La subunidad catalítica α de la proteína quinasa A es una enzima reguladora clave que en humanos está codificada por el gen PRKACA . [5] Esta enzima es responsable de fosforilar otras proteínas y sustratos, cambiando su actividad. La subunidad catalítica de la proteína quinasa A (PKA Cα) es un miembro de la familia de las quinasas AGC (proteína quinasas A, G y C ) y contribuye al control de los procesos celulares que incluyen el metabolismo de la glucosa , la división celular y la memoria contextual. [6] [7] [8]PKA Cα es parte de un complejo de proteínas más grande que es responsable de controlar cuándo y dónde se fosforilan las proteínas. La regulación defectuosa de la actividad de la holoenzima PKA se ha relacionado con la progresión de enfermedades cardiovasculares, ciertos trastornos endocrinos y cánceres.
PRKACA |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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2GU8 , 3AGL , 3AGM , 3AMA , 3amb , 3L9L , 3L9M , 3L9N , 3MVJ , 3NX8 , 3OOG , 3OVV , 3OWP , 3OXT , 3P0M , 3POO , 3VQH , 4AE6 , 4AE9 , 4WB5 , 4WB6 , 4WB7 , 4WB8 , 5IZJ , 4UJB , 4UJA , 4UJ2 , 4UJ1 , 4UJ9 |
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Identificadores |
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Alias | PRKACA , PKACA, PPNAD4, subunidad catalítica alfa activada por cAMP de proteína quinasa, CAFD1 |
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Identificaciones externas | OMIM : 601639 MGI : 97592 HomoloGene : 121574 GeneCards : PRKACA |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 19 (humano) [1] |
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| Banda | 19p13.12 | Comienzo | 14.091.688 pb [1] |
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Final | 14.118.084 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 8 (ratón) [2] |
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| Banda | 8 | 8 C2 | Comienzo | 83,972,993 pb [2] |
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Final | 83.996.443 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • actividad quinasa • de unión de ATP • quinasa actividad de la proteína • actividad de transferasa • GO: proteína de unión 0001948 • proteína serina / treonina / tirosina quinasa actividad • proteína quinasa de unión • nucleótidos de unión • ubiquitina proteína ligasa de unión • actividad de la proteína quinasa dependiente de cAMP • magnesio ion unión • actividad de proteína serina / treonina quinasa • unión específica de dominio de proteína • unión de iones manganeso • unión de subunidad reguladora de proteína quinasa A
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Componente celular | • complejo de canal de calcio • membrana • mitocondria • núcleo • centrosoma • proyección celular • mota nuclear • cilio • móviles cilio • extracelular exosome • plasma membrana • nucleoplasma • proteína activada-nucleótido quinasa complejo • esperma pieza intermedia • plasma membrana balsa • acrosomal vesícula • citoplasma • citosol • GO: 0016023 vesícula citoplásmica • puente intercelular • región perinuclear del citoplasma • unión neuromuscular • flagelo del esperma • espina dendrítica • base ciliar • complejo de proteína quinasa dependiente de cAMP • GO: 0035085 axonema
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Proceso biológico | • Activación de la actividad de la proteína quinasa A • Regulación del ensamblaje de unión estrecha bicelular • Respuesta celular al estímulo de la epinefrina • Fosforilación de proteínas • Regulación de la diferenciación de osteoblastos • Transición G2 / M del ciclo celular mitótico • Respuesta celular al estímulo de glucosa • Regulación de la concentración de iones de calcio citosólico • Vía estimuladora de señalización del receptor de lectina de tipo C • Fosforilación • Regulación de la contracción del músculo cardíaco mediante la regulación de la liberación del ión calcio secuestrado • Respuesta celular al estímulo del glucagón • Procesamiento del ARNm • Regulación de la frecuencia cardíaca • Señalización mediada por calcio utilizando una fuente de calcio intracelular • regulación del proceso catabólico de la proteína proteasomal • regulación de la actividad del canal de liberación de calcio sensible a la rianodina • regulación de la conducción cardíaca • comunicación celular por acoplamiento eléctrico involucrado en la conducción cardíaca • coagulación sanguínea • homeostasis del agua renal • regulación de la contracción del músculo cardíaco • regulación de pr unión de oteína • regulación de macroautofagia • respuesta celular al calor • acoplamiento basal ciliar cuerpo-membrana plasmática • formación de mesodermo • cierre del tubo neural • fosforilación de peptidil-treonina • autofosforilación de proteínas • regulación positiva de la exportación de proteínas del núcleo • capacitación de espermatozoides • modulación de sináptica química transmisión • regulación del procesamiento de proteínas • respuesta celular al estímulo de la hormona paratiroidea • regulación negativa de la vía de señalización suavizada involucrada en el patrón del tubo neural dorsal / ventral • fosforilación de peptidil-serina • ensamblaje de partículas de lipoproteínas de alta densidad • regulación de la transición G2 / M de la célula mitótica ciclo • señalización de la proteína quinasa A • vía de señalización mediada por citocinas
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | |
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ENSG00000072062 ENSG00000288516 |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | |
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NM_207518 NM_001304349 NM_002730 |
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RefSeq (proteína) | |
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NP_001291278 NP_002721 NP_997401 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 19: 14.09 - 14.12 Mb | Crónicas 8: 83,97 - 84 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
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Edmond H. Fischer y Edwin G. Krebs de la Universidad de Washington descubrieron la PKA a finales de la década de 1950 mientras trabajaban en los mecanismos que gobiernan la glucógeno fosforilasa . Se dieron cuenta de que una enzima metabólica clave llamada fosforilasa quinasa era activada por otra quinasa que dependía del AMP cíclico del segundo mensajero (cAMP). [9] Llamaron a esta nueva enzima proteína quinasa dependiente de cAMP y procedieron a purificar y caracterizar esta nueva enzima. Fischer y Krebs ganaron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1992 por este descubrimiento y su trabajo continuo sobre quinasas y sus contrapartes, las proteínas fosfatasas . Hoy en día, esta proteína quinasa dependiente de AMPc se identifica más simplemente como PKA.
Otro evento clave en la historia de la PKA ocurrió cuando Susan Taylor y Janusz Sowadski de la Universidad de California en San Diego resolvieron la estructura tridimensional de la subunidad catalítica de la enzima. [10] También se descubrió que dentro de las células, las subunidades catalíticas de PKA se encuentran en un complejo con subunidades reguladoras y proteínas inhibidoras que bloquean la actividad de la enzima. Una faceta adicional de la acción de la PKA que fue iniciada por John Scott en la Universidad de Washington y Kjetil Tasken en la Universidad de Oslo es que la enzima está unida dentro de la célula a través de su asociación con una familia de proteínas de anclaje de la A-quinasa (AKAP). . Esto llevó a la hipótesis de que la localización subcelular de PKA anclada controla qué proteínas están reguladas por la quinasa. [11]
En la mayoría de los tejidos se expresan dos isoformas de PRKACA. Cα1 difiere de Cα2 solo en los primeros 15 aminoácidos. La isoforma Cα1 está presente en la mayoría de los tipos de tejidos humanos, mientras que la isoforma Cα2 se encuentra principalmente en los espermatozoides.
PRKACA se encuentra en el cromosoma 19 en humanos. [5] Hay dos transcripciones bien descritas de este gen, que surgen de eventos de empalme alternativo . La forma más común, llamada Cα1, se expresa en todo el tejido humano. Otra transcripción, llamada Cα2, se encuentra principalmente en los espermatozoides y difiere de Cα1 solo en los primeros 15 aminoácidos . [12]
Además, hay otras dos isoformas de la subunidad catalítica de PKA llamadas Cβ y Cγ que surgen de genes diferentes pero tienen funciones similares a las de Cα. [13] [14] Cβ se encuentra abundantemente en el cerebro y en niveles más bajos en otros tejidos, mientras que Cγ probablemente se expresa en los testículos.
La PKA inactiva existe como un tetrámero que consta de un dímero de subunidad reguladora (R) y dos subunidades catalíticas (C). Este complejo de holoenzimas PKA está unido a las membranas celulares y orgánulos mediante la asociación con proteínas de anclaje de la A-quinasa (AKAP). La adición de cAMP provoca un cambio conformacional en las subunidades R ancladas que libera las subunidades C para fosforilar sustratos corriente abajo.
La holoenzima PKA inactiva existe como un tetrámero compuesto por dos subunidades reguladoras (R) y dos subunidades catalíticas (C). [15] Los estudios bioquímicos demostraron que hay dos tipos de subunidades R. Las subunidades de tipo IR de las que hay dos isoformas (RIα y RIβ) se unen a las subunidades catalíticas para crear la holoenzima PKA de tipo I. Asimismo, las subunidades R de tipo II, de las cuales hay dos isoformas (RIIα y RIIβ), crean la holoenzima PKA de tipo II. En presencia de cAMP, cada subunidad R se une a 2 moléculas de cAMP y provoca un cambio conformacional en las subunidades R que libera las subunidades C para fosforilar sustratos corriente abajo. [16] Las diferentes subunidades R difieren en su sensibilidad a cAMP, niveles de expresión y ubicaciones subcelulares. Las proteínas de anclaje de la A-quinasa (AKAP) se unen a una superficie formada entre ambas subunidades R y dirigen la quinasa a diferentes ubicaciones en la célula. Esto optimiza dónde y cuándo se produce la comunicación celular dentro de la célula. [11]
La proteína quinasa A se ha implicado en una serie de enfermedades, incluidas las enfermedades cardiovasculares, los tumores de la corteza suprarrenal y el cáncer. Se ha especulado que los niveles anormalmente altos de fosforilación de PKA contribuyen a la enfermedad cardíaca. Esto afecta el acoplamiento excitación-contracción, que es un proceso rítmico que controla la contracción del músculo cardíaco a través de las acciones sincronizadas de las enzimas que responden al calcio y al cAMP . [17] También hay evidencia que respalda que la mala localización de la señalización de PKA contribuye a las arritmias cardíacas , específicamente al síndrome de QT largo . Esto resulta en latidos cardíacos irregulares que pueden causar muerte súbita.
Las mutaciones en el gen PRKACA que promueven la actividad enzimática anormal se han relacionado con la enfermedad de la glándula suprarrenal. Se han encontrado varias mutaciones en PRKACA en pacientes con síndrome de Cushing que dan como resultado un aumento en la capacidad de PKA para fosforilar ampliamente otras proteínas. Se encontró una mutación en el gen PRKACA que causa una sustitución de aminoácidos de leucina por arginina en la posición 206 en más del 60% de los pacientes con tumores adrenocorticales . [18] Se han identificado otras mutaciones y alteraciones genéticas en el gen PRKACA en los adenomas adrenocorticales que también interrumpen la señalización de la PKA, lo que conduce a una fosforilación aberrante de la PKA. El gen Cα también ha sido incriminado en una variedad de cánceres, incluidos los carcinomas de colon, renal, rectal, de próstata, de pulmón, de mama, suprarrenales y linfomas.
Existe un interés reciente y creciente en el carcinoma hepatocelular fibrolamelar . La base molecular de esta forma rara de cáncer de hígado que afecta a los adultos jóvenes es una deleción genética en el cromosoma 19. La pérdida de ADN se ha encontrado en un porcentaje muy alto de pacientes. [19] La consecuencia de esta deleción es la fusión anormal de dos genes : DNAJB1 , que es el gen que codifica la proteína de choque térmico 40 (Hsp40), y PRKACA . Los análisis adicionales de los tejidos del carcinoma hepatocelular fibrolamelar muestran un aumento en los niveles de proteína de esta proteína de fusión DNAJ-PKAc. Esto es consistente con la hipótesis de que el aumento de la quinasa en los tejidos del hígado puede iniciar o perpetuar esta forma rara de cáncer de hígado. Dada la gran cantidad de información sobre las estructuras tridimensionales de DNAJ y PKA Cα, existe la esperanza de que se puedan desarrollar nuevos fármacos para atacar esta cinasa de fusión atípica y potencialmente tumorigénica.