Las proteínas Notch son una familia de proteínas transmembrana de tipo 1 que forman un componente central de la vía de señalización Notch , que está altamente conservada en los metazoos . El dominio extracelular Notch (NECD) media las interacciones con ligandos de la familia DSL , lo que le permite participar en la señalización yuxtacrina . El dominio intracelular Notch (NICD) actúa como un activador transcripcional cuando está en complejo con los factores de transcripción de la familia CSL . Los miembros de esta familia de proteínas transmembrana de tipo 1 comparten varias estructuras centrales, incluido un dominio extracelular que consta de múltiplesrepeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF) y un dominio de activación transcripcional de dominio intracelular (TAD). Los miembros de la familia Notch operan en una variedad de tejidos diferentes y juegan un papel en una variedad de procesos de desarrollo al controlar las decisiones sobre el destino de las células . Gran parte de lo que se sabe sobre la función Notch proviene de estudios realizados en Caenorhabditis elegans ( C.elegans ) y Drosophila melanogaster . También se han identificado homólogos humanos, pero los detalles de la función de Notch y las interacciones con sus ligandos no se conocen bien en este contexto.
Dominio de Notch (LNR) | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | Muesca | |||||||
Pfam | PF00066 | |||||||
InterPro | IPR000800 | |||||||
INTELIGENTE | SM00004 | |||||||
PROSITE | PS50258 | |||||||
Superfamilia OPM | 462 | |||||||
Proteína OPM | 5kzo | |||||||
Membranome | 19 | |||||||
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Descubrimiento
Notch fue descubierto en una Drosophila mutante en marzo de 1913 en el laboratorio de Thomas Hunt Morgan . [2] Este mutante surgió después de varias generaciones de cruzar y retrocruzar moscas aladas con cuentas con moscas de tipo salvaje y fue caracterizado por primera vez por John S. Dexter. [3] El fenotipo observado con más frecuencia en las moscas mutantes Notch es la aparición de un dentado cóncavo en el extremo más distal de las alas, por lo que se nombra el gen , acompañado de la ausencia de cerdas marginales. [4] [5] Se descubrió que este mutante era un dominante ligado al sexo en el cromosoma X que solo podía observarse en hembras heterocigotas, ya que era letal en machos y hembras homocigotas. [2] El primer alelo Notch fue establecido en 1917 por CW Metz y CB Bridges. [6] A finales de la década de 1930, los estudios de la embriogénesis de moscas realizados por Donald F. Poulson proporcionaron la primera indicación del papel de Notch en el desarrollo. [7] Los machos mutantes Notch-8 exhibieron una falta de las capas germinales internas , el endodermo y el mesodermo , lo que resultó en la imposibilidad de someterse a una morfogénesis posterior letalidad embrionaria. Estudios posteriores en la neurogénesis temprana de Drosophila proporcionaron algunas de las primeras indicaciones del rol de Notch en la señalización célula-célula, ya que el sistema nervioso en los mutantes Notch se desarrolló sacrificando células hipodérmicas. [8]
A partir de la década de 1980, los investigadores comenzaron a comprender mejor la función de Notch a través de experimentos genéticos y moleculares. Las pantallas genéticas realizadas en Drosophila llevaron a la identificación de varias proteínas que desempeñan un papel central en la señalización de Notch, incluyendo Enhancer of split, [8] Master mind, Delta, [9] Suppressor of Hairless (CSL), [10] y Serrate. [11] Al mismo tiempo, el gen Notch se secuenció con éxito [12] [13] y se clonó, [14] [15] proporcionando información sobre la arquitectura molecular de las proteínas Notch y condujo a la identificación de homólogos de Notch en Caenorhabditis elegans ( C .elegans ) [16] [17] [18] y eventualmente en mamíferos .
A principios de la década de 1990, Notch estaba cada vez más implicado como receptor de una vía de señal intercelular previamente desconocida [19] [20] en la que la NICD se transporta al núcleo donde actúa como factor de transcripción para regular directamente los genes diana. [21] [22] [23] Se encontró que la liberación de la NICD es el resultado de la escisión proteolítica de la proteína transmembrana a través de las acciones de la subunidad catalítica del complejo γ-secretasa Presenilina . Esta fue una interacción significativa ya que la presenilina está implicada en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [24] Esta y otras investigaciones sobre el mecanismo de señalización de Notch llevaron a investigaciones que conectarían aún más a Notch con una amplia gama de enfermedades humanas.
Estructura
Drosophila contiene una única proteína Notch, C . elegans contienen dos parálogos de notch redundantes, Lin-12 [25] y GLP-1, [18] [26] y los humanos tienen cuatro variantes de Notch, Notch 1-4. Aunque existen variaciones entre homólogos, hay un conjunto de estructuras altamente conservadas que se encuentran en todas las proteínas de la familia Notch. La proteína se puede dividir ampliamente en el dominio extracelular Notch (NECD) y el dominio intracelular Notch (NICD) unidos por un dominio transmembrana (TM) de un solo paso.
El NECD contiene 36 repeticiones de EGF en Drosophila , [13] 28-36 en humanos y 13 y 10 en C. elegans Lin-12 y GLP-1 respectivamente. [27] Estas repeticiones se modifican en gran medida mediante la O-glicosilación [28] y se ha demostrado que la adición de glicanos O-ligados específicos es necesaria para su correcto funcionamiento. Las repeticiones de EGF van seguidas de tres repeticiones Lin-12 / Notch (LNR) ricas en cisteína y un dominio de heterodimerización (HD). Juntos, el LNR y el HD componen la región reguladora negativa adyacente a la membrana celular y ayudan a prevenir la señalización en ausencia de unión al ligando.
El NICD actúa como un factor de transcripción que se libera después de que la unión del ligando desencadena su división. Contiene una secuencia de localización nuclear (NLS) que media su translocación al núcleo . donde forma un complejo transcripcional junto con varios otros factores de transcripción. Una vez en el núcleo, varias repeticiones de anquirina (ANK) y las interacciones del dominio RAM entre las proteínas NICD y CSL forman un complejo de activación transcripcional. [29] En los seres humanos, un dominio PEST adicional juega un papel en la degradación de NICD. [30]
Función
Los miembros de la familia Notch juegan un papel en una variedad de procesos de desarrollo al controlar las decisiones sobre el destino celular. La red de señalización Notch es una vía de señalización intercelular conservada evolutivamente que regula las interacciones entre células físicamente adyacentes. En Drosophila , la interacción de muesca con sus ligandos unidos a células (delta, serrate) establece una vía de señalización intercelular que juega un papel clave en el desarrollo. Esta proteína funciona como un receptor de ligandos unidos a la membrana y puede desempeñar múltiples funciones durante el desarrollo. [31] Una deficiencia se puede relacionar con la válvula aórtica bicúspide . [32]
Existe evidencia de que Notch 1 y Notch 3 activados promueven la diferenciación de células progenitoras en astroglia . [33] La muesca 1, luego activada antes del nacimiento, induce la diferenciación de la glía radial , [34] pero postnatalmente induce la diferenciación en astrocitos . [35] Un estudio muestra que la cascada Notch-1 es activada por Reelin de una manera no identificada. [36] Reelin y Notch1 cooperan en el desarrollo de la circunvolución dentada , según otro. [37]
Interacciones de ligando
Proteína dentada / serrada | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
Símbolo | DSL | |||||||
Pfam | PF01414 | |||||||
InterPro | IPR026219 | |||||||
Membranome | 76 | |||||||
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La señalización de Notch se activa mediante el contacto directo de célula a célula, mediado por interacciones entre la proteína receptora Notch en la célula receptora de señal y un ligando en una célula transmisora de señal adyacente. Estas proteínas transmembrana de paso único de tipo 1 pertenecen a la familia de proteínas Delta / Serrate / Lag-2 (DSL), que lleva el nombre de los tres ligandos de Notch canónicos. [19] Delta y Serrate se encuentran en Drosophila mientras que Lag-2 se encuentra en C. elegans . Los seres humanos contienen 3 homólogos de Delta, tipo Delta 1, 3 y 4, así como dos homólogos de Serrate, Jagged 1 y 2 . Las proteínas Notch consisten en un dominio intracelular relativamente corto y un dominio extracelular grande con uno o más motivos EGF y un motivo de unión a DSL N-terminal. Se ha demostrado que las repeticiones de EGF 11-12 en el dominio extracelular de Notch son necesarias y suficientes para las interacciones de señalización trans entre Notch y sus ligandos. [38] Además, las repeticiones de EGF 24-29 se han implicado en la inhibición de las interacciones cis entre Notch y ligandos coexpresados en la misma célula. [39]
Proteólisis
Para que ocurra un evento de señalización, la proteína Notch debe escindirse en varios sitios. En los seres humanos, Furin escinde primero Notch en el dominio NRR mientras se procesa en la red trans-Golgi antes de presentarse en la superficie celular como un heterodímero. [40] [41] Drosophila Notch no requiere esta escisión para que ocurra la señalización, [42] y hay alguna evidencia que sugiere que LIN-12 y GLP-1 se escinden en este sitio en C. elegans .
La liberación de la NICD se logra después de dos eventos de escisión adicionales a Notch. La unión de Notch a un ligando de DSL da como resultado un cambio conformacional que expone un sitio de escisión en el NECD. La proteólisis enzimática en este sitio se lleva a cabo mediante una proteasa de la familia del dominio A Disintegrina y Metaloproteasa (ADAM). Esta proteína se llama Kuzbanian en Drosopihla , [43] [44] sup-17 en C. elegans , [45] y ADAM10 en humanos. [46] [47] Después de la escisión proteolítica, la NECD liberada se endocitosa en la célula transmisora de señales, dejando solo una pequeña porción extracelular de Notch. Esta proteína Notch truncada puede entonces ser reconocida por una γ-secretasa que escinde el tercer sitio que se encuentra en el dominio TM. [48]
Homólogos humanos
Muesca-1
Muesca-2
Notch-2 ( proteína homóloga de notch de locus neurogénico 2 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen NOTCH2 . [49]
NOTCH2 se asocia con el síndrome de Alagille [50] y el síndrome de Hajdu-Cheney . [51]
Muesca-3
Muesca-4
Ver también
- Vía de señalización de muesca
Notas
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