Organoide
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Para los organoides que aparecen en una serie de anime, consulte Zoids § Organoids .
Organoide intestinal desarrollado a partir de células madre Lgr5 +.

Un organoide es una versión miniaturizada y simplificada de un órgano producido in vitro en tres dimensiones que muestra una microanatomía realista. Se derivan de una o pocas células de un tejido , células madre embrionarias o células madre pluripotentes inducidas , que pueden autoorganizarse en cultivo tridimensional debido a sus capacidades de autorrenovación y diferenciación . La técnica para cultivar organoides ha mejorado rápidamente desde principios de la década de 2010, y The Scientist la nombró como uno de los mayores avances científicos de 2013. [1]Los científicos utilizan organoides para estudiar enfermedades y tratamientos en un laboratorio .

Historia

Los intentos de crear órganos in vitro comenzaron con uno de los primeros experimentos de disociación-reagregación [2] donde Henry Van Peters Wilson demostró que las células esponjosas disociadas mecánicamente pueden reagregarse y autoorganizarse para generar un organismo completo. [3] En las décadas siguientes, varios laboratorios pudieron generar diferentes tipos de órganos [2] in vitro mediante la disociación y reagregación de tejidos de órganos obtenidos de anfibios [4] y polluelos embrionarios. [5] Los fenómenos de células disociadas mecánicamente que se agregan y reorganizan para reformar el tejido del que se obtuvieron condujeron posteriormente al desarrollo de lahipótesis de adhesión diferencial de Malcolm Steinberg . [2] Con el advenimiento del campo de la biología de células madre , el potencial de las células madre para formar órganos in vitro se realizó desde el principio con la observación de que cuando las células madre forman teratomas o cuerpos embrioides , las células diferenciadas pueden organizarse en diferentes estructuras parecidas los que se encuentran en múltiples tipos de tejidos . [2] El advenimiento del campo de los organoides, comenzó con un cambio de cultivo y diferenciación de células madre en medios 2D, a medios 3D para permitir el desarrollo de las complejas estructuras tridimensionales de los órganos.[2] Desde 1987, los investigadores han ideado diferentes métodos para el cultivo 3-D y pudieron utilizar diferentes tipos de células madre para generar organoides que se asemejan a una multitud de órganos. [2] En 2006, Yaakov Nahmias y David Odde mostraron el autoensamblaje deorganoide hepático vascularmantenido durante más de 50 días in vitro . [6] En 2008, Yoshiki Sasai y su equipo en elinstituto RIKEN demostraron que las células madre se pueden convertir en bolas decélulas neuronales que se autoorganizan en capas distintivas. [7] En 2009, el Laboratorio de Hans Clevers enEl Instituto Hubrecht y el Centro Médico Universitario de Utrecht , Países Bajos, demostraron que las células madre intestinales individuales que expresan LGR5 se autoorganizan en estructuras de cripta-vellosidad in vitro sin necesidad de un nicho mesenquimal . [8] En 2010, Mathieu Unbekandt y Jamie A. Davies demostraron la producción de organoides renales a partir de células madre renogénicas derivadas de fetos murinos. [9] Informes posteriores mostraron una función fisiológica significativa de estos organoides in vitro [10] e in vivo . [11]

En 2013, Madeline Lancaster, del Instituto de Biotecnología Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, estableció un protocolo para cultivar organoides cerebrales derivados de células madre que imitan la organización celular del cerebro humano en desarrollo. [12] En 2014, Artem Shkumatov et al. en la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign demostraron que los organoides cardiovasculares se pueden formar a partir de células madre embrionarias mediante la modulación de la rigidez del sustrato, al que se adhieren. La rigidez fisiológica promovió la tridimensionalidad de los EB y la diferenciación cardiomiogénica. [13]

Takebe y col. demostrar un método generalizado para la formación de yemas de órganos a partir de diversos tejidos mediante la combinación de progenitores específicos de tejido derivados de células madre pluripotentes o muestras de tejido relevantes con células endoteliales y células madre mesenquimales. Sugirieron que los tejidos menos maduros, o brotes de órganos, generados a través del principio de condensación autoorganizada podrían ser el enfoque más eficiente hacia la reconstitución de funciones de órganos maduros después del trasplante, en lugar de condensados ​​generados a partir de células de una etapa más avanzada. [14]

Propiedades

Lancaster y Knoblich [2] definen un organoide como una colección de tipos de células específicas de órganos que se desarrollan a partir de células madre o progenitores de órganos, se autoorganiza a través de la clasificación celular y el compromiso de linaje espacialmente restringido de una manera similar a in vivo , y exhibe lo siguiente propiedades:

  • tiene múltiples tipos de células específicas de órganos;
  • es capaz de recapitular alguna función específica del órgano (por ejemplo , contracción , actividad neural , secreción endocrina , filtración, excreción );
  • sus células están agrupadas y organizadas espacialmente, similar a un órgano.

Proceso

La formación de organoides generalmente requiere cultivar las células madre o las células progenitoras en un medio 3D. [2] El medio 3D se puede fabricar utilizando un hidrogel de matriz extracelular como Matrigel o Cultrex BME, que es una matriz extracelular rica en laminina secretada por la línea tumoral Engelbreth-Holm-Swarm. [15] Los cuerpos organoides se pueden fabricar mediante la inclusión de células madre en el medio 3D. [2] Cuando se utilizan células madre pluripotentes para la creación del organoide, se suele permitir que las células formen cuerpos embrioides , pero no todo el tiempo . [2]A continuación, esos cuerpos embrioides se tratan farmacológicamente con factores de modelado para impulsar la formación de la identidad organoide deseada. [2] También se han creado organoides utilizando células madre adultas extraídas del órgano diana y cultivadas en medios 3D. [dieciséis]

Tipos

Se han recapitulado una multitud de estructuras de órganos utilizando organoides. [2] Esta sección tiene como objetivo describir el estado del campo a partir de ahora a través de proporcionar una lista abreviada de los organoides que se han creado con éxito, junto con un breve resumen basado en la literatura más reciente para cada organoide, y ejemplos de cómo se ha utilizado en la investigación.

Organoide cerebral

Un organoide cerebral describe órganos en miniatura cultivados artificialmente in vitro que se asemejan al cerebro . Los organoides cerebrales se crean mediante el cultivo de células madre pluripotentes humanas en una estructura tridimensional utilizando un biorreactor rotacional y se desarrollan a lo largo de meses. [17] El procedimiento tiene aplicaciones potenciales en el estudio del desarrollo, fisiología y función del cerebro. Los organoides cerebrales pueden experimentar "sensaciones simples" en respuesta a la estimulación externa y los neurocientíficos Andrea Lavazza , Elan Ohayon y Hideya Sakaguchi se encuentran entre los que expresan su preocupación de que tales órganos puedan desarrollarse.sensibilidad . Proponen que una mayor evolución de la técnica debe estar sujeta a un riguroso procedimiento de supervisión. [18] [19] [20]

Organoide intestinal

Los organoides intestinales se refieren a organoides que recapitulan las estructuras del tracto gastrointestinal. El tracto gastrointestinal surge del endodermo , que durante el desarrollo forma un tubo que se puede dividir en tres regiones distintas, que dan lugar, junto con otros órganos, a las siguientes secciones del tracto gastrointestinal: [2]

  1. El intestino anterior da lugar a la cavidad bucal y al estómago.
  2. El intestino medio da lugar al intestino delgado y al colon ascendente.
  3. El intestino grueso da lugar al recto y al resto del colon.

Se han creado organoides para las siguientes estructuras del tracto gastrointestinal:

Organoide intestinal

Los organoides intestinales [8] han estado hasta ahora entre los organoides intestinales que se generan directamente a partir de células madre pluripotentes. [2] Una forma en que las células madre pluripotentes humanas pueden ser impulsadas para formar organoides intestinales es mediante la aplicación de activina A para impulsar a las células a una identidad mesoendodérmica, seguida de la regulación al alza farmacológica de las vías de señalización de Wnt3a y Fgf4, como se ha demostrado que promover el destino del intestino posterior. [2] Los organoides intestinales también se han generado a partir de células madre intestinales, se han extraído de tejido adulto y se han cultivado en medios 3D. [dieciséis]Los organoides intestinales recapitulan la estructura de las criptas-vellosidades del intestino, recapitulando su función, fisiología y organización, y manteniendo todos los tipos de células que se encuentran normalmente en la estructura, incluidas las células madre intestinales. [2] Por lo tanto, los organoides intestinales son un modelo valioso para estudiar el transporte intestinal de nutrientes, la absorción de fármacos y la secreción de la hormona incretina. [21] [22] Los organoides intestinales recapitulan la estructura de la cripta-vellosidad con un alto grado de fidelidad, ya que han sido trasplantados con éxito a los intestinos de los ratones y, por lo tanto, son muy considerados como un modelo valioso para la investigación. [2]Uno de los campos de investigación en los que se han utilizado los organoides intestinales es el del nicho de células madre. Los organoides intestinales se utilizaron para estudiar la naturaleza del nicho de las células madre intestinales , y la investigación realizada con ellos demostró el papel positivo que tiene la IL-22 en el mantenimiento de las células madre intestinales, [23] junto con la demostración de los papeles de otros tipos de células como las neuronas y fibroblastos en el mantenimiento de las células madre intestinales. [16] Los organoides intestinales también han demostrado tener potencial terapéutico. [24]

Organoide estomacal o gástrico

Los organoides gástricos recapitulan, al menos en parte, la fisiología del estómago . Los organoides gástricos se han generado directamente a partir de células madre pluripotentes mediante la manipulación temporal de las vías de señalización de FGF , WNT , BMP , ácido retinoico y EGF en condiciones de cultivo tridimensionales. [25] También se han generado organoides gástricos utilizando LGR5 que expresan células madre adultas del estómago . [26] Los organoides gástricos se han utilizado como modelo para el estudio del cáncer [27] [28] junto con la enfermedad humana [25]y desarrollo. [25] Por ejemplo, un estudio [28] investigó las alteraciones genéticas subyacentes detrás de la población tumoral metastásica de un paciente e identificó que, a diferencia del tumor primario del paciente, la metástasis tenía ambos alelos del gen TGFBR2 mutados. Para evaluar aún más el papel de TGFBR2 en la metástasis, los investigadores crearon organoides donde se anula la expresión de TGFBR2, a través de los cuales pudieron demostrar que la actividad reducida de TGFBR2 conduce a la invasión y metástasis de tumores cancerosos tanto in vitro como in vivo .

Organoide lingual

Los organoides linguales son organoides que recapitulan, al menos en parte, aspectos de la fisiología de la lengua. Se han generado organoides linguales epiteliales utilizando BMI1 que expresan células madre epiteliales en condiciones de cultivo tridimensionales mediante la manipulación de EGF , WNT y TGF-β . [29] Este cultivo organoide, sin embargo, carece de receptores gustativos , ya que estas células no surgen de células madre epiteliales que expresen Bmi1. [29] Sin embargo, los organoides linguales de las papilas gustativas que contienen células gustativas se han creado utilizando las células madre / progenitoras LGR5 + o CD44 + del tejido de la papila circunvalada (CV). [30]Estos organoides de las papilas gustativas se han creado con éxito tanto directamente a partir de células madre / progenitoras gustativas que expresan Lgr5 o LGR6 aisladas . [31] e indirectamente, a través del aislamiento, digestión y posterior cultivo de tejido CV que contiene células madre / progenitoras Lgr5 + o CD44 +. [30]

Otros tipos de organoides

  • Organoide tiroideo [32]
  • Organoide tímico [33]
Los organoides tímicos recapitulan, al menos en parte, la arquitectura y la funcionalidad del nicho de células madre del timo , [34] que es un órgano linfoide donde maduran las células T. Los organoides tímicos se han generado mediante la siembra de células estromales tímicas en cultivos tridimensionales. [34] organoides tímicos parecen recapitular con éxito la función del timo, como co-cultivo de humanos hematopoyéticas o de médula ósea las células madre con organoides tímicas de ratón resultó en la producción de células T . [34]
  • Organoide testicular [35]
  • Organoide hepático [36]
  • Organoide pancreático [37] [38] [39]
Los avances recientes en placas de microtitulación repelentes de células han permitido el cribado rápido y rentable de bibliotecas grandes de moléculas pequeñas, como las de fármacos, contra modelos 3D de cáncer de páncreas. Estos modelos son consistentes en fenotipo y perfiles de expresión con los encontrados en el laboratorio del Dr. David Tuveson .
  • Organoide epitelial [8] [40]
  • Organoide pulmonar [41]
  • Organoide renal [9] [42] [43] [44]
  • Gastruloide ( organoide embrionario) [45] [46] [47] [48] : genera todos los ejes embrionarios e implementa completamente los patrones colineales de expresión del gen Hox a lo largo del eje anteroposterior. [48]
  • Blastoide (organoide similar al blastocisto) [49] [50] [51]
  • Organoide cardíaco [52] - En 2018, los organoides cardíacos huecos se hicieron para latir y responder a estímulos para latir más rápido o más lento. [53]
  • Organoide retiniano [54]
  • Organoide de glioblastoma [55]
Los modelos organoides en 3D de cáncer de cerebro derivados de explantes derivados de pacientes (PDX) o directamente de tejido canceroso ahora son fácilmente alcanzables y permiten un cribado de alto rendimiento de estos tumores frente al panel actual de fármacos aprobados en todo el mundo.

Investigación básica

Los organoides permiten estudiar cómo las células interactúan juntas en un órgano, su interacción con su entorno, cómo las enfermedades las afectan y el efecto de las drogas. El cultivo in vitro hace que este sistema sea fácil de manipular y facilita su seguimiento. Si bien los órganos son difíciles de cultivar porque su tamaño limita la penetración de nutrientes, el pequeño tamaño de los organoides limita este problema. Por otro lado, no exhiben todas las características de los órganos y las interacciones con otros órganos no se recapitulan in vitro . Si bien la investigación sobre las células madre y la regulación de la madre fue el primer campo de aplicación de los organoides intestinales, [8] ahora también se utilizan para estudiar, por ejemplo, la absorción de nutrientes, el transporte de fármacos y la secreción dehormonas incretinas . [56] Esto es de gran relevancia en el contexto de enfermedades de malabsorción , así como enfermedades metabólicas como la obesidad , la resistencia a la insulina y la diabetes .

Modelos de enfermedad

Los organoides brindan la oportunidad de crear modelos celulares de enfermedades humanas, que pueden estudiarse en el laboratorio para comprender mejor las causas de las enfermedades e identificar posibles tratamientos. En un ejemplo, el sistema de edición del genoma llamado CRISPR se aplicó a células madre pluripotentes humanas para introducir mutaciones específicas en genes relevantes para dos enfermedades renales diferentes, la poliquistosis renal y la glomeruloesclerosis focal y segmentaria . [43]Estas células madre pluripotentes modificadas con CRISPR se cultivaron posteriormente en organoides de riñón humano, que exhibían fenotipos específicos de la enfermedad. Los organoides renales de células madre con mutaciones de la enfermedad poliquística del riñón formaron estructuras quísticas grandes y translúcidas de los túbulos renales. Cuando se cultivaron en ausencia de señales adherentes (en suspensión), estos quistes alcanzaron tamaños de 1 cm de diámetro durante varios meses. [57] Los organoides renales con mutaciones en un gen relacionado con la glomeruloesclerosis focal y segmentaria desarrollaron defectos de unión entre los podocitos, las células filtrantes afectadas en esa enfermedad. [58] Es importante destacar que estos fenotipos de enfermedades estaban ausentes en los organoides de control con antecedentes genéticos idénticos, pero carecían de las mutaciones CRISPR. [43] [57] [58]La comparación de estos fenotipos organoides con tejidos enfermos de ratones y humanos sugirió similitudes con defectos en el desarrollo temprano. [57] [58]

Tal como lo desarrollaron por primera vez Takahashi y Yamanaka en 2007, las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) también se pueden reprogramar a partir de fibroblastos de la piel del paciente. [59] Estas células madre llevan el trasfondo genético exacto del paciente, incluidas las mutaciones genéticas que podrían contribuir al desarrollo de enfermedades humanas. La diferenciación de estas células en organoides renales se ha realizado en pacientes con síndrome de Lowe debido a mutaciones en ORCL1 . [60] Este informe comparó los organoides renales diferenciados de la iPSC del paciente con la iPSC de control no relacionada y demostró una incapacidad de las células renales del paciente para movilizar el factor de transcripción SIX2 del complejo de Golgi . [60]Debido a que SIX2 es un marcador bien caracterizado de las células progenitoras de la nefrona en el mesénquima de la cápsula , los autores concluyeron que la enfermedad renal que se observa con frecuencia en el síndrome de Lowe (falla global de la reabsorción del túbulo proximal o síndrome de Fanconi renal ) podría estar relacionada con la alteración en el patrón de la nefrona que surge de la nefrona. células progenitoras que carecen de esta importante expresión del gen SIX2 . [60]

Otros estudios han utilizado la edición del gen CRISPR para corregir la mutación del paciente en las células iPSC del paciente para crear un control isogénico , que se puede realizar simultáneamente con la reprogramación de iPSC. [61] [62] [63] La comparación de un organoide derivado de iPSC de un paciente con un control isogénico es el estándar de oro actual en el campo, ya que permite el aislamiento de la mutación de interés como la única variable dentro del modelo experimental. [64] En uno de estos informes, los organoides renales derivados de iPSC de un paciente con síndrome de Mainzer-Saldino debido a mutaciones heterocigóticas compuestas en IFT140 se compararon con un organoide de control isogénico en el que un IFT140La variante que da lugar a una transcripción de ARNm no viable se corrigió mediante CRISPR. [62] Los organoides de riñón de pacientes demostraron una morfología ciliar anormal consistente con modelos animales existentes que fueron rescatados a la morfología de tipo salvaje en los organoides con corrección genética. [62] comparativo perfil transcripcional de las células epiteliales purificadas a partir de pacientes y de control organoides resaltado vías implicadas en la polaridad celular , uniones célula-célula y motor dineína montaje, algunos de los cuales habían sido implicado para otros genotipos dentro de la familia fenotípica de ciliopatías renales. [62] Otro informe que utilizó un control isogénico demostró nefrina anormallocalización en los glomérulos de organoides renales generados a partir de un paciente con síndrome nefrótico congénito . [63]

Medicina personalizada

Los organoides intestinales obtenidos de biopsias rectales mediante protocolos de cultivo establecidos por el grupo Clevers se han utilizado para modelar la fibrosis quística , [65] y han dado lugar a la primera aplicación de organoides para un tratamiento personalizado. [66]La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria causada por mutaciones genéticas del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística que codifica un canal iónico epitelial necesario para los fluidos superficiales epiteliales sanos. Estudios realizados por el laboratorio de Jeffrey Beekman (Wilhelmina Children's Hospital, University Medical Center Utrecht, Países Bajos) describieron en 2013 que la estimulación de organoides colorrectales con agonistas que aumentan el cAMP, como la forskolina o la toxina del cólera, inducía una rápida inflamación de los organoides de una manera totalmente dependiente de CFTR. . [sesenta y cinco]Mientras que los organoides de sujetos sin fibrosis quística se hinchan en respuesta a la forskolina como consecuencia del transporte de líquido a los lúmenes de los organoides, esto está muy reducido o ausente en los organoides derivados de personas con fibrosis quística. La hinchazón podría restaurarse mediante terapias que reparen la proteína CFTR (moduladores de CFTR), lo que indica que las respuestas individuales a la terapia moduladora de CFTR podrían cuantificarse en un entorno de laboratorio preclínico. Schwank y col. también demostró que el fenotipo organoide de la fibrosis quística intestinal podría repararse mediante la edición del gen CRISPR-Cas9 en 2013. [67]

Los estudios de seguimiento de Dekkers et al. en 2016 reveló que las diferencias cuantitativas en la hinchazón inducida por la forskolina entre los organoides intestinales derivados de personas con fibrosis quística se asocian con marcadores de diagnóstico y pronóstico conocidos, como mutaciones del gen CFTR o biomarcadores in vivo de la función CFTR. [66]Además, los autores demostraron que las respuestas del modulador de CFTR en organoides intestinales con mutaciones específicas de CFTR se correlacionaban con los datos de ensayos clínicos publicados de estos tratamientos. Esto condujo a estudios preclínicos en los que se encontró que los organoides de pacientes con mutaciones de CFTR extremadamente raras para quienes no se registró ningún tratamiento respondían fuertemente a un modulador de CFTR clínicamente disponible. El beneficio clínico sugerido del tratamiento para estos sujetos basado en la prueba organoide preclínica se confirmó posteriormente tras la introducción clínica del tratamiento por miembros del centro clínico de FQ bajo la supervisión de Kors van der Ent (Departamento de Neumología Pediátrica, Wilhelmina Children's Hospital, University Medical Center Utrecht, Países Bajos).Estos estudios muestran por primera vez que los organoides se pueden utilizar para la adaptación individual de la terapia omedicina personalizada .

Como modelo para la biología del desarrollo

Los organoides ofrecen a los investigadores un modelo excepcional para estudiar la biología del desarrollo . [68] Desde la identificación de las células madre pluripotentes , ha habido grandes avances en la dirección del destino de las células madre pluripotentes in vitro utilizando cultivos 2D. [68] Estos avances en la dirección del destino de la PSC, junto con los avances en las técnicas de cultivo en 3D, permitieron la creación de organoides que recapitulan las propiedades de varias subregiones específicas de una multitud de órganos. [68] El uso de estos organoides ha contribuido en gran medida a ampliar nuestra comprensión de los procesos de organogénesis y el campo de la biología del desarrollo.[68] En eldesarrollo del sistema nervioso central , por ejemplo, los organoides han contribuido a nuestra comprensión de las fuerzas físicas que subyacen a la formación de la copa retiniana. [68] [69] Un trabajo más reciente ha extendido los períodos de crecimiento organoide cortical extensamente y en casi un año bajo condiciones de diferenciación específicas, los organoides persisten y tienen algunas características de las etapas de desarrollo fetal humano. [70]

Referencias

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