Las proteínas Notch son una familia de proteínas transmembrana de tipo 1 que forman un componente central de la vía de señalización Notch , que está altamente conservada en los metazoos . El dominio extracelular Notch (NECD) media las interacciones con ligandos de la familia DSL , lo que le permite participar en la señalización yuxtacrina . El dominio intracelular Notch (NICD) actúa como un activador transcripcional cuando está en complejo con los factores de transcripción de la familia CSL . Los miembros de esta familia de proteínas transmembrana de tipo 1 comparten varias estructuras centrales, incluido un dominio extracelular que consta de múltiplesrepeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (EGF) y un dominio de activación transcripcional de dominio intracelular (TAD). Los miembros de la familia Notch operan en una variedad de tejidos diferentes y juegan un papel en una variedad de procesos de desarrollo al controlar las decisiones sobre el destino de las células . Gran parte de lo que se sabe sobre la función Notch proviene de estudios realizados en Caenorhabditis elegans ( C.elegans ) y Drosophila melanogaster . También se han identificado homólogos humanos, pero los detalles de la función de Notch y las interacciones con sus ligandos no se conocen bien en este contexto.
Notch fue descubierto en una Drosophila mutante en marzo de 1913 en el laboratorio de Thomas Hunt Morgan . [2] Este mutante surgió después de varias generaciones de cruzar y retrocruzar moscas aladas con cuentas con moscas de tipo salvaje y fue caracterizado por primera vez por John S. Dexter. [3] El fenotipo observado con más frecuencia en las moscas mutantes Notch es la aparición de un dentado cóncavo en el extremo más distal de las alas, por lo que se nombra el gen , acompañado de la ausencia de cerdas marginales. [4] [5] Se descubrió que este mutante era un dominante ligado al sexo en el cromosoma Xque solo se pudo observar en hembras heterocigotas ya que era letal en machos y hembras homocigotas. [2] El primer alelo Notch fue establecido en 1917 por CW Metz y CB Bridges. [6] A finales de la década de 1930, los estudios de embriogénesis de moscas realizados por Donald F. Poulson proporcionaron la primera indicación del papel de Notch en el desarrollo. [7] Los machos mutantes Notch-8 exhibieron una falta de las capas germinales internas , el endodermo y el mesodermo , lo que resultó en la imposibilidad de someterse a una morfogénesis posterior letalidad embrionaria. Estudios posteriores en la neurogénesis temprana de Drosophila proporcionó algunas de las primeras indicaciones del rol de Notch en la señalización de célula a célula, ya que el sistema nervioso en los mutantes de Notch se desarrolló sacrificando células hipodérmicas. [8]
A partir de la década de 1980, los investigadores comenzaron a comprender mejor la función de Notch a través de experimentos genéticos y moleculares. Las pantallas genéticas realizadas en Drosophila condujeron a la identificación de varias proteínas que desempeñan un papel central en la señalización de Notch, incluyendo Enhancer of split, [8] Master mind, Delta, [9] Suppressor of Hairless (CSL), [10] y Serrate. [11] Al mismo tiempo, el gen Notch se secuenció con éxito [12] [13] y se clonó, [14] [15] proporcionando información sobre la arquitectura molecular de las proteínas Notch y condujo a la identificación de homólogos de Notch en Caenorhabditis elegans( C. elegans ) [16] [17] [18] y eventualmente en mamíferos .
A principios de la década de 1990, Notch estaba cada vez más implicado como receptor de una vía de señal intercelular previamente desconocida [19] [20] en la que la NICD se transporta al núcleo donde actúa como factor de transcripción para regular directamente los genes diana. [21] [22] [23] Se descubrió que la liberación de la NICD es el resultado de la escisión proteolítica de la proteína transmembrana a través de las acciones de la subunidad catalítica del complejo γ-secretasa Presenilina . Esta fue una interacción significativa ya que la presenilina está implicada en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [24] Esta y otras investigaciones sobre el mecanismo de señalización de Notch llevaron a investigaciones que conectarían aún más a Notch con una amplia gama de enfermedades humanas.