dosis: 15 mg / kg de peso corporal) tiene funciones protectoras contra el estrés oxidativo y el daño inducido por nodularinas.

La seguridad

Las poblaciones en riesgo de intoxicación por nodularina son los seres humanos, los animales y las plantas que viven en un radio de 10 km de las zonas costeras y de los lagos. Además, los seres humanos de 50 años o más tienen un riesgo elevado.

Se pueden implementar pautas de seguridad para reducir el riesgo, específicamente involucrando los estándares de limpieza del agua potable. Se ha demostrado que los microorganismos son efectivos en la biodegradación y eliminación de nodularinas, que podrían ser útiles para controlar la proliferación de cianobacterias en los suministros públicos de agua. La ropa protectora y evitar físicamente las áreas de floraciones de cianobacterias visibles ayudan a reducir las exposiciones accidentales.

Síntesis

Actualmente, la síntesis de nodularinas no se comprende bien. La biosíntesis de nodularinas no es ribosómica. La síntesis se realiza mediante complejos multienzimáticos, como péptido sintetasas, polipéptido sintasas y enzimas de adaptación. [31]

Historia

El primer caso documentado de intoxicación por nodularina fue un animal (oveja) en Australia en 1878. La estructura química de la nodularina-R se identificó en 1988. En Caruaru, Brasil, en 1996, las soluciones de diálisis de un reservorio local estaban contaminadas con algas verdiazules. . Los pacientes que recibieron hemodiálisis estuvieron expuestos a estas soluciones, 100 de 131 desarrollaron insuficiencia hepática aguda y 52 de 131 pacientes murieron después de desarrollar hepatitis tóxica. [32]

Ver también

  • Microcistinas
  • Péptidos no ribosomales
  • Péptidos cíclicos

Referencias

  1. ^ Sivonen K, Kononen K, Carmichael WW, Dahlem AM, Rinehart KL, Kiviranta J, Niemela SI (1989). "Aparición de la cianobacteria hepatotóxica Nodularia spumigena en el Mar Báltico y estructura de la toxina" . Apl. Reinar. Microbiol . 55 (8): 1990–5. PMC  202992 . PMID  2506812 .
  2. ^ Chen, Yun; Shen, Danfeng; Fang, Danjun (21 de octubre de 2013). "Nodularinas en envenenamiento". Clinica Chimica Acta . 425 : 18-29. doi : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  3. ^ Chen, Yun; Shen, Danfeng; Fang, Danjun (21 de octubre de 2013). "Nodularinas en envenenamiento". Clinica Chimica Acta . 425 : 18-29. doi : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
  4. ^ Chen, Yun; Shen, Danfeng; Fang, Danjun (21 de octubre de 2013). "Nodularinas en envenenamiento". Clinica Chimica Acta . 425 : 18-29. doi : 10.1016 / j.cca.2013.07.005 . PMID 23872223 . 
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  23. ^ "¿Cómo se exponen los seres humanos a las cianobacterias y cianotoxinas?" . Datos sobre políticas de nutrientes: efectos sobre la salud y la ecología . EPA.gov. 2014-06-19.
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