PIKfyve , una fosfoinositida quinasa que contiene dedos de FYVE , es una enzima que en los seres humanos está codificada por el gen PIKFYVE . [5] [6]
La principal actividad enzimática de PIKfyve es fosforilar PtdIns3P a PtdIns (3,5) P2 . La actividad de PIKfyve es responsable de la producción tanto de PtdIns (3,5) P2 como de fosfatidilinositol 5-fosfato (PtdIns5P). [7] [8] [9] [10] PIKfyve es una proteína grande, que contiene varios dominios funcionales y se expresa en varias formas empalmadas. Los clones de ADNc de ratón y humano de longitud completa informados codifican proteínas de 2052 y 2098 residuos de aminoácidos, respectivamente. [6] [11] [12] [13] Al unirse directamente a la membrana PtdIns (3) P, [14] el dominio del dedo FYVEde PIKfyve es esencial para localizar la proteína en la valva citosólica de los endosomas . [6] [14] La actividad enzimática de PIKfyve alterada por mutantes de interferencia dominante, ablación mediada por ARNip o inhibición farmacológica causa agrandamiento del lisosoma y vacuolación citoplasmática debido a la síntesis alterada de PtdIns (3,5) P2 y al proceso de fisión y homeostasis de los lisosomas alterados. [15] Por lo tanto, a través de la producción de PtdIns (3,5) P2, PIKfyve participa en varios aspectos de la dinámica vesicular, [16] [17] afectando así una serie de vías de tráfico que emanan o atraviesan el sistema endosómico en ruta hacia el trans. -Red de Golgi o compartimentos posteriores a lo largo de la vía endocítica. [18][19] [20] [21] [22] [23]
Las mutaciones de PIKfyve que afectan a uno de los dos alelos de PIKFYVE se encuentran en 8 de cada 10 familias con distrofia de motas corneales de Francois-Neetens . [24] La alteración de ambos alelos PIKFYVE en el ratón es letal en la etapa de preimplantación del embrión. [25] El papel de PIKfyve en la invasión de patógenos se deduce de la evidencia de estudios celulares que implican la actividad de PIKfyve en la replicación del VIH y Salmonella . [21] [26] [27] Un vínculo de PIKfyve con la diabetes tipo 2 se infiere por las observaciones de que la perturbación de PIKfyve inhibe la captación de glucosa regulada por la insulina. [28] [29] Concordantemente, los ratones con alteración selectiva del gen Pikfyve enel músculo esquelético , el tejido principal responsable de la disminución del azúcar en sangre posprandial , presenta resistencia sistémica a la insulina ; intolerancia a la glucosa ; hiperinsulinemia ; y aumento de la adiposidad , es decir, síntomas típicos de la prediabetes humana . [30]
Varios inhibidores de PIKfyve de molécula pequeña se han mostrado prometedores como agentes terapéuticos contra el cáncer en estudios preclínicos debido a la toxicidad selectiva en las células B del linfoma no Hodgkin [31] o en las células del glioblastoma U-251. [32] Los inhibidores de PIKfyve también causan muerte celular en las células de melanoma A-375, que dependen de la autofagia para el crecimiento y la proliferación, debido a la alteración de la homeostasis de los lisosomas. [33] El posible uso terapéutico de los inhibidores de PIKfyve está a la espera de ensayos clínicos.
PIKfyve se asocia físicamente con su regulador ArPIKfyve, una proteína codificada por el gen humano VAC14 , y el PtdIns (3,5) P2 5-fosfatasa Sac3 que contiene el dominio Sac1, codificado por FIG4 , para formar un complejo heterooligomérico ternario estable que está estructurado por Interacciones homooligoméricas de ArPIKfyve. La presencia de dos enzimas con actividades opuestas para la síntesis y el recambio de PtdIns (3,5) P2 en un solo complejo indica la necesidad de un control estricto de los niveles de PtdIns (3,5) P2. [17] [34] [35] PIKfyve también interactúa con la Rab9 efector RABEPK y la JLP adaptador kinesin, codificada por SPAG9 . [19] [23]Estas interacciones vinculan PIKfyve con el endosoma basado en microtúbulos para el tráfico de la red trans-Golgi . Bajo activación sostenida de los receptores de glutamato, PIKfyve se une y facilita la degradación lisosómica de Ca v 1.2 , canal de calcio dependiente de voltaje tipo 1.2, protegiendo así las neuronas de la excitotoxicidad. [36] PIKfyve regula negativamente la exocitosis dependiente de Ca 2+ en células neuroendocrinas sin afectar los canales de calcio dependientes de voltaje. [37]