El ospemifeno (marcas Osphena y Senshio producidas por Shionogi ) es un medicamento oral indicado para el tratamiento de la dispareunia (dolor durante las relaciones sexuales) que encuentran algunas mujeres, más a menudo en las posmenopáusicas . El ospemifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) [1] que actúa de manera similar a un estrógeno en el epitelio vaginal , aumentando el grosor de la pared vaginal, lo que a su vez reduce el dolor asociado con la dispareunia. La dispareunia es causada más comúnmente por "atrofia vulvar y vaginal". [2]
Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Osphena; Senshio |
Otros nombres | Deaminohidroxitoremifeno |
Datos de licencia |
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Categoría de embarazo |
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Vías de administración | Oral |
Clase de droga | Modulador selectivo del receptor de estrógenos |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tarjeta de información ECHA | 100.190.672 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 24 H 23 Cl O 2 |
Masa molar | 378,90 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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El medicamento fue aprobado por la FDA en febrero de 2013 [3] y por la Comisión Europea para su comercialización en la UE en enero de 2015 [4].
Usos médicos
El ospemifeno se usa para tratar la dispareunia . En los EE. UU. Está indicado para el tratamiento de la dispareunia de moderada a grave, un síntoma de atrofia vulvar y vaginal (AVV), debido a la menopausia. En la UE está indicado para el tratamiento de AVV sintomáticos de moderados a graves en mujeres posmenopáusicas que no son candidatas a la terapia con estrógenos vaginales locales.
Está disponible en comprimidos de 60 mg que se toman por vía oral una vez al día. El hecho de que el ospemifeno se pueda tomar por vía oral se anuncia como una ventaja sobre otros productos que se aplican tópicamente en el canal vaginal. El ospemifeno no ha demostrado ningún efecto sobre la libido, la excitación, la duración de las relaciones sexuales o la calidad del orgasmo en ensayos clínicos controlados.
Contraindicaciones
Mujeres con "hemorragia genital anormal no diagnosticada; neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada; antecedentes activos o de trombosis venosa profunda; embolia pulmonar; enfermedad tromboembólica arterial; y están o pueden quedar embarazadas" o "con cáncer de mama conocido o sospechado o con insuficiencia hepática "no debe tomar ospemifeno. [2] Esta no es una lista completa de contraindicaciones.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios asociados con el ospemifeno incluyen flujo vaginal, sofocos y diaforesis. [5] Los efectos adversos más graves son similares a los de los estrógenos y los moduladores de los receptores de estrógenos. Estos incluyen, entre otros, tromboembolismo, reacciones alérgicas, fatiga y dolor de cabeza, y podrían ocurrir otros. [5] Hay otros efectos adversos adicionales.
El ospemifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos. Como tal, muchos de los efectos producidos por los estrógenos son producidos por el ospemifeno. El recuadro de advertencia del medicamento indica que el ospemifeno puede engrosar el endometrio, lo que podría provocar un sangrado inusual y cáncer de endometrio. Para las mujeres que toman estrógenos, se ha demostrado que la ingesta simultánea de un tipo de fármaco llamado progestina disminuye la aparición de hiperplasia endometrial. [2] En teoría, se puede esperar que las progestinas atenúen los efectos del ospemifeno sobre el engrosamiento endometrial. Sin embargo, no se han realizado ensayos clínicos que lo confirmen. Al igual que los estrógenos, el ospemifeno también puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares, como "derrame cerebral, enfermedad coronaria, tromboembolismo venoso" y otros. [2] El riesgo de accidentes cerebrovasculares trombóticos y hemorrágicos se calcula en 0,72 y 1,45 por 1000 mujeres, mientras que el de trombosis venosa profunda se estima en 1,45 por 1000 mujeres. Los riesgos de estos eventos adversos en las mujeres que toman ospemifeno son menores que los de las mujeres que toman estrógeno solo en forma de estrógenos conjugados orales . Los estudios no han documentado el riesgo relativo en comparación con las mujeres que toman terapia con estrógeno / progestina.
Farmacología
Farmacodinamia
El ospemifeno es "un agonista / antagonista de estrógenos que hace que el tejido vaginal sea más grueso y menos frágil, lo que reduce la cantidad de dolor que experimentan las mujeres durante las relaciones sexuales". [2] Este medicamento debe usarse durante el menor tiempo posible debido a los efectos adversos asociados. [2] Es posible que el ospemifeno no tenga una influencia adversa sobre la coagulación , a diferencia de los estrógenos y otros SERM como el tamoxifeno y el raloxifeno . [6]
También se realizó un ensayo de unión para medir la afinidad del ospemifeno por el receptor de estrógeno ( ERα y ERβ ). [7] El estudio mostró que el ospemifeno se unía a ERα y ERβ con afinidad similar. [7] El ospemifeno se unió a los receptores de estrógeno con menor afinidad que el estradiol. [7] Se demostró que el ospemifeno es un antagonista de la "transactivación mediada por ERE en células MCF-7", que los autores concluyeron que indica "actividad antiestrogénica en células de cáncer de mama". [7]
Medicamento | Seno | Hueso | Hígado | Útero | Vagina | Cerebro | ||||||||
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Lípidos | Coagulación | SHBG | IGF-1 | Sofocos | Gonadotropinas | |||||||||
Estradiol | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
"SERM ideal" | - | + | + | ± | ± | ± | - | + | + | ± | ||||
Bazedoxifeno | - | + | + | + | + | ? | - | ± | - | ? | ||||
Clomifeno | - | + | + | ? | + | + | - | ? | - | ± | ||||
Lasofoxifeno | - | + | + | + | ? | ? | ± | ± | - | ? | ||||
Ospemifeno | - | + | + | + | + | + | ± | ± | - | ± | ||||
Raloxifeno | - | + | + | + | + | + | ± | - | - | ± | ||||
Tamoxifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
Toremifeno | - | + | + | + | + | + | + | - | - | ± | ||||
Efecto: + = Estrógeno / agonista . ± = Mixto o neutro. - = Antiestrogénico / antagonista . Nota: Los SERM generalmente aumentan los niveles de gonadotropina en hombres hipogonadales y eugonadales, así como en mujeres premenopáusicas (antiestrogénico), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en mujeres posmenopáusicas (estrogénico). Fuentes: Ver plantilla. |
Farmacocinética
La farmacocinética del ospemifeno dependió de la dosis en un rango de dosis de 10 a 800 mg / día. [6]
Historia
Proceso de aprobación
Hormos Medical Ltd., que es parte de QuatRx Pharmaceuticals, presentó una patente el 19 de enero de 2005 para una forma de dosificación sólida de ospemifeno. [8] En marzo de 2010, QuatRX Pharmaceuticals concedió la licencia de ospemifeno a Shionogi & Co., Ltd. para el desarrollo clínico y la comercialización. [9] Se presentó una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) a la FDA el 26 de abril de 2012. [10] Las enmiendas a la NDA se presentaron en junio, julio, agosto, octubre y noviembre de 2012, y enero y febrero de 2013. [ 10] Fue finalmente aprobado por la FDA el 26 de febrero de 2013. [9] El ospemifeno (bajo la marca Senshio) fue posteriormente aprobado por la Comisión Europea para su comercialización en la UE en enero de 2015.
Ensayos preclínicos y clínicos
Se realizaron ensayos preclínicos en ratas ovariectomizadas para modelar la menopausia. [7] El ospemifeno oral se comparó con el raloxifeno (otro SERM), sus metabolitos 4-hidroxi ospemifeno y 4'-hidroxi ospemifeno, estradiol y ospemifeno administrados como un supositorio intravaginal. [7] Se utilizó estradiol como control positivo y raloxifeno porque pertenece a la misma clase de fármaco que el ospemifeno. [7] Se probaron múltiples dosis de ospemifeno oral. [7] Se encontró que 10 mg / kg / día de ospemifeno causan un mayor aumento en el peso vaginal y la altura del epitelio vaginal que 10 mg / kg / día de raloxifeno. [7] El peso vaginal tuvo un aumento de 1,46 veces después de un tratamiento de dos semanas de 10 mg / kg / día de ospemifeno. [7] El número de receptores de progesterona aumentó en el epitelio y el estroma vaginal, lo que indica que el ospemifeno tiene "actividad estrogénica". [7]
Se realizaron dos ensayos clínicos de fase 3 de 12 semanas para el ospemifeno. [11] Uno evaluó los efectos del ospemifeno sobre el grosor del tejido vaginal, la composición y el pH vaginal. El otro evaluó los efectos del ospemifeno sobre el tejido vaginal y sobre los síntomas de la dispareunia. Entre los dos ensayos, se midieron 4 signos y síntomas. Estos incluyeron tres signos relacionados con el tejido, dos de los cuales representaron cambios histológicos en el tejido vaginal (cambio en el porcentaje de células parabasales y cambio en el porcentaje de células superficiales) y el tercero fue "cambio en el pH vaginal". La dispareunia se evaluó en uno de los ensayos. Se definió como "cambio en la mayoría de los síntomas molestos" de malestar durante la actividad sexual y se limitó aún más a síntomas de sequedad vaginal o dolor vaginal ". [11] El ospemifeno produjo más cambios en el tejido vaginal y una mayor reducción de los síntomas de dispareunia que el placebo. [ 11] También se observó una dosis-respuesta en el ensayo; ospemifeno 60 mg tuvo mayor eficacia que ospemifeno 30 mg. [11] También se evaluó la seguridad en estos ensayos de fase 3. Hubo un aumento del 5.2% en la incidencia de sofocos, Aumento del 1,6% en las infecciones del tracto urinario y aumento del 0,5% en la incidencia de dolor de cabeza con ospemifeno sobre el placebo. [11] Uno de los ensayos de fase 3 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego controlado con placebo en 826 mujeres posmenopáusicas. [ 12] Las pacientes del ensayo debían tener uno o más síntomas de atrofia vulvovaginal (AVV) de naturaleza moderada o grave con menos del 5% de células que eran superficiales cuando se examinaban mediante un frotis vaginal y un pH vaginal de al menos 5,0. . [12] Este ensayo no cuantificó el alivio de la dispareunia como medida de resultado del estudio. El otro ensayo de fase 3 se llevó a cabo en 605 mujeres de 40 a 80 años, que fueron diagnosticadas con AVV y cuyo peor síntoma fue la dispareunia. [13]
sociedad y Cultura
Ventas de Osphena®
En la primera mitad del año fiscal 2013, Osphena® generó 0.1 mil millones de yenes en ingresos, lo que probablemente equivale aproximadamente a $ 974,944 dólares estadounidenses. [14] Cuando se lanzó Osphena® al mercado, se predijo que ganaría 495 millones de dólares en 2017. [15]
Ver también
- Fispemifeno
Referencias
- ^ Rutanen EM, Heikkinen J, Halonen K, Komi J, Lammintausta R, Ylikorkala O (2003). "Efectos del ospemifeno, un SERM novedoso, sobre hormonas, tracto genital, síntomas climatéricos y calidad de vida en mujeres posmenopáusicas: un ensayo aleatorizado, doble ciego". La menopausia . 10 (5): 433–9. doi : 10.1097 / 01.GME.0000063609.62485.27 . PMID 14501605 . S2CID 25481518 .
- ^ a b c d e f Tanzi MG (abril de 2013). "Ospemifeno: nuevo tratamiento para mujeres posmenopáusicas" . Farmacia hoy. Asociación Estadounidense de Farmacéuticos .
- ^ "La FDA aprueba Osphena para mujeres posmenopáusicas que experimentan dolor durante el sexo" . Comunicado de prensa de la FDA . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 2013-02-26.
- ^ "Agencia Europea de Medicamentos" .
- ^ a b "Ospemifeno: indicaciones, efectos secundarios, advertencias" . Drugs.com.
- ^ a b McCall JL, DeGregorio MW (junio de 2010). "Evaluación farmacológica del ospemifeno". Opinión del experto Droga Metab Toxicol . 6 (6): 773–9. doi : 10.1517 / 17425255.2010.487483 . PMID 20429673 .
- ^ a b c d e f g h yo j k Unkila M, Kari S, Yatkin E, Lammintausta R (noviembre de 2013). "Efectos vaginales del ospemifeno en el modelo preclínico de rata ovariectomizada de la menopausia". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 138 : 107-15. doi : 10.1016 / j.jsbmb.2013.04.004 . PMID 23665515 . S2CID 20363618 .
- ^ Solicitud EP 2286806 , Lehtola VM, Halonen K, "Formulaciones sólidas de ospemifeno", publicada el 23 de febrero de 2011, asignada a Hormos Medical Ltd.
- ^ a b "Shionogi presenta una nueva solicitud de fármaco para tabletas orales de ospemifeno 60 mg para el tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal" . Drugs.com.
- ^ a b Kusiak V (13 de febrero de 2013). "Aprobación de NDA" (PDF) . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
- ^ a b c d e Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (26 de febrero de 2013). "Número de solicitud de revisión de farmacología clínica y biofarmacéutica 203505Orig1s000" (PDF) . Revisión de la Oficina de Farmacología Clínica . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU.
- ^ a b Bachmann GA, Komi JO (2010). "El ospemifeno trata eficazmente la atrofia vulvovaginal en mujeres posmenopáusicas: resultados de un estudio fundamental de fase 3". La menopausia . 17 (3): 480–6. doi : 10.1097 / gme.0b013e3181c1ac01 . PMID 20032798 . S2CID 6081373 .
- ^ Portman DJ, Bachmann GA, Simon JA (junio de 2013). "Ospemifeno, un nuevo modulador selectivo del receptor de estrógeno para el tratamiento de la dispareunia asociada con la atrofia vaginal y vulvar posmenopáusica". La menopausia . 20 (6): 623-30. doi : 10.1097 / gme.0b013e318279ba64 . PMID 23361170 . S2CID 33822608 .
- ^ http://www.shionogi.co.jp/en/ir/pdf/e_p131101.pdf . Resultados financieros del primer semestre del ejercicio 2013. 1 de noviembre de 2013.
- ^ http://www.thepharmaletter.com/article/fda-approves-shionogi-s-osphena-for-postmenopausal-women-experience-pain-during-sex . ThePharmaLetter