Proteína quinasa C

Para otros usos, consulte PKC (desambiguación) .

Proteína quinasa C
Identificadores
CE no.	2.7.11.13
No CAS.	141436-78-4
Bases de datos
IntEnz	Vista IntEnz
BRENDA	Entrada BRENDA
FÁCIL	NiceZyme vista
KEGG	Entrada KEGG
MetaCyc	camino metabólico
PRIAM	perfil
Estructuras PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontología de genes	AmiGO / QuickGO
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Dominio terminal de la proteína quinasa C
Identificadores
Símbolo	Pkinase_C
Pfam	PF00433
InterPro	IPR017892
Estructuras proteicas disponibles: Pfam   estructuras / ECOD   PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj PDBsum resumen de estructura

La proteína quinasa C , comúnmente abreviada como PKC (EC 2.7.11.13), es una familia de enzimas proteína quinasas que participan en el control de la función de otras proteínas a través de la fosforilación de grupos hidroxilo de residuos de aminoácidos de serina y treonina en estas proteínas, o un miembro de esta familia. Las enzimas PKC, a su vez, se activan mediante señales como aumentos en la concentración de diacilglicerol (DAG) o iones de calcio (Ca ²⁺ ). ^[1] Por lo tanto, las enzimas PKC desempeñan un papel importante en varias transducción de señales.cascadas. ^[2]

La familia PKC consta de quince isoenzimas en humanos. ^[3] Se dividen en tres subfamilias, según los requisitos de su segundo mensajero: convencional (o clásico), novedoso y atípico. ^{[4] Las} PKC convencionales (c) contienen las isoformas α, β _I , β _II y γ. Estos requieren Ca ²⁺ , DAG y un fosfolípido como la fosfatidilserina para su activación. Las nuevas (n) PKC incluyen las isoformas δ, ε, η y θ, y requieren DAG, pero no requieren Ca ²⁺ para su activación. Por lo tanto, las PKC convencionales y nuevas se activan a través de la misma vía de transducción de señales quefosfolipasa C . Por otro lado, las PKC atípicas (a) (incluidas la proteína quinasa Mζ y las isoformas ι / λ) no requieren ni Ca ²⁺ ni diacilglicerol para su activación. El término "proteína quinasa C" normalmente se refiere a la familia completa de isoformas.

Isoenzimas

• convencional: requiere DAG, Ca ²⁺ y fosfolípidos para la activación
  • PKC-α ( PRKCA )
  • PKC-β1 ( PRKCB )
  • PKC-β2 ( PRKCB )
  • PKC-γ ( PRKCG )
• novedoso: requiere DAG pero no Ca ²⁺ para la activación
  • PKC-δ ( PRKCD )
  • PKC-ε ( PRKCE )
  • PKC-η ( PRKCH )
  • PKC-θ ( PRKCQ )
• atípico: no requiere Ca ²⁺ ni DAG para la activación (requiere fosfatidil serina )
  • PKC-ι ( PRKCI )
  • PKC-ζ ( PRKCZ )
• PKD relacionado
  • PKD1 ( PRKD1 )
  • PKD2 ( PRKD2 )
  • PKD3 ( PRKD3 )
• PKN relacionado
  • PK-N1 ( PKN1 )
  • PK-N2 ( PKN2 )
  • PK-N3 ( PKN3 )

Estructura

La estructura de todas las PKC consta de un dominio regulador y un dominio catalítico unidos por una región bisagra. La región catalítica está altamente conservada entre las diferentes isoformas, así como, en menor grado, entre la región catalítica de otras serina / treonina quinasas . Las diferencias en los requisitos del segundo mensajero en las isoformas son el resultado de la región reguladora, que son similares dentro de las clases, pero difieren entre ellas. La mayor parte de la estructura cristalina de la región catalítica de PKC no se ha determinado, excepto para PKC theta e iota. Debido a su similitud con otras quinasas cuya estructura cristalina se ha determinado, la estructura puede predecirse fuertemente.

Regulatorio

El dominio regulador o el extremo amino de las PKC contiene varias subregiones compartidas. El dominio C1, presente en todas las isoformas de PKC, tiene un sitio de unión para DAG, así como análogos no fisiológicos no hidrolizables llamados ésteres de forbol . Este dominio es funcional y capaz de unirse a DAG en isoformas tanto convencionales como nuevas, sin embargo, el dominio C1 en PKC atípicas es incapaz de unirse a DAG o ésteres de forbol. El dominio C2 actúa como un sensor de Ca ²⁺ y está presente tanto en isoformas convencionales como nuevas, pero funcional como Ca ²⁺sensor solo en el convencional. La región del pseudosustrato, que está presente en las tres clases de PKC, es una pequeña secuencia de aminoácidos que imitan un sustrato y se unen a la cavidad de unión al sustrato en el dominio catalítico, carecen de residuos críticos de fosfoaceptor de serina y treonina, lo que mantiene inactiva la enzima. Cuando Ca ²⁺y DAG están presentes en concentraciones suficientes, se unen al dominio C2 y C1, respectivamente, y reclutan PKC a la membrana. Esta interacción con la membrana da como resultado la liberación del pseudosustrato del sitio catalítico y la activación de la enzima. Sin embargo, para que se produzcan estas interacciones alostéricas, la PKC debe primero estar correctamente plegada y en la conformación correcta permisiva para la acción catalítica. Esto depende de la fosforilación de la región catalítica, que se analiza a continuación.

Catalítico

La región catalítica o núcleo de quinasa de la PKC permite procesar diferentes funciones; PKB (también conocida como Akt ) y PKC quinasas contienen aproximadamente un 40% de similitud en la secuencia de aminoácidos . Esta similitud aumenta hasta ~ 70% entre las PKC e incluso más cuando se comparan dentro de las clases. Por ejemplo, las dos isoformas de PKC atípicas, ζ y ι / λ, son idénticas en un 84% (Selbie et al., 1993). De las más de 30 estructuras de proteína quinasa cuya estructura cristalina se ha revelado, todas tienen la misma organización básica. Son una estructura bilobular con una hoja β que comprende el lóbulo N-terminal y una hélice α que constituye el lóbulo C-terminal. Tanto el ATP- y los sitios de unión al sustrato se encuentran en la hendidura formada por estos dos lóbulos. Aquí es también donde se une el dominio de pseudosustrato de la región reguladora. ^{[ contexto necesario ]}

Otra característica de la región catalítica de PKC que es esencial para la viabilidad de la quinasa es su fosforilación. Las PKC convencionales y nuevas tienen tres sitios de fosforilación, denominados: el bucle de activación , el motivo de giro y el motivo hidrófobo . Las PKC atípicas se fosforilan solo en el bucle de activación y el motivo de giro. La fosforilación del motivo hidrófobo se hace innecesaria por la presencia de un ácido glutámico en lugar de una serina, que, como carga negativa, actúa de manera similar a un residuo fosforilado. Estos eventos de fosforilación son esenciales para la actividad de la enzima y la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítidos ( PDPK1) es la quinasa cadena arriba responsable de iniciar el proceso mediante la transfosforilación del bucle de activación. ^[5]

La secuencia de consenso de la proteína quinasa C enzimas es similar a la de la proteína quinasa A , ya que contiene básicas aminoácidos cerca de la Ser / Thr ser fosforilados. Sus sustratos son, por ejemplo, proteínas MARCKS , MAP quinasa , factor de transcripción inhibidor de I? B, la vitamina D ₃ receptor VDR , la quinasa Raf , calpaína , y el receptor del factor de crecimiento epidérmico .

Activación

Tras la activación, las enzimas de la proteína quinasa C se trasladan a la membrana plasmática por las proteínas RACK (receptor unido a la membrana para las proteínas de la proteína quinasa C activadas). Las enzimas de la proteína quinasa C son conocidas por su activación a largo plazo: permanecen activadas después de que desaparece la señal de activación original o la onda de Ca ²⁺ . Se presume que esto se logra mediante la producción de diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol por una fosfolipasa ; Los ácidos grasos también pueden desempeñar un papel en la activación a largo plazo.

Función

Se han atribuido a PKC una multiplicidad de funciones. Los temas recurrentes son que la PKC participa en la desensibilización del receptor, en la modulación de los eventos de la estructura de la membrana, en la regulación de la transcripción, en la mediación de las respuestas inmunes, en la regulación del crecimiento celular y en el aprendizaje y la memoria. Estas funciones se logran mediante la fosforilación de otras proteínas mediada por PKC. Sin embargo, las proteínas de sustrato presentes para la fosforilación varían, ya que la expresión de proteínas es diferente entre diferentes tipos de células. Por lo tanto, los efectos de la PKC son específicos del tipo de célula:

Tipo de célula	Sistema de órganos	Ligandos activadores → G q - GPCR	Efectos
célula de músculo liso ( esfínteres del tracto gastrointestinal )	sistema digestivo	prostaglandina F 2α [6] → tromboxanos [6]	contracción
células de músculo liso en: músculo dilatador del iris ( sistema sensorial ) esfínter uretral ( sistema urinario ) útero ( sistema reproductivo ) músculos arrector pili ( sistema tegumentario ) uréter ( sistema urinario ) vejiga urinaria ( sistema urinario ) [7] [8]	Varios	agonistas adrenérgicos → receptor α1	contracción
células de músculo liso en: músculo constrictor del iris músculo ciliar	sistema sensorial	acetilcolina → receptor M3	contracción
célula de músculo liso (vascular)	sistema circulatorio	Receptor 5-HT → 5-HT2A agonistas adrenérgicos → receptor α1	vasoconstricción [9] : 187 [9] : 127
célula de músculo liso ( tracto seminal ) [9] : 163 [10]	sistema reproductivo	agonistas adrenérgicos → receptor α1	eyaculación
célula de músculo liso ( tracto gastrointestinal )	sistema digestivo	Receptor 5-HT → 5-HT2A o 5-HT2B [9] : 187 acetilcolina (ACh) → receptor M3	contracción [11]
célula de músculo liso ( bronquios )	Sistema respiratorio	Receptor 5-HT → 5-HT2A agonistas adrenérgicos → receptor β₂ acetilcolina → M3 [12] y receptor M1 [13]	broncoconstricción [9] : 187
célula del túbulo contorneado proximal	riñón	angiotensina II → receptor AT1 agonistas adrenérgicos → receptor α1	estimular la secreción de NHE3 → H + y la reabsorción de Na + [14] estimular la reabsorción basolateral de Na-K ATPasa → Na + [14]
neuronas en los ganglios autónomos	sistema nervioso	acetilcolina → receptor M1	EPSP
neuronas en el SNC	sistema nervioso	Receptor 5-HT → 5-HT2A glutamato → receptor NMDA	excitación neuronal (5-HT) [9] [15] : 187 memoria (glutamato) [16]
plaquetas	sistema circulatorio	Receptor 5-HT → 5-HT2A [9] : 187	agregación [9] : 187
células ependimarias ( plexo coroideo )	sistema ventricular	Receptor 5-HT → 5-HT2C [9] : 187	↑  secreción de líquido cefalorraquídeo [9] : 187
músculo del corazón	sistema circulatorio	adrenergic agonists → β1 receptor	positive inotropic effect[7]
serous cells (salivary gland)	digestive system	acetylcholine → M1 and M3 receptors adrenergic agonists → β1 receptor	↑ secretion[7] ↑ salivary potassium levels.
serous cells (lacrimal gland)	digestive system	acetylcholine → M3 receptor	↑ secretion[9]:127
adipocyte	digestive system/endocrine system	adrenergic agonists → β3 receptor	glycogenolysis and gluconeogenesis[7]
hepatocyte	digestive system	adrenergic agonists → α1 receptor	glycogenolysis and gluconeogenesis[7]
sweat gland cells	integumentary system	adrenergic agonists → β2 receptor	↑ secretion[7]
parietal cells	digestive system	acetylcholine → M3 receptors[17]	↑ gastric acid secretion

Pathology

Protein kinase C, activated by tumor promoter phorbol ester, may phosphorylate potent activators of transcription, and thus lead to increased expression of oncogenes, promoting cancer progression,^[18] or interfere with other phenomena. Prolonged exposure to phobol ester, however, promotes the down-regulation of Protein kinase C. Loss-of-function mutations ^[19] and low PKC protein levels^[20] are prevalent in cancer, supporting a general tumor-suppressive role for Protein kinase C.

Protein kinase C enzymes are important mediators of vascular permeability and have been implicated in various vascular diseases including disorders associated with hyperglycemia in diabetes mellitus, as well as endothelial injury and tissue damage related to cigarette smoke. Low-level PKC activation is sufficient to reverse cell chirality through phosphatidylinositol 3-kinase/AKT signaling and alters junctional protein organization between cells with opposite chirality, leading to an unexpected substantial change in endothelial permeability, which often leads to inflammation and disease.^[21]

Inhibitors

Protein kinase C inhibitors, such as ruboxistaurin, may potentially be beneficial in peripheral diabetic nephropathy.^[22]

Chelerythrine is a natural selective PKC inhibitor. Other naturally occurring PKCIs are miyabenol C, myricitrin, gossypol.

Other PKCIs : Verbascoside, BIM-1.

Bryostatin 1 can act as a PKC inhibitor; It was investigated for cancer.

Tamoxifen is a PKC inhibitor.^[23]

Activators

The Protein kinase C activator ingenol mebutate, derived from the plant Euphorbia peplus, is FDA-approved for the treatment of actinic keratosis.^[24][25]

Bryostatin 1 can act as a PKCe activator and as of 2016 is being investigated for Alzheimer's disease.^[26]

See also

• Serine/threonine-specific protein kinase
• Signal transduction
• Yasutomi Nishizuka, discovered protein kinase C
• Ccdc60

References

1. Wilson CH, Ali ES, Scrimgeour N, Martin AM, Hua J, Tallis GA, Rychkov GY, Barritt GJ (2015). "Steatosis inhibits liver cell store-operated Ca²⁺ entry and reduces ER Ca²⁺ through a protein kinase C-dependent mechanism". The Biochemical Journal. 466 (2): 379–90. doi:10.1042/BJ20140881. PMID 25422863.
2. Ali ES, Hua J, Wilson CH, Tallis GA, Zhou FH, Rychkov GY, Barritt GJ (2016). "The glucagon-like peptide-1 analogue exendin-4 reverses impaired intracellular Ca2+ signalling in steatotic hepatocytes". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1863 (9): 2135–46. doi:10.1016/j.bbamcr.2016.05.006. PMID 27178543.
3. Mellor H, Parker PJ (Jun 1998). "The extended protein kinase C superfamily". The Biochemical Journal. 332. 332 (Pt 2): 281–92. doi:10.1042/bj3320281. PMC 1219479. PMID 9601053.
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24. Siller G, Gebauer K, Welburn P, Katsamas J, Ogbourne SM (Feb 2009). "PEP005 (ingenol mebutate) gel, a novel agent for the treatment of actinic keratosis: results of a randomized, double-blind, vehicle-controlled, multicentre, phase IIa study". The Australasian Journal of Dermatology. 50 (1): 16–22. doi:10.1111/j.1440-0960.2008.00497.x. PMID 19178487. S2CID 19308099.
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26. Amended FDA Protocol Submitted for Phase 2b Trial of Advanced Alzheimer’s Therapy. Aug 2016

External links

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• protein+kinase+c at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• Eukaryotic Linear Motif resource motif class MOD_LATS_1

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