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Tamoxifeno
Tamoxifen2DACS.svg
Tamoxifen-3D-balls.png
Datos clinicos
Nombres comercialesNolvadex, Genox, Tamifen, otros [1]
Otros nombresTMX; ICI-46474
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa682414
Datos de licencia

Categoría de embarazo
Vías de
administración		Oral
Clase de drogaModulador selectivo del receptor de estrógenos
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad~ 100% [3] [4]
Enlace proteico> 99% ( albúmina ) [3] [5]
MetabolismoHepático ( CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2D6 ) [3] [10] [6]
Metabolitos• N- desmetiltamoxifeno [6] [7]
• Endoxifeno (4-hidroxi- N -desmetiltamoxifeno) [6] [7]
• Afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno) [6] [7]
• N , N -Didesmetiltamoxifeno [6]
• Norendoxifeno (4-hidroxi- N , N -didesmetiltamoxifeno) [6]
• Otros, conjugados [6] [8] [9]
Vida media de eliminación5-7 días [3] [6]
ExcreciónHeces : 65%
Orina : 9%
Identificadores
Nombre IUPAC
  • ( Z ) -2- [4- (1,2-difenilbut-1-enil) fenoxi] -N , N -dimetiletanamina
Número CAS
  • 10540-29-1 controlarY
PubChem CID
  • 2733526
IUPHAR / BPS
  • 1016
DrugBank
  • DB00675 controlarY
ChemSpider
  • 2015313 controlarY
UNII
  • 094ZI81Y45
KEGG
  • D08559 controlarY
CHEBI
  • CHEBI: 41774 controlarY
CHEMBL
  • ChEMBL83 controlarY
Tablero CompTox ( EPA )
  • DTXSID1034187
Tarjeta de información ECHA100.031.004
Datos químicos y físicos
FórmulaC 26 H 29 N O
Masa molar371,515 g / mol
563,638 g / mol ( sal citrato ) g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagen interactiva
Sonrisas
  • CN (C) CCOc1ccc (cc1) / C (c2ccccc2) = C (/ CC) c3ccccc3
InChI
  • EnChI = 1S / C26H29NO / c1-4-25 (21-11-7-5-8-12-21) 26 (22-13-9-6-10-14-22) 23-15-17-24 ( 18-16-23) 28-20-19-27 (2) 3 / h5-18H, 4,19-20H2,1-3H3 / b26-25- controlarY
  • Clave: NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N controlarY
  (verificar)

El tamoxifeno , vendido bajo la marca Nolvadex entre otros, es un modulador selectivo del receptor de estrógeno que se usa para prevenir el cáncer de mama en mujeres y tratar el cáncer de mama en mujeres y hombres. [11] También se está estudiando para otros tipos de cáncer . [11] Se ha utilizado para el síndrome de Albright . [12] El tamoxifeno generalmente se toma diariamente por vía oral durante cinco años para el cáncer de mama. [12]

Los efectos secundarios graves incluyen un pequeño aumento del riesgo de cáncer de útero , accidente cerebrovascular , problemas de visión y embolia pulmonar . [12] Los efectos secundarios comunes incluyen períodos irregulares , pérdida de peso y sofocos . [12] Puede causar daño al bebé si se toma durante el embarazo o la lactancia . [12] Es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) y actúa disminuyendo el crecimiento de las células del cáncer de mama. [12] [13] Es un miembro del grupo de compuestos del trifeniletileno .[14]

El tamoxifeno fue elaborado inicialmente en 1962 por la química Dora Richardson. [15] [16] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [17] El tamoxifeno está disponible como medicamento genérico . [12] En 2017, fue el medicamento número 251 más recetado en los Estados Unidos, con más de un millón de recetas. [18] [19]

Usos médicos [ editar ]

Dismenorrea [ editar ]

El tamoxifeno se ha utilizado eficazmente para mejorar el flujo sanguíneo, reducir la contractilidad uterina y el dolor en pacientes con dismenorrea. [20]

Cáncer de mama [ editar ]

El tamoxifeno se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER positivo o ER +) tanto temprano como avanzado en mujeres pre y posmenopáusicas . [21] El tamoxifeno aumenta el riesgo de hemorragia posmenopáusica , pólipos endometriales , hiperplasia y cáncer de endometrio ; el uso de tamoxifeno con un sistema intrauterino que libera levonorgestrel podría aumentar el sangrado vaginal después de 1 a 2 años, pero reduce algo los pólipos endometriales y la hiperplasia, pero no necesariamente el cáncer de endometrio. [137]Además, es el tratamiento hormonal más común para el cáncer de mama masculino. [22] También está aprobado por la FDA para la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de desarrollar la enfermedad. [23] Se ha aprobado además para la reducción del cáncer contralateral (en el seno opuesto). Se recomienda el uso de tamoxifeno durante 10 años. [24]

En 2006, el gran estudio clínico STAR concluyó que el raloxifeno también es eficaz para reducir la incidencia de cáncer de mama. Los resultados actualizados después de un promedio de 6,75 años de seguimiento encontraron que el raloxifeno retiene el 76% de la eficacia del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama invasivo, con un 45% menos de cánceres de útero y un 25% menos de coágulos de sangre en las mujeres que toman raloxifeno que en las mujeres que toman tamoxifeno. [25] [26] [27]

Infertilidad [ editar ]

El tamoxifeno se usa para la inducción de la ovulación para tratar la infertilidad en mujeres con trastornos anovulatorios . Se administra en los días tres a siete del ciclo de la mujer. [28]

El tamoxifeno mejora la fertilidad en los hombres con infertilidad al desinhibir el eje hipotalámico-pituitario-gonadal ( eje HPG) mediante el antagonismo ER y, por lo tanto, aumenta la secreción de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) y aumenta la producción de testosterona testicular . [29]

Ginecomastia [ editar ]

El tamoxifeno se usa para prevenir y tratar la ginecomastia . [30] [31] Se toma como medida preventiva en pequeñas dosis o se usa al inicio de cualquier síntoma, como dolor o sensibilidad en los pezones. Otros medicamentos se toman con fines similares, como el clomifeno y los fármacos anti-aromatasa que se utilizan para tratar de evitar los efectos adversos relacionados con las hormonas.

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Dosis de tamoxifeno y tasas de síntomas mamarios inducidos por bicalutamida en hombres
Punto de
tiempo de seguimiento		Dosis de tamoxifeno
Placebo1 mg / día2,5 mg / día5 mg / día10 mg / día20 mg / día
0 meses
-
6 meses98%90%80%54%22%10%
12 meses99%95%84%56%38%19%
Notas: Prevención de los síntomas de las mamas , específicamente ginecomastia y dolor de mamas, inducida por 150 mg / día de bicalutamida en monoterapia con tamoxifeno en 282 hombres con cáncer de próstata . La bicalutamida y el tamoxifeno se iniciaron al mismo tiempo (0 meses). Los niveles de estradiol estaban en el rango de aproximadamente 22 a 47 pg / ml en el grupo tratado. [32] Fuentes: [33] [32]

Pubertad precoz [ editar ]

El tamoxifeno es útil en el tratamiento de la pubertad precoz periférica , por ejemplo debido al síndrome de McCune-Albright , tanto en niñas como en niños. [34] [35] [36] Se ha encontrado que disminuye la velocidad de crecimiento y la tasa de maduración ósea en niñas con pubertad precoz y, por lo tanto, mejora la estatura final en estas personas. [34] [35]

Formas disponibles [ editar ]

Nolvadex (tamoxifeno) comprimidos de 20 mg.

El tamoxifeno está disponible en forma de tableta o solución oral. [37] [38]

Contraindicaciones [ editar ]

El tamoxifeno tiene una serie de contraindicaciones , incluida la hipersensibilidad conocida al tamoxifeno u otros ingredientes, las personas que toman terapia anticoagulante tipo cumarina concomitante y las mujeres con antecedentes de tromboembolismo venoso ( trombosis venosa profunda o embolia pulmonar ). [10]

Efectos secundarios [ editar ]

Un informe de septiembre de 2009 de la Agencia de Salud y Servicios Humanos para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica sugiere que el tamoxifeno, el raloxifeno y la tibolona utilizados para tratar el cáncer de mama reducen significativamente el cáncer de mama invasivo en mujeres de mediana edad y mayores, pero también aumentan el riesgo de efectos secundarios adversos. . [39]

Cáncer de endometrio [ editar ]

El tamoxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). [40] Aunque es un antagonista en el tejido mamario, actúa como agonista parcial en el endometrio y se ha relacionado con el cáncer de endometrio en algunas mujeres. Por lo tanto, los cambios endometriales, incluido el cáncer, se encuentran entre los efectos secundarios del tamoxifeno. [41] Con el tiempo, el riesgo de cáncer de endometrio puede duplicarse o cuadriplicarse, razón por la cual el tamoxifeno generalmente solo se usa durante cinco años. [42]

La Sociedad Estadounidense del Cáncer enumera el tamoxifeno como un carcinógeno conocido , indicando que aumenta el riesgo de algunos tipos de cáncer de útero al tiempo que reduce el riesgo de recurrencia del cáncer de mama. [43]

Cardiovascular y metabólico [ editar ]

El tratamiento con tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas se asocia con efectos beneficiosos sobre los perfiles de lípidos séricos. Sin embargo, los datos a largo plazo de los ensayos clínicos no han logrado demostrar un efecto cardioprotector. [44] Para algunas mujeres, el tamoxifeno puede causar un aumento rápido de la concentración de triglicéridos en la sangre. Además, existe un mayor riesgo de tromboembolismo, especialmente durante e inmediatamente después de una cirugía mayor o períodos de inmovilidad. [45] Se ha demostrado que el uso de tamoxifeno aumenta levemente el riesgo de trombosis venosa profunda , embolia pulmonar y accidente cerebrovascular . [46]

Toxicidad hepática [ editar ]

El tamoxifeno se ha asociado con varios casos de hepatotoxicidad . [47] Se han notificado varias variedades diferentes de hepatotoxicidad. [47]

El tamoxifeno también puede precipitar la enfermedad del hígado graso no alcohólico en mujeres obesas y con sobrepeso (no en mujeres de peso normal) a una tasa promedio del 40% después de un año de uso con 20 mg / día. [48]

Sobredosis [ editar ]

No se ha informado sobredosis aguda de tamoxifeno en humanos. [10] En estudios de rango de dosis , el tamoxifeno se administró en dosis muy altas en mujeres (p. Ej., 300 mg / m 2 ) y se encontró que producía neurotoxicidad aguda que incluía temblores , hiperreflexia , marcha inestable y mareos . [10] Estos síntomas ocurrieron dentro de los tres a cinco días de la terapia y desaparecieron dentro de los dos a cinco días posteriores a la interrupción de la terapia. [10] No se observaron indicios de neurotoxicidad permanente. [10] Prolongación del intervalo QTTambién se observó con dosis muy altas de tamoxifeno. [10] No existe un antídoto específico para la sobredosis de tamoxifeno. [10] En cambio, el tratamiento debe basarse en los síntomas . [10]

Interacciones [ editar ]

Es posible que los pacientes con formas variantes del gen CYP2D6 no se beneficien plenamente del tamoxifeno debido al metabolismo demasiado lento del profármaco de tamoxifeno en sus metabolitos activos. [49] [50] El 18 de octubre de 2006, el Subcomité de Farmacología Clínica recomendó volver a etiquetar el tamoxifeno para incluir información sobre este gen en el prospecto. [51] Ciertas variaciones de CYP2D6 en pacientes con cáncer de mama conducen a un peor resultado clínico para el tratamiento con tamoxifeno. [52] Genotipadopor lo tanto, tiene el potencial para la identificación de mujeres que tienen estos fenotipos CYP2D6 y para quienes el uso de tamoxifeno se asocia con malos resultados. Investigaciones recientes han demostrado que entre el 7 y el 10% de las mujeres con cáncer de mama pueden no recibir el beneficio médico completo de tomar tamoxifeno debido a su composición genética. Las pruebas de ADN de seguridad de los medicamentos pueden examinar las variaciones del ADN en el CYP2D6 y otras vías importantes de procesamiento de medicamentos. Más del 20% de todos los medicamentos usados ​​clínicamente son metabolizados por CYP2D6 y conocer el estado de CYP2D6 de una persona puede ayudar al médico con la selección futura de medicamentos. [53] También se pueden usar otros biomarcadores moleculares para seleccionar pacientes apropiados que probablemente se beneficiarán del tamoxifeno. [54]

Estudios recientes sugieren que la ingesta de antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) paroxetina (Paxil), fluoxetina (Prozac) y sertralina (Zoloft) puede disminuir la eficacia del tamoxifeno, ya que estos fármacos compiten por la enzima CYP2D6 necesaria para metabolizar el tamoxifeno. en sus formas activas. [55]Un estudio de EE. UU. Presentado en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica en 2009 encontró que después de dos años, el 7.5% de las mujeres que tomaron solo tamoxifeno tuvieron una recurrencia, en comparación con el 16% que tomaron paroxetina, fluoxetina o sertralina, medicamentos considerados los inhibidores de CYP2D6 más potentes. Esa diferencia se traduce en un aumento del 120% en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama. Pacientes que toman los ISRS; Celexa ( citalopram ), Lexapro ( escitalopram ) y Luvox ( fluvoxamina ) no tuvieron un mayor riesgo de recurrencia debido a su falta de metabolismo competitivo para la enzima CYP2D6. [56]Un estudio más reciente demostró un efecto más claro y más fuerte de la paroxetina al causar los peores resultados. Los pacientes tratados con paroxetina y tamoxifeno tienen un 67% más de riesgo de muerte por cáncer de mama, del 24% al 91%, dependiendo de la duración de la coadministración. [57]

El tamoxifeno interactúa con otros antiestrógenos . [3] El inhibidor de la aromatasa aminoglutetimida induce el metabolismo del tamoxifeno. [3] Por el contrario, el inhibidor de la aromatasa letrozol no afecta el metabolismo del tamoxifeno. [3] Sin embargo, el tamoxifeno induce el metabolismo del letrozol y reduce significativamente sus concentraciones. [3]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

Actividad moduladora selectiva del receptor de estrógeno [ editar ]

Estructura cristalográfica del afimoxifeno ( carbono = blanco, oxígeno = rojo, nitrógeno = azul) complejado con el dominio de unión al ligando del receptor de estrógeno alfa (ERα) (cinta cian). [58]

El tamoxifeno actúa como un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) o como un agonista parcial de los receptores de estrógeno (ER). Tiene una actividad mixta estrogénica y antiestrogénica , con un perfil de efectos que difiere según el tejido . Por ejemplo, el tamoxifeno tiene predominantemente efectos antiestrogénicos en las mamas, pero predominantemente efectos estrogénicos en el útero y el hígado . En el tejido mamario, el tamoxifeno actúa como un antagonista de ER de modo que se inhibe la transcripción de genes que responden al estrógeno. [59]Un efecto secundario beneficioso del tamoxifeno es que previene la pérdida ósea actuando como un agonista del RE (es decir, imitando los efectos del estrógeno) en este tipo de células. Por tanto, al inhibir los osteoclastos , previene la osteoporosis . [60] [61] Cuando se lanzó el tamoxifeno como fármaco, se pensó que el tamoxifeno actuaría como un antagonista de ER en todos los tejidos, incluido el hueso, por lo que se temía que contribuyese a la osteoporosis. Por tanto, fue muy sorprendente que se observara clínicamente el efecto contrario. Por lo tanto, la acción selectiva de tejidos del tamoxifeno condujo directamente a la formulación del concepto de SERM. [62]

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Actividad estrogénica y antiestrogénica específica de tejido de los SERM
MedicamentoPechoHuesoHígadoÚteroVaginaCerebro
LípidosCoagulaciónSHBGIGF-1SofocosGonadotropinas
Estradiol++++++++++
"SERM ideal"-++±±±-++±
Bazedoxifeno-++++?-±-?
Clomifeno-++?++-?-±
Lasofoxifeno-+++??±±-?
Ospemifeno-+++++±±-±
Raloxifeno-+++++±--±
Tamoxifeno-++++++--±
Toremifeno-++++++--±
Efecto: + = Estrógeno / agonista . ± = Mixto o neutro. - = Antiestrogénico / antagonista . Nota: Los SERM generalmente aumentan los niveles de gonadotropina en hombres hipogonadales y eugonadales, así como en mujeres premenopáusicas (antiestrogénico), pero disminuyen los niveles de gonadotropina en mujeres posmenopáusicas (estrogénico). Fuentes: Ver plantilla.

El tamoxifeno es un SERM de acción prolongada, con una retención nuclear del complejo ER-tamoxifeno (o metabolito) de más de 48 horas. [63] [64] Tiene relativamente poca afinidad por los RE en sí y, en cambio, actúa como un profármaco de metabolitos activos como el endoxifeno (4-hidroxi- N -desmetiltamoxifeno) y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT). [7] Estos metabolitos tienen aproximadamente de 30 a 100 veces mayor afinidad por los RE que el propio tamoxifeno. [6] [65] Según un estudio, el tamoxifeno tenía 7% y 6% de la afinidad del estradiol por elERα y ERβ , respectivamente, mientras que el afimoxifeno tenía 178% y 338% de la afinidad del estradiol por ERα y ERβ, respectivamente. [66] Por lo tanto, el afimoxifeno mostró una afinidad 25 veces mayor por el ERα y una afinidad 56 veces mayor por el ERβ que el tamoxifeno. [67] Las potencias antiestrogénicas del endoxifeno y el afimoxifeno son muy similares. [7] Sin embargo, el endoxifeno se encuentra en concentraciones mucho más altas que el afimoxifeno y ahora se cree que es la principal forma activa de tamoxifeno en el cuerpo. [6] [7] [68]

El tamoxifeno se une a ER de forma competitiva (con respecto al estrógeno agonista endógeno) en las células tumorales y otros tejidos dianas, produciendo un complejo nuclear que disminuye la síntesis de ADN e inhibe los efectos del estrógeno. Es un agente no esteroideo con potentes propiedades antiestrogénicas que compiten con el estrógeno por los sitios de unión en la mama y otros tejidos. El tamoxifeno hace que las células permanezcan en las fases G 0 y G 1 del ciclo celular . Debido a que evita que las células (pre) cancerosas se dividan pero no causa la muerte celular, el tamoxifeno es citostático en lugar de citocida. El tamoxifeno se une a ER, el complejo ER / tamoxifeno recluta otras proteínas conocidas como correpresoras, y el complejo luego se une al ADN para modular la expresión génica. Algunas de estas proteínas incluyen NCoR y SMRT . [69] La función del tamoxifeno puede regularse mediante una serie de variables diferentes, incluidos los factores de crecimiento. [70] El tamoxifeno necesita bloquear las proteínas del factor de crecimiento como ErbB2 / HER2 [71] porque se ha demostrado que se producen niveles altos de ErbB2 en los cánceres resistentes al tamoxifeno. [72] El tamoxifeno parece requerir una proteína PAX2 para su efecto anticanceroso completo. [71] [73] En presencia de una expresión alta de PAX2, el complejo tamoxifeno / ER puede suprimir la expresión de ERBB2 pro-proliferativoproteína. Por el contrario, cuando la expresión de AIB-1 es más alta que la de PAX2, el complejo de tamoxifeno / ER regula al alza la expresión de ERBB2, lo que provoca la estimulación del crecimiento del cáncer de mama. [71] [74]

El tamoxifeno es antigonadotrópico en mujeres posmenopáusicas y suprime parcialmente los niveles de gonadotropinas , hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en tales mujeres. [75] Sin embargo, tiene efectos progonadotrópicos en mujeres premenopáusicas y aumenta 6 veces los niveles de estrógeno en ellas. [75] Debido a la naturaleza del tamoxifeno como un ligando ER competitivo, este aumento en los niveles de estrógeno puede interferir con la eficacia antiestrogénica del tamoxifeno. [75] Los efectos del tamoxifeno sobre la expresión de Ki-67 en el cáncer de mama ,Los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y los niveles de IGF-1 dependen de la dosis en un rango de dosis de 1 a 20 mg / día en mujeres con cáncer de mama. [76] Se ha descubierto que el tamoxifeno reduce los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) entre un 17 y un 38% en mujeres y hombres. [77] La supresión de la producción de IGF-1 en el hígado es una acción bien conocida de los estrógenos y los SERM. [77] Una dosis de 10 mg / día de tamoxifeno es casi tan eficaz como una dosis de 20 mg / día para suprimir los niveles de IGF-1. [3]

Otras actividades [ editar ]

El afimoxifeno es un agonista del receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) con una afinidad relativamente baja . [78] Su afinidad por el receptor está en el rango de 100 a 1000 nM, en relación con 3 a 6 nM para el estradiol. [78]

Además de su actividad como un SERM, afimoxifene se une tanto a la de estrógenos relacionada con el receptor β y γ receptor de estrógeno relacionada y es un antagonista de la γ receptor de estrógeno relacionada (ERRγ). [79]

Se ha encontrado que el norendoxifeno (4-hidroxi- N , N -didesmetiltamoxifeno), otro metabolito activo del tamoxifeno, actúa como un potente inhibidor competitivo de la aromatasa ( IC 50 = 90 nM) y también puede estar involucrado en la actividad antiestrogénica del tamoxifeno. [80]

Además de su actividad como un SERM, el tamoxifeno es un potente y selectivo de la proteína quinasa C inhibidor , y es activa a este respecto a concentraciones terapéuticas. [81] Se cree que esta acción es la base de la eficacia del tamoxifeno en el tratamiento del trastorno bipolar . [81]

El tamoxifeno es un inhibidor de la P-glicoproteína . [10]

Farmacocinética [ editar ]

Absorción [ editar ]

El tamoxifeno se absorbe rápida y extensamente en los intestinos con la administración oral . [3] [4] La biodisponibilidad oral del tamoxifeno es de aproximadamente 100%, lo que sugiere un metabolismo de primer paso mínimo en los intestinos y el hígado . [3] Después de la ingesta, los niveles máximos de tamoxifeno ocurren después de tres a siete horas. [82] [3] Los niveles en estado estacionario de tamoxifeno se alcanzan típicamente después de 3 a 4 semanas, pero posiblemente hasta 16 semanas de administración diaria. [3] [9] Los niveles de afimoxifeno en estado estacionario se alcanzan después de 8 semanas de administración diaria de tamoxifeno. [9] [5] Los niveles máximos de tamoxifeno después de una dosis oral única de 40 mg fueron de 65 ng / ml y los niveles en el estado estacionario a 20 mg / día fueron de 310 ng / ml. [3] Los niveles de tamoxifeno muestran una clara dependencia de la dosis en un rango de dosis de 1 a 20 mg / día. [3] [83] Los niveles de endoxifeno son aproximadamente de 5 a 10 veces más altos que los niveles de afimoxifeno, con una gran variabilidad interindividual . [6] [7] Se ha informado que los niveles de endoxifeno son de 10,8 a 15,9 ng / ml en estado estacionario en metabolizadores normales del CYP2D6 durante la terapia con 20 mg / día de tamoxifeno. [6]Los metabolitos más abundantes del tamoxifeno en términos de concentraciones circulantes son N -desmetiltamoxifeno , N , N -didesmetiltamoxifeno , ( Z ) -endoxifeno y N -óxido de tamoxifeno . [8] [84]

Distribución [ editar ]

El volumen de distribución del tamoxifeno es de 50 a 60 L / kg y su depuración se ha estimado entre 1,2 y 5,1 L / hora. [3] [82] Se han encontrado altas concentraciones de tamoxifeno en el tejido de la mama , el útero , el hígado, los riñones , los pulmones , el páncreas y los ovarios de animales y seres humanos. [3] Se ha descubierto que los niveles de tamoxifeno en el útero son de 2 a 3 veces más altos que en la circulación [3] y en los senos 10 veces más altos que en la circulación. [83] La unión a proteínas plasmáticasde tamoxifeno y afimoxifeno es superior al 99%. [5] La mayor parte del tamoxifeno se une a la albúmina . [3] La albúmina sola se une al 98,8% del tamoxifeno, mientras que otras proteínas plasmáticas no están muy involucradas. [85]

Metabolismo [ editar ]

Tamoxifeno y sus metabolitos en humanos [86]
Compuesto
Concentraciones plasmáticas medias		Efecto sobre ER / afinidad por ER a
Tamoxifeno190–420 nmol / LAntagonista débil / 2%
N- desmetiltamoxifeno280–800 nmol / LAntagonista débil / 1%
N , N -desmetiltamoxifeno90-120 nmol / LAntagonista débil
Endoxifeno14-130 nmol / LFuerte antagonista / igual al afimoxifeno
Afimoxifeno3-17 nmol / L bFuerte antagonista / 188%
α-hidroxitamoxifeno1 nmol / LNinguno
3,4-dihidroxitamoxifeno?Antagonista débil / alta afinidad
N -óxido de tamoxifeno15-24 nmol / LAntagonista débil c
Notas al pie: a = Estradiol es 100%. b = Un estudio informó una concentración mucho más alta (67 nmol / L). c = Puede deberse a la reducción a tamoxifeno.

El tamoxifeno es un profármaco y es metabolizado en el hígado por las isoformas CYP3A4 , CYP2C9 y CYP2D6 del citocromo P450 en metabolitos activos como endoxifeno (4-hidroxi- N - desmetiltamoxifeno ) y afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno). [3] [10] [6] La conversión de tamoxifeno por N- desmetilación en N -desmetiltamoxifeno , que es catalizado principalmente por CYP3A4 y CYP3A5 , es responsable de aproximadamente 92% del metabolismo del tamoxifeno. [7] Por el contrario, la 4-hidroxilación del tamoxifeno en afimoxifeno es responsable de sólo alrededor del 7% del metabolismo del tamoxifeno. [7] Después de su formación, el N -desmetiltamoxifeno se oxida en varios otros metabolitos, el más notable de los cuales es el endoxifeno. [7] Otro metabolito activo, el norendoxifeno (4-hidroxi- N , N -didesmetiltamoxifeno), se forma mediante N- desmetilación de endoxifeno o 4-hidroxilación de N , N -didesmetiltamoxifeno . [6] El tamoxifeno y sus metabolitos se conjugan , que incluyeglucuronidación y sulfatación . [9] El tamoxifeno puede inhibir su propio metabolismo. [3]

Eliminación [ editar ]

El tamoxifeno tiene una vida media de eliminación prolongada, normalmente de 5 a 7 días, con un rango de 4 a 11 días. [3] [6] [82] De manera similar, la vida media del afimoxifeno es de 14 días. [5] Por el contrario, la vida media del endoxifeno es de 50 a 70 horas (2 a 3 días). [6] Las vidas medias prolongadas del tamoxifeno y el afimoxifeno se atribuyen a su alta unión a proteínas plasmáticas, así como a la recirculación enterohepática . [5] Al suspender el tratamiento, los niveles de tamoxifeno y sus metabolitos persisten en la circulación durante al menos 6 semanas. [5] El tamoxifeno se excreta en la bilis y sese eliminan en las heces , mientras que pequeñas cantidades se eliminan en la orina . [3]

Química [ editar ]

El tamoxifeno es un SERM no esteroideo de la familia del trifeniletileno y se derivó estructuralmente de estrógenos y antiestrógenos similares al dietilestilbestrol como el clorotrianiseno y el etamoxitrifetol . [87] [88] [89] [90] Inicialmente, se sintetizó el clomifeno y posteriormente se desarrolló el tamoxifeno. [87] [89] [90] El tamoxifeno está estrechamente relacionado estructuralmente con otros trifeniletilenos, como clomifeno, nafoxidina , ospemifeno , toremifeno y muchos otros. [91][92] Otros SERM, como el raloxifeno , son estructuralmente distintos del tamoxifeno y otros trifeniletilenos. [92]

Historia [ editar ]

A fines de la década de 1950, las compañías farmacéuticas estaban investigando activamente una clase recientemente descubierta de compuestos anti-estrógenos con la esperanza de desarrollar una píldora anticonceptiva del día después. Arthur L Walpole era un endocrinólogo reproductivo que dirigió un equipo de este tipo en los laboratorios de investigación de Alderley Park de ICI Pharmaceuticals. [16] Fue allí en 1962 que la química Dora Richardson sintetizó por primera vez el tamoxifeno, entonces conocido como ICI-46,474, cuando buscaba crear derivados de trifeniletileno para el proyecto de píldoras anticonceptivas que su equipo estaba investigando. [93]

Este compuesto fue creado originalmente para funcionar como un inhibidor de estrógeno, pero en cambio se encontró que estimula la ovulación en participantes del ensayo de prueba de drogas. [15] Walpole y sus colegas presentaron una patente en el Reino Unido que cubría este compuesto en 1962, pero la protección de la patente sobre este compuesto fue negada repetidamente en los Estados Unidos hasta la década de 1980. [94] El tamoxifeno finalmente recibió la aprobación de comercialización como tratamiento de fertilidad, pero la clase de compuestos nunca resultó útil en la anticoncepción humana. Durante muchos años se conocía un vínculo entre el estrógeno y el cáncer de mama, pero los tratamientos contra el cáncer no eran una prioridad corporativa en ese momento, y los intereses personales de Walpole eran importantes para mantener vivo el apoyo al compuesto frente a esto y la falta de protección por patente. . [dieciséis]Fue solo cuando Walpole amenazó con dejar su cargo que la empresa decidió permitir ensayos y pruebas para el tamoxifeno como un medicamento que podría usarse para tratar el cáncer de mama. Sin el esfuerzo de Walpole por defender el trabajo que su equipo había realizado para descubrir una fuente posiblemente revolucionaria para el tratamiento del cáncer de mama, el tamoxifeno podría haberse convertido en una idea descartada o poco investigada. El equipo de Walpole estaba formado por Dora Richardson y GA Snow, que trabajaron en la parte química del proyecto, junto con GE Paget y JK Walley, que se centraron principalmente en el aspecto biológico. [15]

El tamoxifeno es uno de los tres medicamentos en un protocolo anti-angiogenético desarrollado por el Dr. Judah Folkman , investigador del Children's Hospital de la Harvard Medical School en Boston. Folkman descubrió en la década de 1970 que la angiogénesis (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos) juega un papel importante en el desarrollo del cáncer. Desde su descubrimiento, se ha desarrollado un campo completamente nuevo de investigación del cáncer. Desde 1992 se han realizado ensayos clínicos sobre inhibidores de la angiogénesis utilizando muchos fármacos diferentes. Los investigadores de Harvard desarrollaron un protocolo específico para un golden retriever llamado Navy que estaba libre de cáncer después de recibir el cóctel recetado de celecoxib , doxiciclina.y tamoxifeno, el tratamiento posteriormente se conoció como el Protocolo de la Marina. [95] Además, se ha demostrado que el tratamiento con tamoxifeno solo tiene efectos antiangiogenéticos en modelos animales de cáncer que parecen ser, al menos en parte, independientes de las propiedades antagonistas del RE del tamoxifeno. [96]

Otros antiestrógenos, como el etamoxitrifetol (MER-25) y el clomifeno (MRL-41), se evaluaron para el tratamiento del cáncer de mama y se encontró que eran eficaces antes que el tamoxifeno, pero estaban plagados de problemas de toxicidad . [97] [98] El primer estudio clínico de tamoxifeno se llevó a cabo en el Hospital Christie en 1971 y mostró un efecto convincente en el cáncer de mama avanzado; sin embargo, el programa de desarrollo de ICI estuvo a punto de finalizar cuando se revisó en 1972. [99]En un artículo inédito de los primeros días del ensayo, Dora Richardson documentó el entusiasmo de su equipo por los efectos del tamoxifeno para contrarrestar los problemas de infertilidad y los primeros efectos positivos encontrados en pacientes con cáncer de mama. Desafortunadamente, este trabajo no fue bien recibido por todos, ya que se suponía que el equipo estaba buscando una píldora anticonceptiva. [15] El desarrollo posterior del tamoxifeno puede haber sido reforzado por un segundo estudio clínico realizado por Harold WC Ward [100] en el Hospital Queen Elizabeth, Birmingham . El estudio de Ward mostró una respuesta más definitiva al fármaco en una dosis más alta. Walpole también pudo haber ayudado a convencer a la empresa de que comercializara tamoxifeno para el cáncer de mama en estadio avanzado en 1973. [94]También jugó un papel decisivo en la financiación de V. Craig Jordan para trabajar en el tamoxifeno. En 1972, la División de Productos Farmacéuticos de ICI abandonó el desarrollo del tamoxifeno por motivos económicos. Posteriormente, el fármaco se reinventó a partir de un anticonceptivo fallido para convertirse en tamoxifeno, el estándar de oro para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama y el medicamento pionero para la prevención de la quimioterapia en mujeres de alto riesgo. [101] [102] Dos libros, Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health (Imperial College Press 2013) y Tamoxifen Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013) cuentan esta historia.

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Comparación de la experiencia clínica temprana con antiestrógenos para el cáncer de mama avanzado
AntiestrógenoDosisAños)Tasa de respuestaToxicidad
Etamoxitrifetol500–4,500 mg / día196025%Episodios psicóticos agudos
Clomifeno100–300 mg / día1964-197434%Miedos a las cataratas
Nafoxidina180-240 mg / día197631%Cataratas , ictiosis , fotofobia
Tamoxifeno20 a 40 mg / día1971-197331%Trombocitopenia transitoria a
Notas a pie de página: a = "La ventaja particular de este medicamento es la baja incidencia de efectos secundarios molestos (25)". "Los efectos secundarios solían ser triviales (26)". Fuentes: [97] [103]

En 1980 se publicó el primer ensayo que demostró que el tamoxifeno administrado además de la quimioterapia mejoró la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama temprano. [104] En la enfermedad avanzada, el tamoxifeno ahora solo se reconoce como efectivo en pacientes con ER +, pero los primeros ensayos no seleccionaron a pacientes con ER +, y a mediados de la década de 1980, el panorama del ensayo clínico no mostraba una ventaja importante para el tamoxifeno. [105] No obstante, el tamoxifeno tuvo un perfil de efectos secundarios relativamente leve y continuaron varios ensayos grandes.

La farmacología de los SERM se descubrió, definió y descifró durante la década de 1980 [106] Se describió una estrategia clínica [107] que llevó a la creación de los SERM como un grupo de medicamentos multifuncionales destinados al tratamiento o la prevención de muchas afecciones en mujeres posmenopáusicas , por ejemplo, osteoporosis y cáncer de mama. Esta historia se cuenta en: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Acción del estrógeno, moduladores selectivos del receptor de estrógeno y salud de la mujer" Imperial College Press, Singapur.

Las primeras ventas de tamoxifeno tanto en el Reino Unido como en los EE. UU. Superaron con creces la estimación original de ICI, pero a pesar de esto, en la revisión anual de la cartera, los miembros de la junta de ICI aún afirmaron que "no había mercado para el cáncer", lo que dejó en manos del éxito de marketing del medicamento sobre sus resultados clínicos y el interés de los médicos y científicos en él. Poco después, Dora Richardson publicó una historia de tamoxifeno que, inusualmente para ese tipo de papel, incluía relatos personales y cartas de pacientes que atribuían su curación a la droga. Es dando voz a los pacientes con cáncer que usan tamoxifeno, y así ayudar a impulsarlo, justificándolo tanto moral como científicamente ante las corporaciones. [15]

No fue sino hasta 1998 que el metanálisis del Early Breast Cancer Trialists 'Collaborative Group, con sede en Oxford, mostró definitivamente que el tamoxifeno era eficaz para el cáncer de mama temprano. [108]

Sociedad y cultura [ editar ]

Nombres de marca [ editar ]

El tamoxifeno se comercializa principalmente con la marca Nolvadex, pero también está disponible con una variedad de otras marcas en todo el mundo. [109]

Economía [ editar ]

Las ventas globales de tamoxifeno en 2001 fueron de aproximadamente $ 1.020 millones. [110] Desde la expiración de la patente en 2002, está ampliamente disponible como medicamento genérico en todo el mundo. En 2004 , el tamoxifeno era el fármaco hormonal más vendido en el mundo para el tratamiento del cáncer de mama. [111]

Investigación [ editar ]

En el síndrome de McCune-Albright (MAS), el tamoxifeno se ha utilizado para tratar la pubertad prematura y las consecuencias de la pubertad prematura. Se ha observado que el tamoxifeno disminuye la rápida maduración ósea, que es el resultado del exceso de estrógeno y altera la altura adulta prevista (HAP). [112] [113] Los mismos efectos también se han observado en niños púberes de baja estatura. [114] Sin embargo, un estudio in vitro en 2007 y más tarde un estudio in vivo en 2008 han demostrado que el tamoxifeno induce la apoptosis en los condrocitos de la placa de crecimiento, reduce el factor de crecimiento similar a la insulina en suero 1(IGF-1) y provoca un retraso persistente del crecimiento óseo radial longitudinal y cortical en ratas machos jóvenes, lo que lleva a los investigadores a expresar preocupación al administrar tamoxifeno a individuos en crecimiento. [115] [116]

El tamoxifeno se ha estudiado para el tratamiento de las enfermedades raras de la fibrosis retroperitoneal [117] y la mesenteritis esclerosante idiopática . [118] También se ha propuesto como parte de un plan de tratamiento para la tiroiditis de Riedel . [119]

El tamoxifeno se utiliza como herramienta de investigación para desencadenar la expresión génica específica de tejido en muchas construcciones de expresión condicional en animales modificados genéticamente, incluida una versión de la técnica de recombinación Cre-Lox . [120] Si bien se usa ampliamente en la investigación transgénica, el fuerte efecto anabólico del tamoxifeno en el hueso podría confundir este enfoque, especialmente en lo que se refiere a las construcciones dirigidas al hueso.

El tamoxifeno puede ser eficaz en el tratamiento de la manía en personas con trastorno bipolar . [121] Se cree que esto se debe al bloqueo de la proteína quinasa C (PKC), una enzima que regula la actividad neuronal en el cerebro . [121] [122] Los investigadores creen que la PKC es hiperactiva durante la manía en pacientes bipolares. [121] [122] En septiembre de 2019 , el endoxifeno , un metabolito activo principal del tamoxifeno con una inhibición de la PKC 4 veces más potente, se encontraba en ensayos clínicos de fase III para el trastorno bipolar. [123] [124]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

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