El clan PA ( P roteasas de nucleófilos mixtos, superfamilia A ) es el grupo más grande de proteasas con ascendencia común según se identifica por homología estructural . Los miembros tienen un pliegue similar a la quimotripsina y mecanismos de proteólisis similares , pero pueden tener una identidad <10%. El clan contiene tanto cisteína como serina proteasas (diferentes nucleófilos ). [1] [2] Las proteasas del clan PA se pueden encontrar en plantas , [3] animales , [3] hongos , [3] eubacterias , [4] arqueas [5] [6] y virus . [2]
PA clan de proteasas | |
---|---|
Identificadores | |
Símbolo | N / A |
Clan pfam | CL0124 |
InterPro | IPR009003 |
SCOP2 | 50494 / SCOPe / SUPFAM |
Membranome | 319 |
El uso común de la tríada catalítica para la hidrólisis por múltiples clanes de proteasas, incluido el clan PA, representa un ejemplo de evolución convergente . [7] Las diferencias en la tríada catalítica dentro del clan PA es también un ejemplo de evolución divergente de sitios activos en enzimas. [2]
Historia
En la década de 1960, la similitud de secuencia de varias proteasas indicó que estaban relacionadas evolutivamente. [8] Estos se agruparon en las serina proteasas similares a quimotripsina [9] (ahora llamada familia S1 ). Como las estructuras de estas y otras proteasas se resolvieron mediante cristalografía de rayos X en los años setenta y ochenta, se observó que varias proteasas virales, como la proteasa del virus del grabado del tabaco, mostraban homología estructural a pesar de que no había similitud de secuencia discernible e incluso un nucleófilo diferente. [2] [10] [11] Con base en la homología estructural, se definió una superfamilia y luego se denominó clan PA (según el sistema de clasificación MEROPS ). A medida que se resuelven más estructuras, se han agregado más familias de proteasas a la superfamilia del clan PA. [12] [13]
Etimología
La P se refiere a P roteasas de nucleófilos mixtos. La A indica que fue el primer clan de este tipo en ser identificado (también existen los clanes PB, PC, PD y PE). [1]
Estructura
A pesar de conservar tan solo un 10% de identidad de secuencia, los miembros del clan PA aislados de virus, procariotas y eucariotas muestran homología estructural y pueden alinearse por similitud estructural (por ejemplo, con DALI ). [3]
Barril β doble
Todas las proteasas del clan PA comparten un motivo central de dos barriles β con catálisis covalente realizada por un motivo de tríada catalítica ácido-histidina-nucleófilo . Los barriles están dispuestos perpendicularmente uno al lado del otro con residuos hidrófobos que los mantienen juntos como el andamio central de la enzima. Los residuos de la tríada se dividen entre los dos barriles para que la catálisis se produzca en su interfaz. [14]
Bucle de proteasa viral
Además del núcleo de doble barril β, algunas proteasas virales (como la proteasa TEV ) tienen un bucle C-terminal largo y flexible que forma una tapa que cubre completamente el sustrato y crea un túnel de unión. Este túnel contiene un conjunto de bolsillos de unión apretados de modo que cada cadena lateral del péptido sustrato (P6 a P1 ') se une en un sitio complementario (S6 a S1') y la especificidad está dotada por la gran área de contacto entre la enzima y el sustrato. [11] Por el contrario, las proteasas celulares que carecen de este bucle, como la tripsina, tienen una especificidad más amplia .
Evolución y función
Actividad catalítica
La homología estructural indica que los miembros del clan PA descienden de un ancestro común del mismo pliegue. Aunque las proteasas del clan PA utilizan una tríada catalítica que realizan una catálisis nucleofílica de 2 pasos , [7] algunas familias utilizan serina como nucleófilo mientras que otras utilizan cisteína . [2] La superfamilia es, por tanto, un ejemplo extremo de evolución divergente de enzimas, ya que durante la historia evolutiva, el residuo catalítico central de la enzima ha cambiado en diferentes familias. [15] Además de su similitud estructural, se ha demostrado que la evolución dirigida puede convertir una cisteína proteasa en una serina proteasa activa. [16] Todas las proteasas del clan PA celular son serina proteasas , sin embargo, existen familias de proteasas virales de serina y cisteína proteasas. [7] La mayoría son endopeptidasas , con la excepción de la familia de exopeptidasas S46 . [17] [18]
Papel biológico y especificidad del sustrato
Además de la divergencia en su maquinaria catalítica central, las proteasas del clan PA también muestran una amplia evolución divergente en función. Los miembros del clan PA se pueden encontrar en eucariotas , procariotas y virus y abarcan una amplia gama de funciones. En los mamíferos, algunos están implicados en la coagulación de la sangre (por ejemplo, trombina ) y, por tanto, tienen una alta especificidad de sustrato, así como digestión (por ejemplo, tripsina ) con una amplia especificidad de sustrato. Varios venenos de serpiente también son proteasas del clan PA, como la hemotoxina de víbora de pozo, e interfieren con la cascada de coagulación sanguínea de la víctima. Además, bacterias como Staphylococcus aureus secretan toxinas exfoliativas que digieren y dañan los tejidos del huésped. Muchos virus expresan su genoma como una sola poliproteína masiva y usan una proteasa del clan PA para dividirla en unidades funcionales (por ejemplo , polio , norovirus y proteasas TEV ). [19] [20]
También hay varias pseudoenzimas en la superfamilia, donde los residuos de la tríada catalítica se han mutado y, por lo tanto, funcionan como proteínas de unión. [21] Por ejemplo, la proteína azurocidina de unión a heparina tiene una glicina en lugar del nucleófilo y una serina en lugar de histidina. [22]
Familias
Dentro del clan PA (P = proteasas de nucleófilos mixtos ), las familias se designan por su nucleófilo catalítico (C = cisteína proteasas , S = serina proteasas ). A pesar de la falta de homología de secuencia para el clan PA en su conjunto, las familias individuales dentro de él pueden identificarse por similitud de secuencia.
Familia | Ejemplos de | Estructura conocida? |
---|---|---|
C03 | picornaína 3C de tipo polio ( poliovirus ) | sí |
C04 | proteasa del virus del grabado del tabaco ( virus del grabado del tabaco ) | sí |
C24 | peptidasa similar a 3C del virus de la enfermedad hemorrágica del conejo ( virus de la enfermedad hemorrágica del conejo ) | No |
C30 | peptidasa principal del tipo del virus de la gastroenteritis transmisible porcina ( virus de la gastroenteritis transmisible ) | sí |
C37 | calicivirina ( virus de Southampton ) | sí |
C62 | Virus asociado a branquias peptidasa similar a 3C ( virus asociado a branquias ) | No |
C74 | pestivirus NS2 peptidasa ( virus de la diarrea viral bovina 1) | No |
C99 | peptidasa de procesamiento de iflavirus ( virus similar a Ectropis obliqua picorna ) | No |
C107 | peptidasa de tipo alfamesonivirus 3C ( virus Cavally ) | No |
S01 | quimotripsina A ( Bos taurus ) | sí |
S03 | togavirina ( virus Sindbis ) | sí |
S06 | Serina endopeptidasa específica de IgA ( Neisseria gonorrhoeae ) | sí |
S07 | flavivirina ( virus de la fiebre amarilla ) | No |
S29 | hepacivirina ( virus de la hepatitis C ) | sí |
S30 | Potyvirus P1 peptidasa ( virus de la viruela del ciruelo ) | No |
S31 | pestivirus NS3 poliproteína peptidasa ( virus de la diarrea viral bovina 1) | No |
S32 | serina peptidasa de arterivirus equino ( virus de la arteritis equina ) | sí |
S39 | peptidasa de sobemovirus ( virus del moteado del pie de gallo ) | sí |
S46 | dipeptidil-peptidasa 7 ( Porphyromonas gingivalis ) | No |
S55 | Peptidasa SpoIVB ( Bacillus subtilis ) | No |
S64 | Peptidasa Ssy5 ( Saccharomyces cerevisiae ) | No |
S65 | cisteína peptidasa similar a la picornaína ( torovirus Breda-1 ) | No |
S75 | Serina peptidasa del virus del besugo (virus del besugo ) | No |
Ver también
- Proteasa
- cisteína
- serina
- treonina
- aspártico
- metalo-
- Tríada catalítica
- Homología (biología)
- MEROPS
- Familia proteica
- Superfamilia de proteínas
- Estructura proteica
- Alineación estructural
Referencias
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enlaces externos
- MEROPS - Base de datos completa de proteasas
- Superfamilia : una base de datos de pliegues de proteínas